新生兒腦靜脈（竇）血栓性疾病研究進(jìn)展

孫婧 陳丹 綜述 毛健 審校

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科，遼寧沈陽(yáng) 110004）

腦靜脈（竇）血栓（cerebral sinovenous thrombosis，CSVT）是一種因單支或多支靜脈竇部分或完全堵塞，使引流靜脈系統(tǒng)的血流受阻，導(dǎo)致顱內(nèi)出血及梗死的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病。多種圍生期危險(xiǎn)因素與新生兒CSVT發(fā)生有關(guān)，如缺氧缺血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、脫水等，導(dǎo)致大腦血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，血管損傷及凝血功能異常，形成靜脈竇血栓。由于缺少臨床特異性表現(xiàn)，新生兒CSVT診斷難度大，導(dǎo)致臨床缺少有效早期治療，往往預(yù)后不良［1-3］。近年影像技術(shù)迅速發(fā)展，提高了CSVT診斷率，同時(shí)發(fā)現(xiàn)深部靜脈（髓靜脈）血栓形成是導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷的重要病理機(jī)制［4-5］，然而新生兒CSVT及深靜脈受累導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷尚未引起廣泛重視。本文對(duì)新生兒顱內(nèi)靜脈解剖、CSVT及深部靜脈血栓臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、治療及預(yù)后的研究進(jìn)展做一綜述，深入認(rèn)識(shí)血管源性疾病所致腦損傷的重要臨床意義。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

一項(xiàng)荷蘭回顧性多中心研究發(fā)現(xiàn)每年新生兒CSVT發(fā)病率為（2~12）/100 000，在新生兒時(shí)期發(fā)病率最高，占兒童CSVT的30%~50%［6］。實(shí)際發(fā)病率應(yīng)高于該數(shù)值，原因主要有：新生兒CSVT臨床表現(xiàn)不典型、早期很難及時(shí)完善影像學(xué)檢查、影像技術(shù)不成熟及臨床醫(yī)生對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)。該病存在性別傾向，男嬰CSVT風(fēng)險(xiǎn)更高［1］，危險(xiǎn)因素包括孕母子癇前期、妊娠糖尿病、產(chǎn)傷、先天性易栓癥及感染等［2］。大多數(shù)病例發(fā)生在生后第1周，臨床癥狀最常見(jiàn)是驚厥，其他包括嗜睡、淡漠、肌張力異常、嘔吐、拒乳、呼吸抑制等非特異癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)視覺(jué)缺陷、癲癇、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙，甚至死亡等不良預(yù)后［3，7］。

2 腦靜脈系統(tǒng)的發(fā)育和解剖特點(diǎn)

圍生期嬰兒腦靜脈處于一個(gè)復(fù)雜的重構(gòu)階段（表1），許多明確的成人靜脈逐漸形成，胚胎靜脈逐漸退化［8］。腦半球靜脈各級(jí)分支如圖1［9］，引流通路如圖2左。大腦皮質(zhì)內(nèi)靜脈短而直，有微小外側(cè)支（特別是第3層至第6層皮質(zhì)細(xì)胞層），垂直匯入主干靜脈；皮質(zhì)下靜脈呈弓形，位于皮髓質(zhì)交界處；淺層髓靜脈起源于腦回白質(zhì)或半卵形中央淺部，連接軟腦膜靜脈；深部髓靜脈起源于距軟腦膜1~2 cm的位置，匯聚成扇形，血流方向?yàn)橄蛐姆较颍?0］。在前額葉匯集過(guò)程中形成4個(gè)區(qū)域（圖2右），由淺入深，血管管徑逐漸增大，血管數(shù)目減少，整體呈放射狀扇形結(jié)構(gòu)，34~35周之前深淺髓靜脈終末分支發(fā)育尚不成熟，這種特殊深部髓靜脈結(jié)構(gòu)是發(fā)生靜脈淤血的重要原因［11］。相比動(dòng)脈系統(tǒng)，靜脈系統(tǒng)結(jié)構(gòu)變異度較高［12］，通過(guò)磁敏感血管造影發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒多種室管膜下靜脈解剖結(jié)構(gòu)，其中差異在于透明隔前靜脈與大腦內(nèi)靜脈的交匯點(diǎn)不同，可伴有外側(cè)直靜脈和/或丘紋靜脈的缺如［13］。由于異常靜脈結(jié)構(gòu)及早期血管發(fā)育不成熟，在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定情況下出現(xiàn)血管代償能力不足，導(dǎo)致腦室內(nèi)出血，進(jìn)一步導(dǎo)致深部靜脈引流受阻、淤血及血栓形成，伴鄰近腦實(shí)質(zhì)急慢性改變：血管源性水腫、細(xì)胞毒性水腫、（腦實(shí)質(zhì)、腦室內(nèi)、軟腦膜下）出血、脫髓鞘改變、腦白質(zhì)軟化等［14］。

圖1 腦半球靜脈各級(jí)分支［9］

圖2 腦靜脈解剖圖 左圖為大腦部分靜脈引流通路，箭頭表示血液流動(dòng)方向。右圖為側(cè)腦室上外側(cè)角的深部髓靜脈分布形態(tài)，存在4處匯集區(qū)：第1處匯集位于淺表腦回白質(zhì)，呈樹枝或衣帽架樣分布（A）；第2處匯集區(qū)位于白質(zhì)中外三分之一處，呈燭臺(tái)樣分布（B），是最重要的匯集區(qū)；第3處匯集區(qū)位于放射冠中內(nèi)三分之一，呈掌型分布（C）；第4處匯集區(qū)為室管膜下交匯處（D），與室管膜下靜脈相連，匯入大腦內(nèi)靜脈或基底靜脈［10］。

3 CSVT與髓靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素

CSVT發(fā)生主要關(guān)鍵機(jī)制包括血管內(nèi)皮損傷、凝血抗凝和纖溶相關(guān)因子異常，以及血流動(dòng)力學(xué)異常。

3.1 血管內(nèi)皮損傷

病原微生物及毒性產(chǎn)物直接或通過(guò)炎癥反應(yīng)間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，如頭皮感染引發(fā)靜脈炎導(dǎo)致矢狀竇血栓形成。機(jī)械性損傷也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，如中心靜脈置管［15］、分娩過(guò)程中顱骨嚴(yán)重受壓等，損傷淺層靜脈竇。缺氧缺血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、脫水、代謝性酸中毒、心臟手術(shù)等情況下，腦靜脈血壓發(fā)生劇烈波動(dòng)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷甚至內(nèi)皮脫落，激活血小板，形成血栓［16-19］。

3.2 凝血抗凝和纖溶相關(guān)因子異常

新生兒凝血系統(tǒng)中，血小板功能低下，凝血因子活性低，促凝和抗凝因子非常有限，對(duì)于多種危險(xiǎn)因素并存的早產(chǎn)兒，凝血系統(tǒng)儲(chǔ)備能力低，極易發(fā)生血栓或出血性疾?。?0］。促凝血因子水平和抗凝因子水平異常是新生兒CSVT最常見(jiàn)原因之一，通常合并C蛋白缺乏、S蛋白缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、V因子萊頓突變和凝血酶原G20210A基因突變，以及血同型半胱氨酸、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝劑及脂蛋白水平升高［21-23］。但目前一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患CSVT的新生兒并不具有遺傳性血栓形成傾向，F(xiàn) V G1691A及MTHFR C677T突變的新生兒患CSVT概率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24］。

3.3 血流動(dòng)力學(xué)異常

紅細(xì)胞增多癥者血黏度增加，血流速減慢，易形成血栓［25］。亞低溫療法治療新生兒缺氧缺血性腦病也可引發(fā)CSVT，長(zhǎng)期處于仰臥位的新生兒淺表靜脈血栓的發(fā)病率升高［26-27］。

4 臨床表現(xiàn)

新生兒CSVT缺乏特異性臨床表現(xiàn)及體征，且與病因及損傷嚴(yán)重程度有關(guān)。最常見(jiàn)癥狀是驚厥，可出現(xiàn)淡漠、嗜睡等神經(jīng)抑制癥狀，肌張力異常，呼吸暫停等；靜脈梗阻引發(fā)顱內(nèi)壓升高和腦積水、視乳頭水腫、前囟緊張飽滿、顱縫增寬、頭圍增大，嚴(yán)重時(shí)形成腦疝，導(dǎo)致死亡［3，28-29］。多處?kù)o脈竇血栓的患兒早期臨床表現(xiàn)僅為呼吸窘迫、肌張力減低；有無(wú)驚厥與是否多竇受累及梗死無(wú)關(guān)，但顱內(nèi)出血可增加驚厥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。以上臨床表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)間與腦損傷影像學(xué)表現(xiàn)嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，但嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與顱內(nèi)出血及梗死明顯相關(guān)［30］。深部髓靜脈受累導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷研究尚少，也缺乏特異性臨床表現(xiàn)，臨床上很難與其他原因引起的腦損傷相鑒別［19］。

5 影像學(xué)特點(diǎn)

過(guò)去診斷CSVT的影像技術(shù)主要是顱腦多普勒和能量超聲，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。近年來(lái)磁共振靜脈血管造影（magnetic resonance venography，MRV）和磁敏感加 權(quán) 成 像 （susceptibility weighted imaging，SWI）成為主要診斷技術(shù)。由于不同影像技術(shù)各有利弊，需要多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用提高診斷CSVT準(zhǔn)確性［31-32］。Goeral等［33］于2018年首次介紹了基于高幀頻超高速多普勒技術(shù)的超級(jí)微血管超聲檢查（superb microvascular imaging，SMI）在新生兒大腦方面應(yīng)用，其高分辨率及高幀頻率可客觀呈現(xiàn)大腦微血管的精細(xì)結(jié)構(gòu)，有助于早期發(fā)現(xiàn)靜脈淤血及腦室周圍出血后相關(guān)梗死腦區(qū)灌注情況，對(duì)缺氧缺血腦病、腦結(jié)構(gòu)異常及早產(chǎn)兒腦發(fā)育進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，未來(lái)可能成為新生兒顱腦檢查的重要手段之一。

不同時(shí)期血栓在不同MRI序列的信號(hào)變化見(jiàn)表2［34］。根據(jù)血栓累及的范圍，CSVT分為2類：（1）孤立性靜脈血栓不伴缺血或出血損傷；（2）靜脈竇血栓伴靜脈源性梗死，占新生兒CSVT50%~60%，其中75%靜脈源性梗死為出血性梗死［16］。靜脈竇血栓引發(fā)靜脈源性出血梗死的部位與腦靜脈引流分布有關(guān)，如矢狀旁皮質(zhì)下出血可由上矢狀竇血栓引發(fā)；小腦出血由橫竇血栓引發(fā)；顳葉外側(cè)出血性梗死由下吻合靜脈（vein of labbé）血栓引發(fā)［35］；丘腦出血及腦室內(nèi)出血可由Galen's靜脈或直竇血栓引發(fā)；額葉、顳葉及枕葉深部白質(zhì)出血可由深部髓靜脈血栓引發(fā)［36-37］（圖3~4）。主干靜脈竇（上矢狀竇、直竇）血栓與雙側(cè)腦損傷相關(guān)，而分支靜脈（大腦內(nèi)靜脈、丘紋靜脈）則與單側(cè)腦損傷相關(guān)［6］。新生兒CSVT常見(jiàn)于深靜脈系統(tǒng)（大腦內(nèi)靜脈、Galen's靜脈、直竇、頸內(nèi)靜脈），累及多靜脈（竇）［17-18］。Benninger等［38］通過(guò)損傷部位大小及數(shù)目對(duì)深部髓靜脈血栓和梗死后腦白質(zhì)損傷進(jìn)行評(píng)分，有利于評(píng)估腦白質(zhì)損傷嚴(yán)重程度。

表2 不同時(shí)期血栓在不同磁共振序列的信號(hào)變化［34］

圖3 深部髓靜脈血栓合并腦室內(nèi)出血 A、E為T1加權(quán)成像橫斷位，B、F為T2加權(quán)成像橫斷位，C、G為T1加權(quán)成像矢狀位，D、H為彌散加權(quán)成像。該患兒34+6周因“宮內(nèi)窘迫”剖宮產(chǎn)出生，Apgar評(píng)分1 min 5分，5 min 8分。生后13 d，T1加權(quán)成像矢狀位可見(jiàn)雙側(cè)側(cè)腦室上外側(cè)角白質(zhì)高信號(hào)，信號(hào)分布與深部髓靜脈走行相似，提示深部髓靜脈血栓（圖C），伴腦室擴(kuò)張及廣泛腦室出血（圖B、H），左側(cè)顳葉、枕葉實(shí)質(zhì)出血（圖A）。彌散加權(quán)成像（圖D）顯示雙側(cè)側(cè)腦室前角周圍白質(zhì)（藍(lán)色箭頭）、胼胝體膝部（紅色箭頭）及左側(cè)顳葉（黃色箭頭）實(shí)質(zhì)水腫。生后35 d，雙側(cè)腦室旁及半卵圓中心腦白質(zhì)多發(fā)軟化（圖G），雙側(cè)腦室增寬（圖E~F）。該圖來(lái)自盛京醫(yī)院第二新生兒內(nèi)科病房患兒磁共振。各箭頭所示為相應(yīng)病灶部位。

圖4 深部髓靜脈受累引發(fā)腦白質(zhì)損傷 A~B為T1加權(quán)成像橫斷位，C~E為T2加權(quán)成像橫斷位，F(xiàn)~H為彌散加權(quán)成像，I~J為磁敏感加權(quán)成像。該患兒36+2周因“先兆子宮破裂”剖宮產(chǎn)出生。生后2 d，吮吸無(wú)力、反應(yīng)低下、腹脹。生后3 d，發(fā)熱、循環(huán)狀態(tài)不穩(wěn)定，C‐反應(yīng)蛋白9.99 mg/L。生后5 d，視頻腦電圖監(jiān)測(cè)提示頻繁電驚厥，腦脊液WBC 120×106/L，單核細(xì)胞為主，腦脊液病原學(xué)基因診斷未見(jiàn)異常。生后14 d，彌散加權(quán)成像顯示側(cè)腦室前角、后角白質(zhì)區(qū)域高信號(hào)（圖F~H）；T1加權(quán)成像橫斷位顯示側(cè)腦室后角病灶周圍高信號(hào)，中央低信號(hào)（圖A~B）；T2加權(quán)成像橫斷位中央明顯高信號(hào)，周圍低信號(hào)提示病灶液化壞死（圖C~E）；磁敏感加權(quán)成像顯示受累區(qū)域深部髓靜脈引流異常，存在充血或血栓性出血性信號(hào)改變（圖I~J）。該圖來(lái)自盛京醫(yī)院第二新生兒內(nèi)科病房患兒磁共振。各箭頭所示為相應(yīng)病灶部位。

6 治療及預(yù)后

CSVT治療方法有病因治療、控制驚厥及抗凝治療。病因治療如感染繼發(fā)的CSVT應(yīng)用抗生素抗感染，糾正脫水及電解質(zhì)紊亂，缺氧缺血相關(guān)CSVT改善氧合及組織灌注［39］。目前缺乏對(duì)新生兒CSVT治療的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)?？鼓委煹陌踩院童熜б恢贝嬖跔?zhēng)議，2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)建議新生兒患CSVT合并凝血障礙、多發(fā)腦部或系統(tǒng)性血栓、應(yīng)用支持療法病情加重情況下可選擇應(yīng)用抗凝療法（普通肝素、低分子肝素及口服維生素K拮抗劑）［40］。2011年英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)建議CSVT未合并顱內(nèi)出血，建議使用普通肝素或低分子肝素抗凝治療至少3個(gè)月；對(duì)于凝血基因異常，持續(xù)靜脈回流受阻情況，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)可延長(zhǎng)療程。CSVT伴微小顱內(nèi)出血也可使用抗凝療法［41］。2018年美國(guó)血液學(xué)會(huì)建議無(wú)出血情況下單獨(dú)應(yīng)用抗凝治療，反對(duì)先溶栓后抗凝。抗凝藥物首選低分子肝素和普通肝素，普通肝素用法：早產(chǎn)兒：靜脈注射25~50 U/kg，不少于10 min，然后初始維持劑量為15 U/（kg·h），靜脈持續(xù)輸注；足月兒：靜脈注射75~100 U/kg，不少于10 min，然后初始維持劑量為28 U/（kg·h），靜脈持續(xù)輸注。低分子肝素用法（依諾肝素）：小于2個(gè)月且小于5 kg新生兒：每次1.5 mg/kg，每12 h 1次，皮下注射，療程為6周至3個(gè)月，期間5~7 d復(fù)查影像學(xué)評(píng)估血栓再通情況，完全通暢后停止抗凝治療［42］。近期一病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)新生兒嚴(yán)重CSVT肝素治療效果不佳時(shí)，應(yīng)用直接凝血酶抑制劑比伐盧定后血栓消退且不伴有相關(guān)出血并發(fā)癥［43］。

新生兒CSVT預(yù)后與病因、腦損傷嚴(yán)重程度及血栓位置相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)深淺靜脈系統(tǒng)受累、多處CSVT與死亡呈正相關(guān)［3，44］。新生兒CSVT不良預(yù)后發(fā)生率高于兒童，CSVT近期結(jié)局包括CSVT相關(guān)死亡（約25%）［45］、血栓擴(kuò)大和血栓再通；缺乏抗凝治療增加了血栓擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)［42］。新生兒3~6個(gè)月內(nèi)血栓再通率約85%，單變量分析顯示抗凝治療缺乏、多發(fā)性靜脈竇受累及深部靜脈受累均無(wú)法預(yù)測(cè)血栓再通的概率，且血栓再通與危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目、靜脈源性梗死出血、高凝狀態(tài)、驚厥和性別均無(wú)關(guān)［46-48］。遠(yuǎn)期結(jié)局包括癲癇和神經(jīng)功能損傷，如不同程度感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知行為及語(yǔ)言障礙等［35，49］。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上，新生兒CSVT是一類受多種危險(xiǎn)因素影響的血管源性疾病，因其臨床癥狀無(wú)明顯特征，對(duì)于高度懷疑的新生兒CSVT，應(yīng)通過(guò)影像方法盡早篩查診斷，早期治療，阻止血栓擴(kuò)大，減少神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)損傷，改善神經(jīng)發(fā)育預(yù)后，降低后遺癥發(fā)生率。目前缺乏研究證實(shí)現(xiàn)有治療手段有效性及其對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后影響，未來(lái)需對(duì)不同嚴(yán)重程度的新生兒CSVT或動(dòng)物模型進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪，評(píng)估抗凝療法治療效果及對(duì)神經(jīng)發(fā)育結(jié)局影響。