胰島素抵抗的發(fā)病機制研究進展

劉妍 常麗萍 高懷林

摘要 胰島素抵抗是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降，機體對胰島素生理作用反應性、敏感性降低的一種病理狀態(tài)，主要作用于肝臟、脂肪、肌肉組織，由此引起的糖、脂代謝紊亂可導致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病。近年來，相關(guān)研究表明脂肪細胞因子、炎癥反應、NF-κB非依賴機制、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等與胰島素抵抗密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞 胰島素抵抗;發(fā)病機制;脂肪細胞因子;炎癥反應;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激;線粒體功能障礙

Abstract Insulin resistance is a pathological state in which insulin promotes glucose uptake and utilization and decreases due to genetic and environmental factors，and the body′s responsiveness and sensitivity to the physiological effects of insulin are reduced.It mainly acts on the liver，fat，and muscle tissues.The resulting disorder of glucose and lipid metabolism can lead to a variety of metabolic disorders such as diabetes，coronary heart disease，obesity，and metabolic syndrome.In recent years，related studies have shown that adipocytokines，inflammatory response，NF-κB-independent mechanism，mitochondrial dysfunction，endoplasmic reticulum stress，etc.are closely related to insulin resistance，which are summarized as follows.

Keywords Insulin resistance; Pathogenesis; Adipocytokine; Inflammatory response; Endoplasmic reticulum stress; Mitochondrial dysfunction

中圖分類號：R58文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.005

胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）是由于遺傳與環(huán)境因素等引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降，機體對胰島素生理作用反應性、敏感性降低的一種病理狀態(tài)，由此引起的糖、脂代謝紊亂可導致糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病。明確IR的發(fā)病機制、尋找治療IR的作用靶點，對于預防、治療代謝紊亂相關(guān)性疾病至關(guān)重要。然而IR的發(fā)病機制非常復雜，尚不明確。大量研究表明與脂肪細胞因子、慢性炎癥反應、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）非依賴機制、線粒體功能障礙等密切相關(guān)，現(xiàn)將根據(jù)最新研究結(jié)果，對IR相關(guān)機制研究進展做一綜述。

1 IR作用靶器官

IR主要作用于肝臟、脂肪、肌肉組織。肝臟組織IR主要表現(xiàn)為胰島素在肝臟不能合成肝糖原、抑制糖異生致使葡萄糖產(chǎn)生增加、脂質(zhì)合成增多，進一步引發(fā)糖脂代謝紊亂。脂肪組織IR表現(xiàn)在脂肪組織胰島素抑制脂肪分解的能力下降，外周葡萄糖利用率下降，游離脂肪酸增多。肌肉組織IR表現(xiàn)為葡萄糖轉(zhuǎn)運能力降低，葡萄糖利用率下降，從而導致葡萄糖的攝取、氧化和儲存異常狀態(tài)[1]。

2 IR發(fā)病機制

2.1 胰島素受體缺陷 胰島素受體指能與胰島素發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)。胰島素受體缺陷包括受體前、受體自身、受體后缺陷。受體前缺陷指胰島素與受體結(jié)合之前出現(xiàn)異常。受體前缺陷與胰島素相關(guān)調(diào)控基因突變密切相關(guān)，可包括胰島素分子結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常、胰島素相關(guān)抗體產(chǎn)生、胰島素相關(guān)拮抗激素增多、胰島素降解速度加快等。受體缺陷指胰島素受體結(jié)構(gòu)或功能異常。包括胰島素受體合成障礙、與胰島素結(jié)合障礙、再生障礙、向質(zhì)膜移位缺陷、跨膜信號傳導系統(tǒng)缺陷等。受體后缺陷指受體與胰島素結(jié)合后向細胞內(nèi)傳遞信號障礙引起的一系列的代謝異常狀態(tài)[2]。

2.2 IR與脂肪細胞因子

近年來，脂肪細胞的內(nèi)分泌功能相關(guān)研究取得不斷進展，相關(guān)脂肪細胞因子如瘦素（Leptin）、抵抗素（Resistin）、脂聯(lián)素（Adiponectin）、游離脂肪酸（Free Fatty Acid，F(xiàn)FA）等，與IR密切相關(guān)。

2.2.1 瘦素 瘦素是脂肪細胞合成和分泌的一種“脂肪調(diào)節(jié)激素”。瘦素的主要功效包括：減少大腦食欲，增加機體能量消耗、調(diào)節(jié)機體脂肪代謝、減輕體質(zhì)量[3]。正常情況下，瘦素與胰島素可雙向調(diào)節(jié)，胰島素可以增加瘦素水平，瘦素可抑制胰島素分泌，一旦負反饋機制被破壞，瘦素拮抗胰島素促進葡萄糖轉(zhuǎn)運、糖原、脂肪合成功能，進而影響胰島素與受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導途徑，從而導致IR發(fā)生[4]。此外，相關(guān)結(jié)果表明，在肥胖人群中血清瘦素水平與IR呈正相關(guān)，提示出現(xiàn)瘦素抵抗[5]。痩素可以促進脂肪分解，致使游離脂肪酸增多，加劇IR[6]。

2.2.2 抵抗素 抵抗素是由脂肪細胞分泌的一類可抵抗胰島素作用的蛋白質(zhì)，相關(guān)研究表明，抵抗素可抑制胰島素信號IRS-1/PI-3K/AKT途徑，減少激活蛋白激酶B及PI3K，引起脂肪細胞IR[7]。此外。抵抗素具有促炎特性，可上調(diào)相關(guān)炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）表達[8]?？赏ㄟ^作用于NF-κB炎癥信號通路引起胰島素信號轉(zhuǎn)導異常[9]。

2.2.3 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性蛋白質(zhì)，可增強胰島素敏感性。大鼠經(jīng)高脂誘導后，脂聯(lián)素水平下調(diào)，脂肪生成增多，產(chǎn)生IR[10]。肥胖或2型糖尿病患者血漿脂聯(lián)素水平下調(diào)，低脂聯(lián)素血癥與IR密切相關(guān)[11]。減重使個體脂聯(lián)素水平上調(diào)，脂肪氧化增多，脂肪酸水平和三酰甘油濃度下調(diào)，IR狀態(tài)改善[12]，此外，當個體體內(nèi)脂聯(lián)素因肥胖減少時，TNF-α能力下降，相關(guān)炎癥反應誘發(fā)IR[13]。脂聯(lián)素基因敲除會加重小鼠IR[14]。

2.2.4 FFA FFA是脂肪代謝的中間產(chǎn)物，是人體的主要能量來源。與IR密切相關(guān)，肥胖患者脂肪分解加快，三酰甘油釋放FFA增多，F(xiàn)FA過量進入肝臟、肌肉等胰島素靶組織，損傷靶組織中胰島素受體親和力，抑制胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，影響胰島信號轉(zhuǎn)導相關(guān)通路，引起IR[15]。FFA增多，脂質(zhì)的異常堆積，TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)顯著增多，胰島素信號抑制，IR發(fā)生[16]。

2.3 IR與炎癥反應

肥胖與IR密切相關(guān)，在肥胖狀態(tài)下，脂質(zhì)積累明顯增多，炎癥細胞促進因子分泌增多，發(fā)生相關(guān)炎癥反應，進而誘發(fā)IR[17]。主要涉及的炎癥介質(zhì)包括：C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）、TNF-α、IL-6等。

2.3.1 CRP CRP是機體受到感染或損傷時，在血漿中急劇上升的一種蛋白質(zhì)。CRP能有效進行預測與判斷IR的發(fā)生、發(fā)展乃至預后[18]。CRP與炎癥密切相關(guān)，患者血清CRP、IL-6、白細胞介素-8（IL-8）水平上調(diào)，長期慢性微炎癥水平加劇IR[19]。此外，CRP增多可使肝細胞合成加快、TNF-α分泌增多，胰島素受體活性被抑制，胰島素信號通路被干擾，加重IR[20]。

2.3.2 TNF-α TNF-α是由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生的能夠抑制和殺傷腫瘤細胞的一種炎癥介質(zhì)。TNF-α可直接作用于體內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，刺激絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體和受體底物酪氨酸磷酸化[21]。TNF-α可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（Glucose Transporter 4，GLUT4）表達，阻礙其轉(zhuǎn)錄、翻譯過程，進而影響受胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運進程[22]。TNF-α能刺激脂肪分解，游離脂肪酸釋放增多，脂毒性作用引發(fā)IR[23]。TNF-α可刺激升糖激素分泌，最終影響胰島素的作用。在一些嚙齒動物研究中，給予TNF-α抗體可防止飲食引起的肥胖和IR[24]。

2.3.3 IL-6 IL-6是一種由免疫活性細胞產(chǎn)生、炎性細胞釋放的調(diào)節(jié)能量代謝平衡的細胞因子，IL-6水平增高，可興奮下丘腦、垂體、腎上腺軸，進而加速脂肪降解、增加肝臟組織三酰甘油含量，由此引起IR[25]。IL-6可抑制胰島素受體相關(guān)信號通路，進而抑制胰島素受體底物磷酸化，抑制GLUT4表達，阻礙胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運[26]。IL-6可抑制脂聯(lián)素表達、可誘發(fā)瘦素抵抗，致使脂質(zhì)沉積增多、脂代謝紊亂，誘發(fā)IR[27]。

2.4 IR與NF-κB非依賴機制 NF-κB存在于多種類型細胞中，調(diào)控多種基因表達，參與免疫調(diào)控，介導炎癥反應。研究結(jié)果表明IκB激酶β（IκB Kinase β，IKKβ）是IR發(fā)生的關(guān)鍵，IKKβ的激活或過表達可以減弱細胞的胰島素信號轉(zhuǎn)導[28]。IKKβ可激活NF-κB，刺激NF-α、IL-6等炎癥因子生成，抑制胰島素信號傳導，誘發(fā)IR[29]。IKKβ抑制胰島素受體底物磷酸化，進一步抑制AKT磷酸化，降低GLUT4相關(guān)表達，誘發(fā)IR[30]。此外，TNF-α通過抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等影響胰島素敏感基因的表達，促進游離脂肪酸的釋放，引起IR[31]。

2.5 IR與線粒體功能障礙 線粒體是一種在能量代謝中起重要作用的細胞器，線粒體功能障礙指線粒體數(shù)量及基質(zhì)減少、相關(guān)氧化作用減弱。線粒體功能障礙可抑制脂肪酸和葡萄糖氧化代謝，致使葡萄糖利用率下降，游離脂肪酸與脂質(zhì)積累增多，抑制PI3K/AKT信號通路，致使IR發(fā)生[32]。此外，線粒體損傷后，ROS增多，可激活Jun激酶（Jun Kinase，JNK）、IKKβ等造成胰島素受體底物1（Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1）與胰島素受體結(jié)合障礙，影響葡萄糖代謝，誘發(fā)IR[33]。

2.6 IR與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）與蛋白質(zhì)、脂類合成密切相關(guān)。ER對多種刺激非常敏感，例如氧化應激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、膽固醇超負荷和糖基化改變等。這可能導致ER的功能紊亂，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ER應激，ERS）反應[34]。蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（Protein Kinase R—Like ER Kinase，PERK）激活促進NF-κB活化，TNF-α，IL-6等基因表達，導致相關(guān)受體磷酸化，進而影響胰島素信號相關(guān)通路，導致IR[35]。

3 中西醫(yī)相關(guān)藥物可改善IR

駱天炯等[36]研究發(fā)現(xiàn)，應用加減四妙散治療后，患者胰島素敏感性指數(shù)（IAI）和IR指數(shù)（IRI）明顯改善，分析可能與加減四妙散降低IL-6水平、提高脂聯(lián)素水平密切相關(guān)。劉陽等[37]研究發(fā)現(xiàn)磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效，2型糖尿病治療中，應用磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍，能夠有效增強患者的血糖、血脂控制效果，改善IR。王正環(huán)[38]研究表明，大柴胡湯加味聯(lián)合西藥治療肥胖型T2DM，觀察組IR指數(shù)低于對照組，胰島素敏感指數(shù)、B-細胞功能指數(shù)均高于對照組可明顯改善患者血糖控制效果和胰島功能。李意平[39]對2型糖尿病IR患者采取中西醫(yī)結(jié)合治療，在常規(guī)用藥（羅格列酮）治療基礎(chǔ)之上加用養(yǎng)陰益氣湯，2組2型糖尿病IR患者接受治療之后的空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比較，2組2型糖尿病IR患者接受治療之后的臨床效果比較差異有統(tǒng)計學意義。

4 小結(jié)與討論

IR是由遺傳、環(huán)境等多種原因?qū)е碌囊环N胰島素效應缺陷狀態(tài)，是人類多種的復雜相關(guān)疾病發(fā)病機制中的共同環(huán)節(jié)。了解IR的病因及發(fā)病機制對預防和干預糖尿病、高血壓、冠心病、代謝綜合征等的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。從脂肪細胞因子、慢性炎癥反應、NF-κB非依賴機制、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激個方面對引起IR的相關(guān)機制進行綜述，對代謝紊亂相關(guān)性疾病的防治具有重要的現(xiàn)實意義。

參考文獻

[1]Jung SH，Jung CH，Reaven GM，et al.Adapting to insulin resistance in obesity：role of insulin secretion and clearance[J].Diabetologia，2018，61（3）：681-687.

[2]仉媛媛，叢麗.胰島素受體導致胰島素抵抗的因素及對策[J].中國醫(yī)師進修雜志，2015，38（3）：229-232.

[3]吳亞柳，常曉彤.炎癥-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激-腸道菌群在胰島素抵抗發(fā)病中的作用[J].生理科學進展，2017，48（3）：221-226.

[4]Blüher M.Adipokines-removing road blocks to obesity and diabetes therapy[J].Mol Metab，2014，3（3）：230-240.

[5]Osegbe I，Okpara H，Azinge E.Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women[J].Ann Afr Med，2016，15（1）：14-19.

[6]李佳欣，陳思琦，吳鑫宇，等.瘦素對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用[J].醫(yī)學研究雜志，2020，49（4）：186-190.

[7]Benomar Y，Amine H，Crépin D，et al.Central Resistin/TLR4 Impairs Adiponectin Signaling，Contributing to Insulin and FGF21 Resistance[J].Diabetes，2016，65（4）：913-926.

[8]虞超，劉升明.抵抗素樣分子β與炎癥反應[J].內(nèi)科，2016，11（3）：370-373.

[9]任毅，左之才，萬濤梅.抵抗素在胰島素抵抗中的作用機制及其受體信號通路研究進展[J].生理學報，2016，68（1）：65-74.

[10]Luo J，Qi J，Wang W，et al.Antiobesity Effect of Flaxseed Polysaccharide via Inducing Satiety due to Leptin Resistance Removal and Promoting Lipid Metabolism through the AMP-Activated Protein Kinase（AMPK）Signaling Pathway[J].J Agric Food Chem，2019，67（25）：7040-7049.

[11]徐麗英，鐘萍，曹燁民.脂聯(lián)素與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系研究[J].中國醫(yī)藥導報，2018，15（28）：29-32.

[12]Acharya SD，Brooks MM，Evans RW，et al.Weight loss is more important than the diet type in improving adiponectin levels among overweight/obese adults[J].J Am Coll Nutr，2013，32（4）：264-271.

[13]Ohashi K，Shibata R，Murohara T，et al.Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases[J].Trends Endocrinol Metab，2014，25（7）：348-355.

[14]Nicholson T，Church C，Baker DJ，et al.The role of adipokines in skeletal muscle inflammation and insulin sensitivity[J].J Inflamm（Lond），2018，15：9.

[15]杜梅，王志剛，黃翯.血清游離脂肪酸與2型糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（28）：68-70.

[16]Huang F，Liu K，Du H，et al.Puerarin attenuates endothelial insulin resistance through inhibition of inflammatory response in an IKKβ/IRS-1-dependent manner[J].Biochimie，2012，94（5）：1143-1150.

[17]Rehman K，Akash MS.Mechanisms of inflammatory responses and development of insulin resistance：how are they interlinked？[J].J Biomed Sci，2016，23（1）：87.

[18]陳袁，趙倩，康琪，等.脂蛋白（a）、超敏C反應蛋白表達水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2019，29（6）：39-42.

[19]張紅巖，劉贊朝，何素彥.2型糖尿病肥胖患者血清C反應蛋白、白細胞介素-6與胰島素抵抗關(guān)系研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（4）：427-429.

[20]萬芳.2型糖尿病患者C反應蛋白水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].中國當代醫(yī)藥，2018，25（34）：105-107.

[21]周聰，高峰，張皎月，等.腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶在胰島素抵抗中的作用及有關(guān)機制[J].中西醫(yī)結(jié)合研究，2019，11（5）：270-272，275.

[22]Bogan JS.Regulation of glucose transporter translocation in health and diabetes[J].Annu Rev Biochem，2012，81：507-532.

[23]胡仁明.代謝性炎癥綜合征的概念及臨床意義[J].臨床薈萃，2016，31（9）：960-963.

[24]Li S，Shi B，Huang K，et al.Different intracellular signalling sensitivity and cell behaviour of porcine insulin with aging[J].Peptides，2020，127：170278.

[25]郭亞莉，岳志遠，邱貴娟，等.黃連素對胰島素抵抗3T3-L1脂肪細胞脂聯(lián)素、瘦素、TNF-α和IL-6的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（4）：525-527.

[26]Mohamad HE，Asker ME，Keshawy MM，et al.Infliximab ameliorates tumor necrosis factor-alpha exacerbated renal insulin resistance induced in rats by regulating insulin signaling pathway[J].Eur J Pharmacol，2020，872：172959.

[27]Awazawa M，Ueki K，Inabe K，et al.Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS-2 expression via a macrophagederived IL-6-dependent pathway[J].Cell Metab，2011，13（4）：401-412.

[28]Xie F，Zhu J，Hou B，et al.Inhibition of NF-κB activation improves insulin resistance of L6 cells[J].Endocr J，2017，64（7）：685-693.

[29]杜杰.有氧運動通過抑制肝臟IKKβ/NF-κB信號通路改善胰島素抵抗小鼠炎癥反應[J].中國體育科技，2017，53（6）：101-107.

[30]Rorato R，Borges BC，Uchoa ET，et al.LPS-Induced Low-Grade Inflammation Increases Hypothalamic JNK Expression and Causes Central Insulin Resistance Irrespective of Body Weight Changes[J].Int J Mol Sci，2017，18（7）：1431.

[31]年雪，王小麗，于東升，等.小檗堿通過抑制Traf2-MEKK1-MEK-ERK通路改善TNF-α誘導的胰島素抵抗[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2017，17（36）：7001-7007.

[32]葉金甜，梁鳳霞，雷勝龍，等.研究防治胰島素抵抗的新切入點：骨骼肌線粒體功能障礙與胰島素抵抗[J].醫(yī)學爭鳴，2017，8（3）：49-52.

[33]Fang P，Zhang L，Yu M，et al.Activiated galanin receptor 2 attenuates insulin resistance in skeletal muscle of obese mice[J].Peptides，2018，99：92-98.

[34]武丹陽，吳軍華，王福艷.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與肝臟胰島素抵抗[J].生命的化學，2020，40（4）：548-554.

[35]李萍，馬博清，陳金虎，等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與胰島素抵抗[J].河北醫(yī)藥，2013，34（24）：3798-3799.

[36]駱天炯，張鐘愛，高曌，等.超重2型糖尿病患者炎癥因子與胰島素抵抗的關(guān)系及加減四妙散對其影響的臨床研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2014，25（5）：1141-1143.

[37]劉陽，楊靜，任毅，等.磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2018，16（12）：1725-1727.

[38]王正環(huán).大柴胡湯加味聯(lián)合西藥治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效及對患者胰島素抵抗的影響[J].河南中醫(yī)，2020，40（1）：56-59.

[39]李意平.中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗臨床觀察[J].糖尿病新世界，2019，22（6）：65-66.

（2021-04-20收稿 責任編輯：徐穎）