呼吸系統(tǒng)吸入制劑研發(fā)現(xiàn)狀的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

陳哲 李雯燕 倪曉鳳 潘相丞 張伶俐

中圖分類號(hào) R974;R944.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）14-1671-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.02

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)呼吸系統(tǒng)吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀。方法：在5個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)）和4個(gè)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)、15個(gè)國家/地區(qū)藥品監(jiān)督管理平臺(tái)及藥智網(wǎng)中檢索有關(guān)國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑研發(fā)現(xiàn)狀的相關(guān)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)，采用描述性方法分析其研究現(xiàn)狀。結(jié)果與結(jié)論：共納入二次研究文獻(xiàn)27篇，并收集到歐盟、美國、加拿大、日本以及我國批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑信息和我國正在注冊(cè)審批中的相關(guān)藥品信息。呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場(chǎng)情況方面：從劑型角度分析，全球各劑型按銷售金額統(tǒng)計(jì)，粉霧劑占46%，氣霧劑占32%，霧化吸入溶液占22%;從市場(chǎng)份額角度分析，英國AstraZeneca、德國Boehringer Ingelheim和英國GlaxoSmithKline等公司的市場(chǎng)份額合計(jì)約70%。目前，呼吸系統(tǒng)吸入制劑在歐盟上市了39種，美國上市了121種，加拿大上市了111種，日本上市了37種，我國上市了國產(chǎn)吸入制劑69種、進(jìn)口吸入制劑80種。呼吸系統(tǒng)吸入制劑正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)國外有511項(xiàng)，國內(nèi)有69項(xiàng)。呼吸系統(tǒng)吸入制劑仿制障礙主要包括研發(fā)、臨床試驗(yàn)、審批和生產(chǎn)障礙等。目前，我國通過一系列政策對(duì)國產(chǎn)藥品創(chuàng)新和醫(yī)療器械國產(chǎn)化提供支持，將有助于促進(jìn)吸入制劑的國產(chǎn)化研發(fā)。未來研發(fā)可更多關(guān)注吸入制劑藥物聯(lián)用、適應(yīng)證、劑型、裝置等方面。

關(guān)鍵詞 呼吸系統(tǒng);吸入制劑;藥物研發(fā);現(xiàn)狀;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Research and Development Status Quo of Respiratory Inhalation Preparations： A Systematic Review

CHEN Zhe1，2，3，LI Wenyan1，2，3，4，NI Xiaofeng1，2，3，5，PAN Xiangcheng1，2，3，4，ZHANG Lingli1，2，3（1. Dept. of Pharmacy， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China; 2. Evidence- based Pharmacy Center， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China; 3. Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children， Ministry of Education， Chengdu 610041， China; 4. West China School of Pharmacy， Sichuan University， Chengdu 610041， China; 5. West China Clinical Medical College， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the research and development status quo of respiratory inhalation preparations. METHODS： Related literatures or data about R&D status quo of domestic and foreign respiratory inhalation preparations were retrieved from 5 databases （PubMed， Embase， CNKI， Wanfang database and VIP）， 4 clinical trial registration platforms， 15 national/regional drug administration platforms and yaozhi.com. The status quo of related studies was analyzed by descriptive analysis. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 27 second literatures were included. The information of respiratory inhalation preparations approved by European Union， the United States， Canada， Japan and China was collected， and the information of related drugs under registration and approval in China was also collected. The market situation of respiratory inhalation preparations was analyzed from the perspective of dosage form： powder aerosols accounted for 46%， aerosols accounted for 32%， and atomized inhalation solutions accounted for 22% in the global consumption sum of each dosage form. From the perspective of market share， companies such as AstraZeneca in the UK， Boehringer Ingelheim in Germany and GlaxoSmithKline in the UK had a total market share of about 70%. At present， there were 39 kinds of respiratory inhalation preparations on the market in European Union， 121 kinds in the United States， 111 kinds in Canada， 37 kinds in Japan， 69 kinds of domestic inhalation preparations and 80 kinds of imported inhalation preparations in China. Respiratory inhalation preparations were undergoing clinical trials with 511 cases abroad and 69 cases in China. The barriers to the imitation of respiratory inhalation preparations mainly included research and development， clinical trial， approval and production barriers. At present， the support is provided for domestic drug innovation and localization of medical devices in China through a series of policies， which is helpful to promote the localization research and development of inhaled preparations. Future research and development can pay more attention to combination， indication， dosage and device of inhalation preparation.

KEYWORDS? ?Respiratory system; Inhalation preparations; Research and development of medicine; Status quo; Systematic evaluation

全球疾病負(fù)擔(dān)（global burden of disease，GBD）的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，呼吸系統(tǒng)疾病是全球主要的死亡和殘疾原因之一;在前30種常見死因中，呼吸系統(tǒng)疾病共占5位，包括慢性阻塞性肺疾?。–OPD，第3位）、下呼吸道感染（第4位）、支氣管-肺癌（第6位）、結(jié)核?。ǖ?2位）、哮喘（第28位）[1]。國際呼吸學(xué)會(huì)論壇的報(bào)道顯示，全球約6 500萬人罹患COPD，每年約300萬人死于COPD，該病已成為全球第三大死因[2]。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015年）》顯示，慢性病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的86.6%，其中慢性呼吸系統(tǒng)疾病的死亡人數(shù)占慢性病死亡人數(shù)的12.8%，已成為我國居民第三大慢性病死因，僅次于心腦血管疾病和癌癥[3]。2019年，中國肺部健康研究組發(fā)表在《柳葉刀》上的調(diào)查顯示，截止2015年我國哮喘患者人數(shù)已超過4 000萬人，但僅有28.8%的患者得到診斷，在確診人群中也僅有10.2%的患者接受了規(guī)范治療[4]。據(jù)估計(jì)，目前我國COPD患者接近1億人，經(jīng)肺功能檢查確診的患者中僅有2.6%知曉自身疾病[5]?？梢?，患者基數(shù)龐大、診治率低的呼吸系統(tǒng)疾病已成為當(dāng)前我國面臨的較為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題之一。

目前，呼吸系統(tǒng)疾病用藥主要為吸入制劑，劑型以氣霧劑和粉霧劑為主[6]。呼吸系統(tǒng)吸入制劑根據(jù)藥物活性可分為：糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、抗炎藥、祛痰藥、抗微生物藥、氣道消泡劑、前列環(huán)素類似物[7]。目前，國內(nèi)醫(yī)院吸入制劑市場(chǎng)份額以進(jìn)口原研藥為主，國內(nèi)的吸入制劑市場(chǎng)幾乎被英國AstraZeneca（AZ）公司、德國Boehringer Ingelheim（BI）公司和英國GlaxoSmithKline（GSK）公司等呼吸系統(tǒng)藥物巨頭企業(yè)壟斷[8]。隨著國內(nèi)吸入制劑市場(chǎng)的不斷發(fā)展和國家陸續(xù)推出的扶持政策，國內(nèi)研發(fā)和生產(chǎn)吸入制劑的藥企正不斷崛起。為了解全球吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀，本研究擬采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)法對(duì)其進(jìn)行描述性分析，旨在為吸入制劑的研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 基于二次研究證據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：描述國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑研發(fā)現(xiàn)狀（包括呼吸系統(tǒng)吸入制劑市場(chǎng)情況、仿制障礙、研發(fā)相關(guān)指南和政策、上市藥品情況、正在研發(fā)的藥品情況、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)相關(guān)指南和政策）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述、報(bào)告。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);非中、英文文獻(xiàn);無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)等5個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為2015年1月1日-2020年8月4日，并通過百度、必應(yīng)等搜索引擎進(jìn)行補(bǔ)充檢索。英文檢索詞包括“inhalation”“aerosol”“dry powder”“soft mist”“atomization”“research progress”“research status”“development status”“review”等，中文檢索詞包括“吸入”“氣霧”“干粉”“軟霧”“霧化”“研發(fā)現(xiàn)狀”“研究進(jìn)展”“上市”“注冊(cè)”等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.1.4 資料篩選與提取

由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料，并交叉核對(duì);若有爭(zhēng)議，由第三人裁定。提取信息包括：國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場(chǎng)情況、仿制障礙、研發(fā)相關(guān)指南和政策、上市藥品情況、正在研發(fā)的藥品情況、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)相關(guān)指南和政策等。

1.1.5 資料分析方法

采用描述性分析方法，描述呼吸系統(tǒng)吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀。

1.2 基于原始研究證據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的PICOS原則篩選文獻(xiàn)。其中，研究對(duì)象（P）不限;干預(yù)措施（I）為呼吸系統(tǒng)吸入制劑，包括糖皮質(zhì)激素（布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等）、β2受體激動(dòng)劑（沙丁胺醇、特布他林、福莫特羅等）、β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素的復(fù)方制劑（沙美特羅替卡松、布地奈德福莫特羅、倍氯米松福莫特羅等）、M膽堿受體拮抗劑（異丙托溴銨、噻托溴銨等）、M膽堿受體拮抗劑與β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑（烏美溴銨-三苯乙酸維蘭特羅）等;對(duì)照措施（C）、結(jié)局（O）及研究設(shè)計(jì)方案（S）均不限。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);非中、英文文獻(xiàn);無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.2.3 文獻(xiàn)檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括可用英語檢索的各個(gè)國家/地區(qū)藥品監(jiān)督管理平臺(tái)（表1）、臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（包括世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)）以及藥智網(wǎng)等。檢索時(shí)限均為建庫至2020年8月4日。英文檢索詞包括“inhalation”“aerosol”“dry powder”“soft mist”“atomization”等;中文檢索詞包括“吸入”“氣霧”“干粉”“軟霧”“霧化”“糖皮質(zhì)激素”“布地奈德”“丙酸氟替卡松”“丙酸倍氯米松”“β2受體激動(dòng)劑”“沙丁胺醇”“特布他林”“福莫特羅等”“沙美特羅替卡松”“布地奈德福莫特羅”“倍氯米松福莫特羅”“異丙托溴銨”“噻托溴銨”“烏美溴銨-三苯乙酸維蘭特羅”等;采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2.4 資料篩選與提取

由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)及提取資料，并交叉核對(duì);若遇爭(zhēng)議，由第三人裁定。提取內(nèi)容包括：（1）國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑上市情況，包括國家/地區(qū)、上市時(shí)間、藥品類型、藥物名稱、適應(yīng)證、生產(chǎn)廠家等;（2）國內(nèi)外呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)開展情況，包括研發(fā)國家/地區(qū)、研發(fā)目的、試驗(yàn)名稱、注冊(cè)號(hào)、藥物名稱、適應(yīng)證、作用機(jī)制、藥物類別、試驗(yàn)分期、患者招募狀態(tài)、試驗(yàn)開始及結(jié)束時(shí)間等;（3）吸入制劑研發(fā)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)內(nèi)容。

1.2.5 資料分析方法

采用描述性分析方法，描述呼吸系統(tǒng)吸入制劑的研發(fā)現(xiàn)狀。

2 結(jié)果

2.1 基于二次研究證據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得相關(guān)文獻(xiàn)7 861篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn)5篇;補(bǔ)充檢索納入文獻(xiàn)22篇，最終納入27篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.1.2 呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場(chǎng)情況

（1）從劑型角度分析。艾昆緯（IQVIA）公司的一項(xiàng)有關(guān)2013-2019年全球吸入制劑劑型趨勢(shì)變化的報(bào)告顯示，全球各劑型按銷售金額統(tǒng)計(jì)，粉霧劑占46%，氣霧劑占32%，霧化吸入溶液占22%;而中國市場(chǎng)卻呈現(xiàn)出不同的情況：按銷售金額統(tǒng)計(jì)，霧化吸入溶液占73%，粉霧劑占25%，氣霧劑只占2%不到[9]。

（2）從市場(chǎng)份額角度分析。一項(xiàng)調(diào)查研究報(bào)告顯示，吸入制劑海外市場(chǎng)集中度高，英國GSK、德國BI、英國AZ等3家大型制藥公司在2018年的全球市場(chǎng)份額合計(jì)約為70%。其中，英國GSK公司的市場(chǎng)份額最高，約為40%;其次是英國AZ公司和德國BI公司，市場(chǎng)份額均約為20%。中國吸入制劑市場(chǎng)中則主要以進(jìn)口產(chǎn)品為主[8]。

（3）從品種角度分析。《2019年全球及中國吸入制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模及企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分析》顯示，國外吸入制劑市場(chǎng)有五大產(chǎn)品，包括沙美特羅替卡松吸入劑（舒利迭）、吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒）、布地奈德福莫特羅粉吸入劑（信必可都保）、硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑（萬托林）和噻托溴銨粉吸入劑（思力華）;而我國吸入制劑目前仍以進(jìn)口藥為主，在研產(chǎn)品多為仿制藥，國內(nèi)企業(yè)布局較多的4種吸入制劑為沙美特羅替卡松吸入劑、噻托溴銨、布地奈德、布地奈德福羅莫斯[8]。

2.1.3 吸入制劑的仿制障礙

（1）研發(fā)障礙。吸入制劑是藥學(xué)、吸入動(dòng)力學(xué)、顆粒動(dòng)力學(xué)、流體力學(xué)、表面科學(xué)和吸入器設(shè)計(jì)加工等多種技術(shù)的結(jié)合，研發(fā)難度極大。首先，在處方設(shè)計(jì)方面，主藥、拋射劑、助溶劑、表面活性劑等的配比對(duì)藥物的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性、藥物粒度和每噴含量等的影響較大，同時(shí)由于給藥量小（通常幾百微克），其生物等效性試驗(yàn)開展的難度較大;第二，在藥物粒度方面，藥物粒度通常在7 μm以下，故所用原料藥需要進(jìn)行微粉化處理，工藝難度大;第三，在藥物分散方面，藥物的不同分散狀態(tài)（分子、膠體、微晶體、非晶態(tài)等）對(duì)其在肺部的沉積有不同的影響;第四，在精密灌裝和噴射工藝方面，因吸入劑型每噴藥物含量較低，需要非常精密的灌裝工藝才能保持每噴含量的穩(wěn)定;第五，在吸入裝置方面，理想的吸入裝置應(yīng)具有使用方便、價(jià)格便宜、藥物劑量輸出穩(wěn)定、藥物輸出微粒直徑適當(dāng)（2～5 μm）和可計(jì)量等特點(diǎn)，且吸入制劑是藥械合一的特殊制劑，對(duì)藥械聯(lián)用要求很高;最后，在評(píng)價(jià)維度方面，吸入劑的評(píng)價(jià)維度多樣且復(fù)雜，包括吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布、遞送劑量均勻度（氣霧劑、噴霧劑還需研究噴霧模式和氣霧特征）等，仿制難度大[10-13]。

（2）臨床試驗(yàn)障礙。臨床試驗(yàn)的難度主要在于受試者自主用藥控制性差，容易多吸或少吸。吸入制劑對(duì)受試者操作要求高，操作不當(dāng)容易導(dǎo)致噴嘴過緊、不能完全包含吸嘴、誤通過鼻吸入、吸入過快、藥物沉積在口腔等問題。由于吸入制劑的劑量較?。ㄎ⒖怂剑?，進(jìn)入肺部的藥物實(shí)際劑量更小。因此，如果在用藥過程中患者使用不當(dāng)，將會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)局產(chǎn)生較大影響[8]。

（3）審批障礙。吸入制劑通常需要藥械聯(lián)合申報(bào)，因此申報(bào)材料需綜合考量藥品的工藝、吸入裝置、主藥專利情況和吸入制劑的生物等效性試驗(yàn)等[13]。2020年12月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，為今后規(guī)范和指導(dǎo)經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究提供了依據(jù)[14]。

（4）生產(chǎn)障礙。吸入制劑產(chǎn)業(yè)化投入高、總體產(chǎn)能不足。由于大部分吸入制劑的藥物活性成分不能耐受高溫滅菌，導(dǎo)致其無菌生產(chǎn)的設(shè)備造價(jià)高昂;同時(shí)，國內(nèi)企業(yè)部分核心生產(chǎn)設(shè)備如干粉劑粉末定量分裝設(shè)備等仍依賴進(jìn)口，限制了國內(nèi)相關(guān)制劑生產(chǎn)的產(chǎn)能擴(kuò)張[9]。

2.1.4 吸入制劑研發(fā)相關(guān)的指南及政策制度現(xiàn)狀

美國FDA分別于2002年和2003年制定了吸入制劑的相關(guān)政策，用以指導(dǎo)3種吸入制劑（氣霧劑、干粉吸入劑和供霧化吸入溶液/混懸液）的研發(fā)[15-16];后又于2018年發(fā)布了一部行業(yè)指南《定量吸入器（MDI）和干粉吸入器（DPI）藥品——質(zhì)量考慮》[Metered Dose Inhaler（MDI）and Dry Powder Inhaler（DPI）Drug Products——Quality Considerations]，就氣霧劑和干粉吸入劑產(chǎn)品開發(fā)的質(zhì)量控制提供了相應(yīng)建議[17]。針對(duì)吸入制劑的仿制藥一致性評(píng)價(jià)，美國FDA已先后出臺(tái)了包括硫酸沙丁胺醇、異丙托溴銨、酒石酸左旋沙丁胺醇、布地奈德/富馬酸福莫特羅和丙酸氟替卡松/沙美特羅共5個(gè)產(chǎn)品的指南草案[18-22]。

歐盟EMA于2006年制定了吸入制劑的相關(guān)政策，用以指導(dǎo)3種吸入制劑（氣霧劑、干粉吸入劑和供霧化吸入溶液/混懸液）的研發(fā)[23];同時(shí)，EMA于2009年發(fā)布了《口吸入制劑臨床文件要求的考慮要點(diǎn)》（Guideline on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products），對(duì)吸入制劑的臨床研究相關(guān)文件也進(jìn)行了較為細(xì)致的規(guī)范[24]。

近年來，我國發(fā)布了一系列有關(guān)促進(jìn)國產(chǎn)藥品創(chuàng)新和醫(yī)療器械國產(chǎn)化的支持政策，以幫助促進(jìn)吸入制劑的國產(chǎn)化研發(fā)，打破跨國企業(yè)的壟斷地位。如2007年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于吸入制劑質(zhì)量控制等5個(gè)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通知》[25];2011年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)已上市吸入氣霧劑變更拋射劑研究技術(shù)要求的通知》[26];2020年，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《經(jīng)口吸入制劑仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》[14]等。國家除了在審批上市方面為國產(chǎn)藥品開通快速通道以外，在國內(nèi)醫(yī)保采購方面也推出了一系列政策文件來推進(jìn)國產(chǎn)藥品和國產(chǎn)醫(yī)療器械的臨床使用[27]。

2.2 基于原始研究證據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

檢索各國/地區(qū)藥品監(jiān)督管理平臺(tái)和藥智網(wǎng)，獲得歐盟、美國、加拿大、日本、中國批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑信息和中國正在注冊(cè)審批中的藥品信息。

檢索各臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)，由于無劑型檢索條目，臨床試驗(yàn)數(shù)量過多難以篩選，故本研究通過藥智網(wǎng)獲得國外正進(jìn)行的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)開展情況。同時(shí)，通過中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)檢索中國正進(jìn)行的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)情況。

2.2.1 上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑情況

（1）歐盟。從品種數(shù)分析，截至2020年8月，歐洲EMA數(shù)據(jù)顯示，在歐盟上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共39種。2008-2020年歐盟批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖2。從類別分析，吸入制劑以復(fù)方制劑為主，共22種（56.4%，其中二聯(lián)制劑15個(gè)、三聯(lián)制劑7個(gè)），單方制劑共17種（43.6%）。

（2）美國。從品種數(shù)分析，藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2020年8月，在美國上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共121種（美國FDA官網(wǎng)由于無劑型檢索條目，故未能從其官網(wǎng)獲得上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑情況）。1956-2020年美國批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖3。從類別分析，121種吸入制劑以單方制劑為主，共101種（83.5%）;其余為復(fù)方制劑，共20種（16.5%，其中二聯(lián)制劑18個(gè)、三聯(lián)制劑2個(gè)）。

（3）加拿大。從品種數(shù)量分析，加拿大HC官網(wǎng)顯示，截至2020年8月，在加拿大上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共111種。1990-2020年加拿大批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖4。從類別分析，111種吸入制劑以單方制劑為主，共81種（73.0%）;其余為復(fù)方制劑，共30種（27.0%，其中二聯(lián)制劑28個(gè)、三聯(lián)制劑2個(gè)）。

（4）日本。從品種數(shù)分析，藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2020年8月，在日本上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共37種（因日本PMDA無劑型檢索條目，故未能從其官網(wǎng)獲得上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑情況）。1958-2019年日本批準(zhǔn)上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑品種數(shù)見圖5。從藥物類別分析，日本市場(chǎng)的37種呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主，共27種（73.0%）;其余為復(fù)方制劑，共10種（37.0%，其中二聯(lián)制劑7個(gè)、三聯(lián)制劑3個(gè)）。

（5）中國。從品種數(shù)量分析，我國NMPA官網(wǎng)顯示，截至2020年8月，在我國上市的呼吸系統(tǒng)吸入制劑共149種，國產(chǎn)藥品69種（46.3%），進(jìn)口藥品80種（53.7%）。鑒于NMPA官網(wǎng)未能顯示藥品首次獲批日期，故本文未展示每年批準(zhǔn)上市的藥品數(shù)量。從類別分析，69種國產(chǎn)呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主（共67種，97.1%），復(fù)方制劑僅2種（2.9%，均為二聯(lián)制劑）;80種進(jìn)口呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主（共58種，72.5%），復(fù)方制劑僅22種（27.5%，其中二聯(lián)制劑19個(gè)、三聯(lián)制劑3個(gè)）。

2.2.2 在研呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)情況

（1）國外情況。首先，從數(shù)量分析，藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2020年8月，國外在研的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)共511項(xiàng)，其中463項(xiàng)（90.6%）同時(shí)在多個(gè)國家開展。其次，從申辦機(jī)構(gòu)分析，本研究檢索到的國外開展呼吸系統(tǒng)吸入制劑的申辦機(jī)構(gòu)共98家，包括生產(chǎn)企業(yè)、高校、醫(yī)院等。登記臨床試驗(yàn)最多的前5家生產(chǎn)企業(yè)為瑞士Novartis（NVS）公司（80項(xiàng)）、英國GSK公司（72項(xiàng)）、意大利Chiesi公司（63項(xiàng)）、英國AZ公司（57項(xiàng)）、德國BI公司（37項(xiàng)）。再次，從試驗(yàn)階段分析，最多的是Ⅲ期臨床試驗(yàn)（362項(xiàng)，70.8%），其次是Ⅱ期臨床試驗(yàn)（114項(xiàng)，22.3%）、其他（20項(xiàng)，3.9%）、Ⅰ期臨床試驗(yàn)（15項(xiàng)，2.9%）。最后，從適應(yīng)證分析，臨床試驗(yàn)數(shù)量排序依次為COPD（215項(xiàng)，42.1%）、哮喘（162項(xiàng)，31.7%）、囊性纖維化（40項(xiàng)，7.8%）、感染性疾?。?5項(xiàng)，6.8%）、其他（28項(xiàng)，5.5%）、支氣管擴(kuò)張癥（20項(xiàng)，3.9%）、肺動(dòng)脈高壓（11項(xiàng)，2.2%）。由于國外多個(gè)藥物是采用代碼，故本研究未能按藥物類型分類描述。

（2）國內(nèi)情況。第一，從數(shù)量分析，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，截至2020年8月，我國正在進(jìn)行或已批準(zhǔn)但尚未開始的臨床試驗(yàn)共69項(xiàng)。第二，從申辦機(jī)構(gòu)分析，本研究檢索到的在國內(nèi)開展的呼吸系統(tǒng)吸入制劑臨床試驗(yàn)涉及機(jī)構(gòu)共47家。其中，國內(nèi)機(jī)構(gòu)共39家，包括27家企業(yè)和12家醫(yī)院，共登記臨床試驗(yàn)59項(xiàng)（85.5%）;國外機(jī)構(gòu)共8家，全部為企業(yè)，共登記臨床試驗(yàn)10項(xiàng)（14.5%）。登記臨床試驗(yàn)數(shù)量位居第1位的是四川大學(xué)華西醫(yī)院（7項(xiàng)，10.1%），其次依次是四川普銳特藥業(yè)有限公司（6項(xiàng)，8.7%）、銀谷制藥有限責(zé)任公司（4項(xiàng)，5.8%）、重慶科瑞制藥（集團(tuán)）有限公司（3項(xiàng)，4.3%）。第三，從試驗(yàn)階段分析，國內(nèi)吸入制劑臨床試驗(yàn)主要集中在生物等效性試驗(yàn)（25項(xiàng)，36.2%）和Ⅲ期臨床試驗(yàn)（22項(xiàng)，31.9%），其次是Ⅰ期臨床試驗(yàn)（4項(xiàng)，5.8%）。第四，從適應(yīng)證分析，國內(nèi)吸入制劑臨床試驗(yàn)主要集中在COPD（24項(xiàng)，34.8%）和哮喘（18項(xiàng)，26.1%），其他還包括支氣管炎（11項(xiàng)，15.9%）、吸入性肺炎（4項(xiàng)，5.8%）、哮喘-COPD重疊綜合征（4項(xiàng)，5.8%）、肺損傷（1項(xiàng)，1.4%）、支氣管擴(kuò)張癥（1項(xiàng)，1.4%）、支氣管肺發(fā)育不良（1項(xiàng)，1.4%）等。第五，從藥物類別分析，國內(nèi)吸入制劑臨床試驗(yàn)以支氣管擴(kuò)張劑為主（34項(xiàng)，49.3%），其次是吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）（16項(xiàng)，23.2%）和化痰藥（11項(xiàng)，15.9%）等。其中，單純支氣管擴(kuò)張劑包括長效抗毒蕈堿藥（LAMA）（11項(xiàng)，15.9%）、長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）（7項(xiàng)，10.1%）、短效抗毒蕈堿藥（SAMA）（4項(xiàng)，5.8%）和短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）（4項(xiàng)，5.8%）;復(fù)方支氣管擴(kuò)張劑包括ICS/LABA（4項(xiàng)，5.8%）、LABA/LAMA（3項(xiàng)，4.3%）和LABA/LAMA/ICS（1項(xiàng)，1.4%）。

3 討論

由本研究數(shù)據(jù)可以看出，在呼吸系統(tǒng)吸入制劑的市場(chǎng)情況方面：從劑型角度分析，2013-2019年，全球各劑型按銷售金額統(tǒng)計(jì)，粉霧劑占46%，氣霧劑占32%，霧化吸入溶液占22%;從市場(chǎng)份額角度分析，英國AZ、德國BI和英國GSK等公司的市場(chǎng)份額合計(jì)約70%。呼吸系統(tǒng)吸入制劑上市品種數(shù)量方面：歐盟上市39種，美國上市121種，加拿大上市111種，日本上市37種，中國上市國產(chǎn)吸入制劑69種、進(jìn)口吸入制劑80種。在研呼吸系統(tǒng)吸入制劑正進(jìn)行的臨床試驗(yàn)：國外有511項(xiàng)，中國有69項(xiàng)。呼吸系統(tǒng)吸入制劑仿制障礙主要包括研發(fā)、臨床試驗(yàn)、審批和生產(chǎn)障礙。目前，我國通過一系列政策對(duì)國產(chǎn)藥品創(chuàng)新和醫(yī)療器械國產(chǎn)化提供支持，將有助于促進(jìn)吸入制劑的國產(chǎn)化研發(fā)。

同時(shí)，由本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果也可得出，我國吸入制劑未來研發(fā)方向可考慮如下方面：在藥物聯(lián)用研發(fā)方面，我國國產(chǎn)呼吸系統(tǒng)吸入制劑以單方制劑為主，復(fù)方制劑較少且均為二聯(lián)用藥，尚無在三聯(lián)用藥領(lǐng)域的研發(fā)布局。隨著技術(shù)手段的不斷突破和國內(nèi)研發(fā)力度的不斷加強(qiáng)，三聯(lián)用藥領(lǐng)域值得關(guān)注[11]。在藥物適應(yīng)證研發(fā)方面，國內(nèi)臨床試驗(yàn)適應(yīng)證主要關(guān)注COPD、哮喘、支氣管炎等，國外臨床試驗(yàn)在此基礎(chǔ)上還關(guān)注了囊性纖維化和感染性疾病，結(jié)合國內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)，相關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)可關(guān)注此領(lǐng)域。在藥物劑型方面，一些新制劑，如脂質(zhì)體、納米粒、納米乳等霧化吸入劑和智能型霧化器、定量液體吸入器的開發(fā)具有良好的前景，且如何開發(fā)出既便宜又適合霧化吸入的制劑仍是醫(yī)療界需努力的方向[28]。在吸入制劑裝置方面，呼吸疾病本身和霧化裝置的使用不同會(huì)使霧化藥物在靶部位的沉積濃度有所差異[29]，因此對(duì)于不同呼吸系統(tǒng)疾病，如何尋找合適的方式來控制靶部位的最適藥物濃度，仍需要大量的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步明確。

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（收稿日期：2021-02-09 修回日期：2021-06-21）

（編輯：孫 冰）