昆仙膠囊臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

崔莉莉 許春芳 鄢紅霞 高守紅 王志鵬 陶霞

摘要 昆仙膠囊為純中藥復(fù)方制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子和枸杞子四味中藥配伍組成，具有祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎通絡(luò)的功效，是近年國(guó)際上公認(rèn)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎較為有效的慢作用藥物，主治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎證屬風(fēng)濕痹阻兼腎虛證。臨床上昆仙膠囊主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、狼瘡性腎炎、腎病綜合征、慢性腎臟病、過敏性紫癜等疾病?，F(xiàn)綜述了昆仙膠囊的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，為進(jìn)一步臨床合理應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 昆仙膠囊;臨床應(yīng)用;不良反應(yīng);研究進(jìn)展

Abstract Kunxian Capsules are a pure traditional Chinese preparation prescription，which is composed of the compatibility of Shan Haitang，Herba Epimedii，Semen Cuscutae，F(xiàn)ructus Lycii in Kunming.It has effects on dispelling wind and eliminating dampness，tonifying the kidney and dredging collaterals，and is recognized worldwide as an effective slow-acting drug in the treatment of rheumatoid arthritis in recent years.Clinically，Kunxian Capsules are utilized for rheumatoid arthritis，ankylosing spondylitis，lupus nephritis，nephrotic syndrome，chronic kidney disease，allergic purpura and other diseases.This paper reviews the clinical application and adverse reactions of Kunxian Capsules，and provides references for further clinical rational application.

Keywords Kunxian Capsules; Clinical application; Adverse reactions; Research progress

中圖分類號(hào)：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.023

昆仙膠囊系國(guó)家“九·五攻關(guān)”項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化的中藥六類新藥，為雷公藤屬中藥制劑。其君藥昆明山海棠（Tripterygium Hypoglaucum）祛風(fēng)除濕，臣藥淫羊藿（Epimedii Folium）祛風(fēng)濕、補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨，佐藥菟絲子（Cuscuta chinensis）和枸杞子（Lycium Barbarum），與淫羊藿共同發(fā)揮補(bǔ)腎養(yǎng)血、強(qiáng)筋健骨的作用。諸藥合用，具有補(bǔ)腎通絡(luò)、祛風(fēng)除濕的功效。且淫羊藿、菟絲子、枸杞子3味藥材配伍，既強(qiáng)化了其機(jī)體免疫增強(qiáng)和骨質(zhì)疏松的治療作用，還大幅降低了昆明山海棠的不良反應(yīng)，達(dá)到了增效減毒的效果[1]?，F(xiàn)代藥理研究證明，昆仙膠囊具有抗炎、免疫制劑和類激素樣作用[1]。現(xiàn)綜述了昆仙膠囊的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，為其進(jìn)一步臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 臨床應(yīng)用

2006年以來，作為抗炎及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，昆仙膠囊常被臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性腎病、腎病綜合征、狼瘡性腎炎等炎癥及自身免疫性疾病[2]。

1.1 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆?、全身性、自身免疫性疾病，主要靶點(diǎn)為滑膜關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致滑膜炎、滑膜肥大、軟骨和骨破壞、產(chǎn)生自身抗體以及全身癥狀[3]。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛，軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄，晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵直、畸形、功能障礙。在風(fēng)濕性疾病的治療中以藥物治療為主，治療藥物目前主要有非甾體抗炎藥、類固醇糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風(fēng)濕藥及生物制劑等。其中改變病情的抗風(fēng)濕藥是緩解病情的關(guān)鍵藥物。

劉艷梅等[4]在昆仙膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊與來氟米特均可改善RA患者的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，從而緩解病情，且昆仙膠囊治療RA的療效明顯優(yōu)于來氟米特，起效時(shí)間快。李陶冉和史麗璞[5]基于對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中昆仙膠囊與甲氨蝶呤聯(lián)合使用的療效研究發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合應(yīng)用昆仙膠囊和甲氨蝶呤能降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清C反應(yīng)蛋白水平和紅細(xì)胞沉降率，顯著抑制炎癥反應(yīng)、改善臨床癥狀，減輕關(guān)節(jié)腫脹與疼痛情況，增強(qiáng)療效。徐強(qiáng)等[6]發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊對(duì)RA患者具有緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的作用，且患者依從性較高，不良反應(yīng)較少，與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥有協(xié)同作用。

昆仙膠囊的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，其對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化有明顯抑制作用，能抑制免疫細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的過度產(chǎn)生[7]。昆仙膠囊中的主要有效成分昆明山海棠能促使外周血CD4+T細(xì)胞的凋亡，抑制單核細(xì)胞表達(dá)，從而達(dá)到免疫抑制和止痛抗炎作用[8]。雷公藤具有祛風(fēng)祛濕、通絡(luò)止痛之功，其中雷公藤甲素被認(rèn)為是雷公藤提取物的主要活性成分，具有較強(qiáng)的抗炎作用[9]。Xu等[10]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以通過影響Treg細(xì)胞，上調(diào)IL-10、TGF-β1等細(xì)胞因子，抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收，防止骨破壞。雷公藤紅素是昆明山海棠的有效成分。Astry等[11]發(fā)現(xiàn)炎性關(guān)節(jié)中，雷公藤紅素不僅可以抑制Th17細(xì)胞的數(shù)量和分化，而且可同時(shí)增加Treg細(xì)胞的數(shù)量和分化，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎性關(guān)節(jié)中Th17/Treg的比例。

昆仙膠囊是常見的雷公藤類制劑。Zhu等[12]通過制作Wistar大鼠CIA模型研究后發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑可有效降低炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α的水平，同時(shí)CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)嚴(yán)重程度也明顯減輕。昆明山海棠是昆仙膠囊主要的有效成分，為衛(wèi)矛科雷公藤屬藥物，與中藥雷公藤含有多種相同活性成分。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究表明，雷公藤屬植物具有廣泛的抗炎、抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、免疫抑制等生物活性[1]。

1.2 治療強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）屬風(fēng)濕病范疇，是以脊柱為主要病變部位的慢性病，累及骶髂關(guān)節(jié)，引起脊柱強(qiáng)直和纖維化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病變，是自身免疫性疾病。昆仙膠囊具有較強(qiáng)抗炎作用，抑制細(xì)胞免疫、體液免疫，同時(shí)還具有抗過敏、解熱鎮(zhèn)痛等作用，可顯著緩解強(qiáng)直性脊柱炎患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀、減輕關(guān)節(jié)腫脹、縮短晨僵時(shí)間[1]。

Li等[2]對(duì)80例AS患者，采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為昆仙組和安慰劑組，昆仙組使用昆仙膠囊3次/d，0.6 g/次，治療12周，安慰劑組同時(shí)治療12周，結(jié)果顯示：昆仙膠囊可明顯降低強(qiáng)直性脊柱炎患者的疾病活動(dòng)性。林昌松等[13]通過昆仙膠囊治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效觀察發(fā)現(xiàn)：其治療強(qiáng)直性脊柱炎療效明確，臨床效果優(yōu)于柳氮磺吡啶，且安全性高，起效時(shí)間短，與柳氮磺吡啶聯(lián)合治療強(qiáng)直性脊柱炎有協(xié)同增效減毒的作用。

1.3 治療慢性腎病

慢性腎病（Chronic Kidney Disease，CKD）是由各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（腎臟損害病史大于3個(gè)月）的疾病，即為CKD。蛋白尿是導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性減退的重要原因，也是慢性腎臟疾病常見的臨床表現(xiàn)之一。昆仙膠囊能使腎小球基底膜蛋白漏過減少，腎小管重吸收增加，進(jìn)而達(dá)到顯著降低或消除蛋白尿的作用[1]。黎明陽[14]通過觀察昆仙膠囊治療115例慢性腎臟病的臨床療效發(fā)現(xiàn)：114例患者治療1個(gè)月后，總有效率達(dá)57.9%;治療3個(gè)月后，總有效率達(dá)71.1%;同時(shí)明確昆仙膠囊可治療不同病理類型的慢性腎臟病，其中膜性腎病的治療效果最佳;并且其具有顯著降低蛋白尿作用，起效快、療效穩(wěn)定。魯冰和任東升[15]通過觀察昆仙膠囊對(duì)原發(fā)性膜性腎病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能及血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的影響發(fā)現(xiàn)：采用昆仙膠囊治療原發(fā)性膜性腎病可明顯改善患者人血清蛋白（Alb）、血清肌酐（SCr）等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低血清TGF-β1水平，延緩疾病進(jìn)展，提高臨床療效。曾佳麗等[16]通過建立IgA腎病大鼠模型及大鼠腎小球系膜細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行藥物干預(yù)探討昆仙膠囊對(duì)腎臟的保護(hù)作用以及對(duì)系膜細(xì)胞增殖的影響，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示昆仙膠囊對(duì)保護(hù)IgA腎病模型大鼠的腎功能、減少24 h蛋白尿、延緩腎臟病變速度方面具有一定作用，其作用機(jī)制可能是抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖。

腎小管間質(zhì)纖維化的病理改變是慢性腎臟疾病的一個(gè)重要特征。腎纖維化發(fā)展過程中，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和促纖維化因子的連續(xù)分泌是常見的顯著現(xiàn)象。淫羊藿苷是昆仙膠囊中淫羊藿藥材的活性成分，可有效抑制炎癥反應(yīng)和腎臟纖維化[17]。昆仙膠囊作為一種新型免疫抑制劑，對(duì)慢性腎臟病引起的蛋白尿均有較好的療效，并且治療期間無嚴(yán)重的肝、腎功能損害或白細(xì)胞降低等情況，服用較安全，已在臨床上廣泛應(yīng)用。

1.4 治療腎病綜合征

腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）是一組癥狀類似，病因不同的臨床綜合征，常表現(xiàn)為大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥、低蛋白血癥等。目前治療腎病綜合征以糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物為主，通過抑制炎癥與免疫反應(yīng)，影響腎小球基底膜通透性進(jìn)而達(dá)到消除蛋白尿、延緩腎臟疾病進(jìn)展的目的。但此類藥物選擇性差，不僅抑制異常免疫反應(yīng)，而且抑制人體其他細(xì)胞的正常功能，不良反應(yīng)大，且長(zhǎng)期應(yīng)用激素的患者易出現(xiàn)感染、藥物性糖尿、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。李媛等[18]將42例腎病綜合征患者，設(shè)為對(duì)照組和觀察組，所有患者予以小劑量激素常規(guī)治療，對(duì)照組常規(guī)用藥，觀察組在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用昆仙膠囊進(jìn)行治療，結(jié)果表明觀察組血尿素氮（BUN）、總膽固醇、三酰甘油等生化指標(biāo)顯著低于對(duì)照組;觀察組患者治療總有效率95.24%，對(duì)照組總有效率71.43%，因此昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征的療效顯著。呂艷等[19]在昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征療效觀察中發(fā)現(xiàn)：小劑量激素加昆仙膠囊不僅具有降尿蛋白作用，而且還能降血脂，且肝功能損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)均較環(huán)磷酰胺低。張菊[20]通過對(duì)昆仙膠囊在NS治療中療效的探討，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊可降低患者IFN-γ和IL-21水平，從而有效改善腎病綜合征患者腎功能。項(xiàng)協(xié)隆等[21]通過對(duì)昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的功能及血清IgE、IgG水平改善研究發(fā)現(xiàn)，昆仙組尿蛋白定量、BUN、Scr水平均明顯低于對(duì)照組。昆仙膠囊君藥昆明山海棠的現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，可抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，改善腎小管間質(zhì)損壞程度，預(yù)防腎小球硬化，改善腎功能[20]。昆仙膠囊在今后腎病綜合征的治療中具有良好的應(yīng)用前景。

1.5 治療狼瘡性腎炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種侵犯結(jié)締組織的全身免疫性疾病，常累及腎臟，稱紅斑狼瘡性腎炎，又稱狼瘡性腎炎（LN）。LN的臨床治療主要包括免疫治療及針對(duì)并發(fā)癥的治療，治療目的是改善患者腎臟功能，延緩病情發(fā)展、防止復(fù)發(fā)，提高患者生存率、提升患者生命質(zhì)量[22]。有研究表明：昆仙膠囊具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛和拮抗細(xì)胞因子等作用，同時(shí)可降低狼瘡性腎炎小鼠血清IL-10、TNF-α水平[23]。李慧等[24]基于昆仙膠囊治療狼瘡性腎炎的療效和安全性研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡腎炎的療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)且不良反應(yīng)發(fā)生率較少。魯瑩等[25]通過觀察昆仙膠囊對(duì)模型小鼠免疫學(xué)指標(biāo)及腎臟病理改變的影響，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊能有效降低自身抗體及尿蛋白水平，調(diào)節(jié)免疫器官，延緩腎臟病理損害進(jìn)程，緩解病情，控制疾病進(jìn)展。有研究指出，LN疾病進(jìn)展與血清免疫球蛋白IgE、IgG的水平密切相關(guān)[26]。項(xiàng)協(xié)隆等[21]通過對(duì)昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的功能及血清IgE、IgG水平改善的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組尿蛋白定量、BUN、Scr，血清IgE、IgG水平明顯低于對(duì)照組。因此，昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征患者的療效肯定，患者腎功能可明顯改善，血清免疫球蛋白水平降低，值得臨床推廣。

1.6 治療過敏性紫癜

過敏性紫癜（Henoch-schonlein Purpura，HSP）是一種侵犯皮膚和其他器官細(xì)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的過敏性血管炎，多發(fā)于學(xué)齡期兒童，其典型四聯(lián)癥為皮膚紫癜、關(guān)節(jié)癥狀、胃腸道癥狀和腎臟損傷。20%～88%紫癜患者會(huì)出現(xiàn)腎臟損害，即紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein Purpura Nephritis，HSPN）[27]。

昆仙膠囊聯(lián)合中醫(yī)辨證治療小兒過敏性紫癜性腎炎50例臨床療效觀察顯示，50例過敏性紫癜性腎炎患兒中治愈40例，顯效6例，有效2例，無效2例，總有效率達(dá)96%，安全性好，療效顯著，無抑制腎上腺皮質(zhì)功能等激素樣不良反應(yīng)[27]。馬金玉和宋純東[28]將30例過敏性紫癜患者分對(duì)照組（在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以醋酸潑尼松片，口服，10 mg/次，3次/d）和觀察組（對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以昆仙膠囊，分次口服，0.5 mg/kg），療程均為2個(gè)月，逐漸減停藥物，隨訪2個(gè)月，結(jié)果表明觀察組總有效率為100.0%，對(duì)照組總有效率為80.0%，昆仙膠囊治療HSPN療效優(yōu)于潑尼松片，但其治療機(jī)制尚未明確，仍需深入研究。

溫祿修等[29]研究發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊具有免疫抑制作用，可明顯抑制T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，較好抑制IL-1、IL-6及TNF等的增加，明確指出紫癜方聯(lián)合昆仙膠囊治療頑固性皮膚紫癜療效確切。在反復(fù)發(fā)作的皮膚紫癜中昆仙膠囊因其抗炎、免疫抑制作用達(dá)到了顯著療效，且無明顯不良反應(yīng)，因此臨床值得推廣。

1.7 治療癌癥

昆仙膠囊是含有雷公藤甲素的復(fù)方中藥制劑，雷公藤甲素具有抗癌作用。Chang等[30]通過體外研究雷公藤甲素對(duì)小鼠白血病WEHI-3細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可誘導(dǎo)WEHI-3細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，包括細(xì)胞形態(tài)的改變、數(shù)量的減少、G0/G1期的阻滯、細(xì)胞凋亡、自噬;他們同時(shí)建立了體內(nèi)異種移植白血病小鼠模型，結(jié)果表明雷公藤甲素通過自噬和凋亡的相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)體內(nèi)免疫反應(yīng)。在喉癌和乳腺癌中，雷公藤紅素可以抑制細(xì)胞侵襲并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)雷公藤紅素也可通過miR-21誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制了胃癌細(xì)胞中PI3K/AKT信號(hào)通路[31]。雷公藤紅素可以抑制線粒體呼吸鏈，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部活性氧累積，過多的活性氧可對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等結(jié)構(gòu)進(jìn)行攻擊，造成細(xì)胞毒作用[32]。至今，關(guān)于昆仙膠囊治療相關(guān)癌癥方面的相關(guān)報(bào)道甚少，因此值得進(jìn)一步深入研究。

2 不良反應(yīng)

隨著昆仙膠囊臨床大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)日趨顯現(xiàn)，主要包括肝、腎功能損傷，生育能力下降，胸悶、心律失常，淋巴器官異常，免疫功能受損等，這些不良反應(yīng)極大限制了其臨床應(yīng)用與開發(fā)[33]。生殖毒性是雷公藤類制劑最棘手的不良反應(yīng)之一[34]。雷公藤可抑制男性精細(xì)胞中的酶活性，致精子產(chǎn)生和成熟障礙，精子畸形率增加;女性患者卵巢功能被抑制，出現(xiàn)排卵抑制及卵巢激素分泌減少的現(xiàn)象，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，經(jīng)量減少和閉經(jīng)。研究表明，昆仙膠囊生殖毒性在停藥后均可恢復(fù)，具有可逆性[1，35]。

Vliegenthart等[36]將成年斑馬魚暴露在含有雷公藤甲素的水中10 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露6 h后出現(xiàn)肝損傷，同時(shí)抑制一氧化氮合酶（NOS）會(huì)加重肝損傷，增加斑馬魚死亡率。Zhou等[37]通過對(duì)雄性BALB/C小鼠靜脈注射雷公藤紅素，發(fā)現(xiàn)其可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和心臟組織病變，產(chǎn)生心臟毒性。

昆仙膠囊口服會(huì)出現(xiàn)上腹部疼痛不適、進(jìn)食吞咽困難、惡心、呃逆、嘔吐、消化不良等上消化道不良反應(yīng)[6]。徐強(qiáng)等[6]將60例RA患者，隨機(jī)分為餐中、餐后組，每組30例。餐中組患者飯中口服昆仙膠囊，2粒/次，3次/d，用藥2周，餐后組患者飯后0.5～1 h口服昆仙膠囊，2粒/次，3次/d，用藥2周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，餐中組上消化道不良反應(yīng)1例，發(fā)生率3.3%;餐后組出現(xiàn)上消化道不良反應(yīng)4例，發(fā)生率13.3%。故調(diào)整昆仙膠囊為餐中服用后，消化道不良反應(yīng)有所減少。

3 結(jié)語

昆仙膠囊自上市以來，因其治療炎癥及自身免疫性疾病具有療效確切、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)而被廣泛關(guān)注，具有廣闊的臨床應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景。當(dāng)前，針對(duì)昆仙膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究還不夠深入，其質(zhì)量控制體系還不夠完善，其作用機(jī)制以及不良反應(yīng)機(jī)制還不夠明確，因此尚需進(jìn)一步深入進(jìn)行昆仙膠囊作用機(jī)制、不良反應(yīng)、有效成分以及臨床適應(yīng)證拓展等研究，以有效利用其藥理作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

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（2020-08-19收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）