極早產(chǎn)兒存活率和并發(fā)癥的多中心回顧性研究

吳新萍 谷傳麗 韓樹(shù)萍 鄧曉毅 陳筱青 王淮燕 李雙雙 王軍周勤 侯瑋瑋 高艷 韓良榮 劉紅杰 余章斌 王增芹 李娜李海欣 周金君 陳珊珊 姜善雨 路星星 潘兆軍 陳小慧

（1.揚(yáng)州市婦幼保健院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225001；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，江蘇南京210004；3.徐州市婦幼保健院新生兒科，江蘇徐州 221009；4.江蘇省婦幼保健院新生兒科，江蘇南京210036；5.常州市婦幼保健院新生兒科，江蘇常州 213003；6.南通市婦幼保健院新生兒科，江蘇南通226018；7.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇徐州 221002；8.無(wú)錫市婦幼保健院，江蘇無(wú)錫 214002；9.蘇北人民醫(yī)院，江蘇揚(yáng)州 225001；10.連云港市婦幼保健院新生兒科，江蘇連云港 222000；11.淮安市婦幼保健院新生兒科，江蘇淮安 223002）

隨著圍生醫(yī)學(xué)和新生兒重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率逐漸提高，近期/遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。然而受到社會(huì)經(jīng)濟(jì)、文化背景、醫(yī)院診療水平等多種因素的影響，早產(chǎn)兒的存活率和并發(fā)癥發(fā)生率在不同國(guó)家、不同地區(qū)和不同醫(yī)院的新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）之間存在很大差異［1-3］。早產(chǎn)兒各器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，住院期間易發(fā)生支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）等并發(fā)癥，而這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響了早產(chǎn)兒出院后的存活率和生存質(zhì)量［4-6］。本研究回顧性分析了江蘇省11家醫(yī)院極早產(chǎn)兒的臨床資料，旨在探討極早產(chǎn)兒的預(yù)后和短期結(jié)局，為規(guī)范極早產(chǎn)兒臨床救治和更好地為高危早產(chǎn)兒父母提供家庭咨詢(xún)提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2018年1月至2019年12月江蘇省11家單位收治的極早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡<32周的活產(chǎn)兒，且生后7 d內(nèi)入住NICU救治；極早產(chǎn)兒臨床資料完整（包括母嬰基本信息、相關(guān)并發(fā)癥信息及轉(zhuǎn)歸信息等）。排除產(chǎn)房死亡的極早產(chǎn)兒。本研究已在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（ClinicalTrials.gov）注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為NCT03453502。

1.2 資料收集

（1）圍生期基本信息：患兒性別、胎齡、出生體重、出生方式、是否小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、1 min和5 min Apgar評(píng)分、是否有創(chuàng)機(jī)械通氣、母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用情況，以及母親妊娠高血壓、妊娠糖尿病、絨毛膜羊膜炎（包括臨床絨毛膜羊膜炎和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎）患病情況；（2）合并癥：敗血癥、BPD、NEC、IVH/PVL、ROP；（3）住院時(shí)間和轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

產(chǎn)科疾病是產(chǎn)科醫(yī)師依據(jù)第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》［7］進(jìn)行的疾病診斷。嚴(yán)重并發(fā)癥是指包含以下任何疾病之一：血培養(yǎng)證實(shí)的敗血癥、中重度BPD、≥Ⅱ期NEC、≥Ⅲ級(jí)IVH/PVL、≥Ⅲ期ROP或需治療的ROP，這些疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》［8］。無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活率定義為無(wú)一種上述嚴(yán)重并發(fā)癥的存活兒占所有極早產(chǎn)兒的百分比。

1.4 出院預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）治愈：糾正胎齡≥35周或體重≥2 000 g，生命體征平穩(wěn)，基礎(chǔ)疾病已治愈，經(jīng)口喂養(yǎng)量可滿(mǎn)足正常生長(zhǎng)需要。（2）好轉(zhuǎn)：雖未達(dá)上述出院標(biāo)準(zhǔn)，但臨床評(píng)估已無(wú)生命危險(xiǎn)或家屬?gòu)?qiáng)烈要求出院者，并隨訪1個(gè)月存活。（3）轉(zhuǎn)院：因病情需要或家屬要求轉(zhuǎn)往其他醫(yī)院治療。（4）放棄治療：家屬因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題和/或擔(dān)心患兒預(yù)后，要求放棄積極救治。轉(zhuǎn)院治療或出院時(shí)病情不穩(wěn)定放棄治療者，均在轉(zhuǎn)院或出院1～2個(gè)月內(nèi)采用電話(huà)形式回訪以確定是否存活。存活率=治愈出院、好轉(zhuǎn)出院、放棄治療后存活的例數(shù)總和/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［P50（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal‐WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)或趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素非條件logistic回歸分析模型分析極早產(chǎn)兒死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入極早產(chǎn)兒2 339例。胎齡22~31+6周；出生體重500~2 900 g；男1 316例（56.26%），女1 023例（43.74%）；剖宮產(chǎn)1 169例（49.98%）；5 min Apgar評(píng)分≤3分44例（1.88%），1 min Apgar評(píng)分≤3分206例（8.81%）；母親產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素1 580例（67.55%）；母親妊娠糖尿病434例（18.55%），妊娠高血壓328例（14.02%）；SGA 140例（5.99%）；有創(chuàng)機(jī)械通氣645例（27.58%）；母親絨毛膜羊膜炎254例（10.86%）；中位住院時(shí)間32 d。各胎齡組間出生體重及剖宮產(chǎn)、母親妊娠高血壓、1 min Apgar評(píng)分≤3分、5 min Apgar評(píng)分≤3分的比例的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），而各胎齡組間性別及母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用、妊娠糖尿病、絨毛膜羊膜炎及SGA、有創(chuàng)機(jī)械通氣比例的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各胎齡極早產(chǎn)兒及其母親一般情況的比較

2.2 極早產(chǎn)兒存活率

2 339例極早產(chǎn)兒中，存活2 010例（85.93%），無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活1 507例（64.43%）。胎齡22~25+6周、26~26+6周、27~27+6周、28~28+6周、29~29+6周、30~30+6周、31~31+6周各組極早產(chǎn)兒存活率分別是32.5%、60.6%、68.0%、82.9%、90.1%、92.3%、94.8%，隨著胎齡增加，存活率呈升高趨勢(shì)（χ2=295.931，P<0.001）；無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活率分別是7.5%、18.1%、34.5%、52.2%、66.7%、75.7%、81.8%，隨著胎齡增加，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活率呈升高趨勢(shì)（χ2=129.119，P<0.001）。見(jiàn)表2。

2.3 存活早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥

2 010例存活極早產(chǎn)兒中，≥Ⅲ級(jí)IVH/PVL、中重度BPD、≥Ⅱ期NEC、敗血癥、≥Ⅲ期ROP或需治療ROP的發(fā)生率分別為4.98%、9.60%、4.88%、5.92%、7.27%。隨著胎齡的增加，各并發(fā)癥的發(fā)生率呈下降趨勢(shì)（P<0.01），見(jiàn)表2。

表2 各胎齡極早產(chǎn)兒存活率和存活早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.4 極早產(chǎn)兒死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素

單因素logistic回歸分析顯示，胎齡大、出生體重大、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、妊娠糖尿病與極早產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（均P<0.05）；SGA、1 min Apgar評(píng)分≤3分、5 min Apgar評(píng)分≤3分、有創(chuàng)機(jī)械通氣與極早產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（均P<0.05）。胎齡大、出生體重大、剖宮產(chǎn)與存活極早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（均P<0.05）；1 min Apgar評(píng)分≤3分、5 min Apgar評(píng)分≤3分、絨毛膜羊膜炎與存活極早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)（均P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 極早產(chǎn)兒死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的單因素logistic回歸分析

將單因素logistic回歸分析篩選出P<0.05的變量引入多因素非條件logistic回歸分析模型，進(jìn)行逐步回歸分析，顯示胎齡大、出生體重大、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是極早產(chǎn)兒死亡的保護(hù)因素（均P<0.05），而1 min Apgar評(píng)分≤3分是極早產(chǎn)兒死亡的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表4。胎齡大、出生體重大是存活極早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的保護(hù)因素（均P<0.05），而5 min Apgar評(píng)分≤3分、絨毛膜羊膜炎是存活極早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素（均P<0.05），見(jiàn)表5。

表4 極早產(chǎn)兒死亡危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

表5 極早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

隨著先進(jìn)生命支持技術(shù)的改進(jìn)，早產(chǎn)兒存活率逐年提高。盡管在過(guò)去的幾十年，NICU取得了持續(xù)的發(fā)展，但早產(chǎn)兒的存活率依然是新生兒科醫(yī)生和早產(chǎn)兒家庭極其關(guān)注的問(wèn)題。本研究以多中心數(shù)據(jù)庫(kù)為平臺(tái)，回顧性分析了2018~2019年期間在江蘇省11家醫(yī)院NICU收治的極早產(chǎn)兒的預(yù)后和短期結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，極早產(chǎn)兒存活率和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率與胎齡等因素密切相關(guān)。胎齡大、出生體重大、母親產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是影響極早產(chǎn)兒預(yù)后的保護(hù)因素；1 min Apgar評(píng)分≤3分是極早產(chǎn)兒死亡的危險(xiǎn)因素；5 min Apgar評(píng)分≤3分、母親絨毛膜羊膜炎是嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

胎齡在早產(chǎn)兒存活中占重要位置［9］。本研究結(jié)果顯示，胎齡22~25+6周、26~26+6周、27~27+6周、28~28+6周、29~29+6周、30~30+6周、31~31+6周早產(chǎn)兒的存活率分別是32.5%、60.6%、68.0%、82.9%、90.1%、92.3%、94.8%。隨著胎齡增加，早產(chǎn)兒的存活率呈升高趨勢(shì)。加拿大安大略省的研究顯示，在2011~2013年期間的2 226例22~31周早產(chǎn)兒中，與本研究上述相同胎齡的各亞組早產(chǎn)兒的存活率分別為60.4%、89.2%、92.2%、97.5%、96.3%、98.8%、98.6%［1］。2013~2014年期間國(guó)內(nèi)對(duì)15家醫(yī)院1 760例胎齡<32周早產(chǎn)兒調(diào)查顯示，與本研究上述相同胎齡的各亞組早產(chǎn)兒存活率分別為28.0%、84.8%、83.5%、87.4%、90.7%、93.9%、90.0%［10］?？梢?jiàn)，本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果基本一致。隨著極早產(chǎn)兒救治成功率的提高，無(wú)并發(fā)癥存活是新生兒科醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。韓國(guó)2013~2016年3 005例胎齡23~26周早產(chǎn)兒無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活率為23.5%［11］。美國(guó)2007年11 732例胎齡26周、27周早產(chǎn)兒無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活率分別為34%、44%［12］。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)各胎齡組（22~25+6周、26~26+6周、27~27+6周）早產(chǎn)兒無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活率分別為7.5%、18.1%、34.5%。因此，與韓國(guó)、美國(guó)相比，本研究胎齡<28周早產(chǎn)兒臨床救治水平存在較大差距。加拿大新生兒協(xié)作網(wǎng)提出一種應(yīng)用于NICU病房具有循證性、目標(biāo)性、合作性和持續(xù)性的臨床質(zhì)量改進(jìn)模式，通過(guò)該模式將胎齡23~32周的早產(chǎn)兒無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥存活率從56.6%增加至70.9%［13］。目前國(guó)內(nèi)已發(fā)起了合作質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃，通過(guò)加強(qiáng)手部衛(wèi)生習(xí)慣、加強(qiáng)母乳喂養(yǎng)、減少有創(chuàng)操作、縮短呼吸機(jī)持續(xù)時(shí)間、加強(qiáng)患者的呼吸管理及合理使用抗生素等措施，新生兒病死率從14.0%下降到2.7%［14］。

既往研究表明，嚴(yán)重并發(fā)癥，如中重度BPD、Ⅲ~V期ROP、Ⅲ~Ⅳ級(jí)IVH/PVL等疾病的短期或遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥風(fēng)險(xiǎn)大，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量［4］。本研究分析胎齡<32周存活早產(chǎn)兒住院期間主要并發(fā)癥發(fā)生率，其結(jié)果顯示中重度BPD、≥Ⅲ期ROP或需治療的ROP、≥Ⅱ期NEC、≥Ⅲ級(jí)IVH/PVL、敗血癥的發(fā)生率分別為9.60%、7.27%、4.88%、4.98%、5.92%。歐洲16個(gè)地區(qū)對(duì)2011~2012年胎齡<32周存活早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥調(diào)查顯示，Ⅲ~Ⅳ級(jí)IVH平均發(fā)生率為3.9%，≥Ⅲ期ROP平均發(fā)生率為3.7%，中重度BPD平均發(fā)生率為5.5%［15］。一項(xiàng)法國(guó)研究表明，胎齡23~31周存活早產(chǎn)兒≥Ⅲ級(jí)IVH發(fā)生率為5.3%，中重度BPD發(fā)生率為8.8%，≥Ⅲ期ROP發(fā)生率為1.2%，≥Ⅱ期NEC發(fā)生率為3.7%［16］。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，本組病例嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率偏高。因此，如何提高早產(chǎn)兒無(wú)病存活率，降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率，改善早產(chǎn)兒的遠(yuǎn)期預(yù)后仍然是新生兒科醫(yī)師所面臨的重要挑戰(zhàn)。

圍生期因素與新生兒存活率和并發(fā)癥發(fā)生率密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)胎齡<32周早產(chǎn)兒的調(diào)查顯示，低胎齡、低出生體重、SGA和低Apgar評(píng)分是胎齡<32周早產(chǎn)兒病死率和并發(fā)癥發(fā)生率增加的危險(xiǎn)因素［17］。除上述因素外，近期也有研究表明，有創(chuàng)機(jī)械通氣為早產(chǎn)兒死亡的危險(xiǎn)因素，產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、剖宮產(chǎn)為保護(hù)性因素；母親絨毛膜羊膜炎與IVH、ROP的發(fā)生相關(guān)［18-22］。本研究結(jié)果與之基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，本組病例母親產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率達(dá)67.55%，高于國(guó)內(nèi)報(bào)告的產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用率56.0%［10］，但與發(fā)達(dá)國(guó)家90%孕母產(chǎn)前使用激素相比，則明顯偏低［23］。本研究多因素logistic回歸分析還發(fā)現(xiàn)，1 min Apgar評(píng)分≤3分是極早產(chǎn)兒死亡的危險(xiǎn)因素，5 min Apgar評(píng)分≤3分是存活極早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。以上結(jié)果提示，加強(qiáng)圍生期管理，特別是產(chǎn)前及產(chǎn)時(shí)的管理對(duì)極早產(chǎn)兒的預(yù)后和短期結(jié)局具有重要意義。

綜上所述，本研究顯示，極早產(chǎn)兒存活率與胎齡密切相關(guān)；1 min Apgar評(píng)分≤3分增加極早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而胎齡大、出生體重大、母親產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素與死亡風(fēng)險(xiǎn)減少有關(guān)；5 min Apgar評(píng)分≤3分和絨毛膜羊膜炎可增加極早產(chǎn)兒嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而胎齡大、出生體重大可降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這提示加強(qiáng)產(chǎn)前激素使用，盡量延長(zhǎng)孕周，有望進(jìn)一步提高極早產(chǎn)兒的存活率。而做好圍生期保健管理，有效防治宮內(nèi)感染，并有針對(duì)性地加強(qiáng)產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)護(hù)人員的窒息復(fù)蘇培訓(xùn)，可降低早產(chǎn)兒的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率。本研究也存在一些不足之處。首先，本研究是基于醫(yī)院的研究，而不是基于人群的研究。其次，本研究結(jié)果并不代表江蘇省11家單位所有活產(chǎn)兒的結(jié)局，因?yàn)楸窘M病例中不包括產(chǎn)房死亡的極早產(chǎn)兒。最后，本研究未詳細(xì)分析極早產(chǎn)兒住院過(guò)程中的具體臨床干預(yù)措施。