射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

郝佳夢 王丹東 集川原 張少蘭 常麗萍

摘要 射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）約占心力衰竭患者的50%，其高發(fā)病率和高死亡率成為目前最具挑戰(zhàn)性的臨床綜合征之一。HFpEF是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其生理病理機(jī)制復(fù)雜，尚無明確定論。大規(guī)模臨床調(diào)查顯示以射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）常規(guī)治療手段均不能確定降低HFpEF患者發(fā)病率和死亡率。現(xiàn)對HFpEF流行病學(xué)、病因、診斷、病生理機(jī)制及治療方案進(jìn)行了簡要回顧與總結(jié)，以期為該病基礎(chǔ)及臨床研究提供研究思路。

關(guān)鍵詞 心力衰竭;射血分?jǐn)?shù);心室重構(gòu);舒張性心力衰竭;發(fā)病機(jī)制;治療;脈絡(luò)學(xué)說

Abstract Heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） accounts for about 50% of patients with heart failure，and its high morbidity and mortality have become one of the most challenging clinical syndromes.HFpEF is a complex clinical syndrome.The physiological and pathological mechanism is complex，there is no clear conclusion.Large-scale clinical investigation shows that conventional treatment of heart failure with reduced ejection fraction（HFrEF）can not reduce the morbidity and mortality of HFpEF patients.In this paper，the epidemiology，etiology，diagnosis，physiological mechanism and treatment of HFpEF were briefly reviewed and summarized，in order to provide research ideas for the basic and clinical research of the disease.

Keywords Heart failure; Ejection fraction; Ventricular remodeling; Diastolic heart failure; Pathogenesis; Treatment; Venation theory

中圖分類號：R54文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.007

心力衰竭（Heart Failure，HF）是一種以正?；虻蛷?qiáng)度運動時出現(xiàn)呼吸困難、踝關(guān)節(jié)腫脹和疲勞，可能伴有心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起的體征變化（如頸靜脈壓增加和外周水腫）、休息或應(yīng)激時心排血量減少和（或）心內(nèi)壓升高等生理變化為特征的臨床綜合征[1]。心力衰竭作為嚴(yán)重或晚期心臟疾病階段，其患病率和死亡率居高不下：發(fā)達(dá)國家心力衰竭患病率占總?cè)丝诘?.1%～5.5%，在≥65歲人群中高達(dá)6%～10%[2];我國35～74歲成人心力衰竭患病率達(dá)到0.9%[3]。隨著我國人口老齡化的加劇、代謝綜合征等慢性疾病發(fā)病率的顯著增加，醫(yī)學(xué)診療水平的不斷進(jìn)步，我國心力衰竭患病率呈不斷上升趨勢，住院患者病死率為4.1%[4]。心力衰竭已經(jīng)成為僅次于冠心病的第二大心臟病相關(guān)死亡原因[5]。

根據(jù)美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）[6]和歐洲心臟病學(xué)會（ESC）[7]發(fā)布相關(guān)指南，按照左室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）的不同，將心力衰竭患者分為：射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，HFrEF，EF<40%）、射血分?jǐn)?shù)中間型心力衰竭（Heart Failure with Mid-Range Ejection Fraction，HFmEF，40%≤EF<49%）和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，HFpEF，EF≥50%）。HFpEF約占心力衰竭總病例的50%，死亡和再住院風(fēng)險與HFrEF的患者相似[8]，其患病率正以每年1%的速度增長，表明其可能成為最流行的心力衰竭形式[9]。HFpEF患病率隨著年齡的增長而增加[10]，特別是在65歲以上的患者中，占社區(qū)心力衰竭流行病例的50%以上[11]。住院治療后，其5年生存率僅為35%，甚至低于一些癌癥的生存率[12]。隨著社會老齡化發(fā)展，其發(fā)病率和患病率逐年上升，HFpEF給全世界的衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了越來越大的負(fù)擔(dān)，對該病的關(guān)注及重視也日趨廣泛。

1 病因及臨床診斷

HFpEF是一種復(fù)雜的心血管綜合征，其發(fā)病的主要原因是心肌主動松弛功能障礙和心肌細(xì)胞僵硬導(dǎo)致左室舒張功能下降，導(dǎo)致左室充盈異常并繼發(fā)充盈壓力升高，心肌順應(yīng)性下降，心臟負(fù)荷過重。它的特點是結(jié)構(gòu)和細(xì)胞改變，包括心肌細(xì)胞肥大、纖維化和炎癥，繼而導(dǎo)致左心室舒張異常[13]，因而也被稱為舒張性心力衰竭?；颊咭话銢]有左心室擴(kuò)張，但有左室和（或）左心房壁厚度增加，并伴有不同的炎癥和代謝并發(fā)癥，如肥胖、糖尿病、心房顫動、代謝綜合征、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸紊亂、腎功能障礙等[14]。

根據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）關(guān)于心力衰竭診斷和治療的指南[7]，HFpEF診斷需滿足以下條件：1）出現(xiàn)心力衰竭癥狀和（或）體征（勞力性呼吸困難、疲乏、液體潴留）;2）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%、N-末端前體B型利鈉肽（NT-proBNP）>125 pg/mL和腦鈉肽（BNP）>35 pg/mL;3）存在結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄗ笫曳屎?、左房增大等）和（或）舒張功能障礙。此外，臨床癥狀、生化檢查、血流動力學(xué)、放射學(xué)、H2FPEF評分等[15]手段也應(yīng)作為診斷依據(jù)。超聲心動圖評價非常重要，主要的結(jié)構(gòu)為：左室舒張末期容積（LVEDVI）<97 mL/m2，左房容積指數(shù)（LAVI）>34 mL/m2，左心室重量指數(shù)（LVMI）男性≥115 g/m2、女性≥95 g/m2[16]。功能性超聲心動圖異常主要集中在舒張功能障礙的征象上，如二尖瓣早期血流速度與二尖瓣環(huán)舒張早期速度之比（E/e′）≥13 cm/s，和（或）二尖瓣環(huán)間隔和側(cè)壁舒張早期速度（e′）<9 cm/s;其他間接功能異常包括整體縱向應(yīng)變（GLS）異?；蛉獍臧戥h(huán)抬高。另外，運動時出現(xiàn)的舒張功能障礙可采用診斷運動試驗確認(rèn)[17]。

2 生理病理機(jī)制

2.1 高血壓

HFpEF的病理過程與慢性適應(yīng)不良神經(jīng)體液激活導(dǎo)致持續(xù)的系統(tǒng)性動脈高壓有關(guān)[18]。研究表明，全身性高血壓是HFpEF預(yù)后的關(guān)鍵決定因素，因為它在促炎狀態(tài)、動脈僵硬、心室肥厚、肌鈣蛋白依賴性僵硬和功能障礙的發(fā)生和維持中起著關(guān)鍵作用[19-21]。大多數(shù)心力衰竭患者都有高血壓病史，高血壓患者心臟高工作負(fù)荷引發(fā)心室重構(gòu)（包括舒張功能障礙和向心性左心室肥厚）[17]，被認(rèn)為是舒張期心力衰竭的重要因素之一。在HFpEF患者中，控制高血壓可以減輕心臟重量，改善心功能和舒張功能及臨床預(yù)后[22]。因此，藥物干預(yù)治療高血壓是至關(guān)重要的，可防止后負(fù)荷增加帶來的不良并發(fā)癥[20]。

2.2 腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活

研究顯示腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone System，RAAS）的慢性激活在心力衰竭的啟動和維持中發(fā)揮著重要作用[23]，其旁分泌和自分泌信號參與了血壓的異常升高和反應(yīng)性心室肥厚、心肌纖維化、血管炎癥和功能障礙[24]。RAAS激活使β-腎上腺素能受體（β-AR）對心肌細(xì)胞的刺激產(chǎn)生正性變力作用，并激活G蛋白（Gs）-腺苷酸環(huán)化酶（AC）-環(huán)磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信號通路。持續(xù)的β-AR刺激則不通過PKA，而是通過鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ（CaMKII）觸發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致病變心臟的肥大、纖維化和適應(yīng)不良重塑[25]。

2.3 炎癥反應(yīng)

HFpEF的特點是全身炎癥反應(yīng)，包括心臟內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和功能障礙，炎癥導(dǎo)致左室舒張功能受損和心室-動脈偶聯(lián)[26-27]。機(jī)體壓力超負(fù)荷時可引發(fā)全身促炎狀態(tài)，局部釋放如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）等炎癥介質(zhì)，刺激成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞分泌膠原，進(jìn)而使細(xì)胞外基質(zhì)變硬[28]。此外，炎癥減少了一氧化氮（NO）的可獲得性，導(dǎo)致NO刺激的環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平降低，從而降低了cGMP介導(dǎo)的心肌細(xì)胞蛋白激酶G（PKG）的激活[28-29]。肌聯(lián)蛋白（Titin）的磷酸化顯著降低了分離的心肌細(xì)胞的硬度，而PKG可糾正心肌細(xì)胞基于Titin磷酸化時的僵硬度升高的情況[30]。因此，HFpEF的舒張功能障礙可能與炎癥伴有Titin低磷酸化的NO-cGMP-PKG信號缺陷有關(guān)。

2.4 微血管功能障礙

冠狀動脈微血管功能障礙（Coronary Microvascular Dysfunction，CMD）是指心臟微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能異常，是心血管疾病的重要危險因素，與心血管不良事件關(guān)系密切[31]。HFpEF是一種全身性系統(tǒng)綜合征，如合并代謝綜合征、高血壓、心房顫動、慢性腎臟疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停等高負(fù)荷狀態(tài)均可引發(fā)微循環(huán)障礙，產(chǎn)生全身性炎癥反應(yīng)，繼之影響內(nèi)皮和血管周圍環(huán)境的生理，最終發(fā)展至心肌纖維化、心肌僵硬和功能障礙[32]。CMD在HFpEF的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，微血管內(nèi)皮炎癥、微血管數(shù)量減少、微血管缺血可引起左心室向心性重構(gòu)、左心室舒張功能障礙及心肌纖維化等病理改變。Mohammed等[33]研究證實了微循環(huán)在HFpEF中的作用：他們通過尸檢研究了HFpEF患者生前和去世后的血管狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)這些患者有毛細(xì)血管稀少、心肌肥厚、心肌纖維化等心肌重構(gòu)的征象，且毛細(xì)血管數(shù)量與心肌纖維化負(fù)相關(guān)，從而證實微循環(huán)在HFpEF中的重要意義。

3 治療

在過去的幾十年里，心力衰竭治療方法取得了重大進(jìn)展，極大地改善了HFrEF患者的臨床病程及預(yù)后。事實上，HFpEF治療窘境與疾病的嚴(yán)重性形成鮮明比較，使用HFrEF常規(guī)治療方案如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素抑制劑等的臨床試驗均未能改善HFpEF患者癥狀與生存率[34]。

3.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑一直被證明可以減少HFrEF患者的死亡率和住院率（EF<35%），但在HFpEF患者的治療中并沒有突出療效[35]。SENIORS試驗（奈必洛爾干預(yù)對老年心力衰竭患者預(yù)后和再住院的影響研究）中，研究奈必洛爾在老年心力衰竭患者中的作用，結(jié)果顯示其對死亡或冠脈疾病住院的綜合結(jié)果有改善作用，但全因死亡率并沒有降低;長期使用奈必洛爾對舒張功能障礙患者的臨床癥狀沒有改善，患者運動能力（6 min步行距離）和左心室功能（超聲）沒有改善。J-DHF實驗顯示出院后使用β受體阻滯劑的HFpEF患者，其一年的死亡率或再住院率沒有改善[36]。

3.2 ACEIs/ARBs

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEIs/ARBs）可以通過減少血管緊張素Ⅱ的生成、促進(jìn)醛固酮分泌、減輕水鈉潴留、交感神經(jīng)興奮等作用，可抑制心肌肥厚及心肌纖維化，主要針對RAAS異常激活的心血管疾病，通常是HFrEF治療的基石。目前該類藥在HFpEF患者中進(jìn)行過一些隨機(jī)對照試驗，如：1）坎地沙坦治療心力衰竭：降低死亡率和發(fā)病率的評估顯示，綜合心血管病死亡和心力衰竭住院的主要結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（95%CI，0.77～1.03，P=0.12），因此研究結(jié)果是中性的[37];2）培哚普利對老年慢性心力衰竭研究（PEP-CHF）[38]：培哚普利改善了心力衰竭癥狀和運動能力，并減少了心力衰竭住院的次數(shù)，但全因死亡率并未改善;3）因心血管原因（尤其是心力衰竭）住院的HFpEF患者繼發(fā)死亡的風(fēng)險更高，主要終點（死亡、心力衰竭入院、心肌梗死等）和次要終點（心血管死亡、心力衰竭入院或死亡）在厄貝組和安慰劑組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 他汀類

他汀類藥物具有較好的抗炎作用和對內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的多效性作用，該類藥物治療HFpEF患者的心內(nèi)膜活檢數(shù)據(jù)顯示心肌硝基酪氨酸減少，心肌蛋白激酶G（PKG）活性增加，心肌細(xì)胞肥大減輕，心肌細(xì)胞靜息張力降低[39]。有研究表明，在HFpEF患者中使用他汀類藥物可使臨床獲益[40];使用他汀類藥物治療21個月后，LVEF>50%的心力衰竭患者死亡率顯著降低[41]。此外，還觀察到他汀類藥物可以通過減少氧化的脂蛋白沉積和微循環(huán)障礙來減少心外膜脂肪組織的數(shù)量，并降低其促炎活性[42-44]。盡管還需要大型隨機(jī)對照試驗的證實，但最新的研究明確建議臨床診療中應(yīng)該考慮引入他汀類藥物。

3.4 MRAs

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），如螺內(nèi)酯和依普利酮，可競爭性的抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，被證明能有效地降低心力衰竭患者的總死亡率和住院率[45-46]。在最近對14個可用的隨機(jī)對照試驗薈萃分析中，盡管對全因死亡率缺乏有利影響，鹽皮質(zhì)激素拮抗劑（MRA）減少了住院時間，改善了舒張功能和生命質(zhì)量[47]。最后，在另一項對15項隨機(jī)對照試驗的大型薈萃分析中，MRA治療只與HFrEF患者的心血管和全原因死亡風(fēng)險降低有關(guān)，而在HFpEF中沒有任何可測量的臨床益處[48]。在TOPCAT試驗（醛固酮拮抗劑治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭研究）中，螺內(nèi)酯減少了HFpEF患者心力衰竭住院次要終點（HR為0.83;IC為0.69～0.99，P=0.04），但并不能減少全因死亡和全因再住院的發(fā)生[49]。

3.5 地高辛

DIG試驗（輔助洋地黃調(diào)查組）評估了地高辛在竇性心律、心力衰竭和LVEF>45%的門診患者中的療效，觀察到血清水平為0～0.9 ng/mL的地高辛可減少舒張性心力衰竭患者的心力衰竭再住院，然而卻沒有顯示出對心力衰竭住院或心力衰竭死亡率的主要綜合終點有任何顯著影響[50]。最近的一項研究表明，與安慰劑比較，用地高辛治療HFpEF或HFrEF兩年的心力衰竭患者的死亡率和再住院率差異有統(tǒng)計學(xué)意義;然而，在結(jié)束時（3.2年），2組（地高辛和安慰劑組）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[51]。

3.6 磷酸二酯酶-5抑制劑

磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE5）在肺動脈平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，參與cGMP的降解，具有正性肌力作用，導(dǎo)致血管收縮[52]。PDE-5抑制劑在HFpEF中的研究終點主要是癥狀和功能分級的改善[53]，這仍然反映在生命質(zhì)量上。在一項單中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗中，PDE-5抑制劑西地那非在44例高血壓左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF≥50%）和肺動脈高壓患者中被證明在6個月和12個月時可以改善血流動力學(xué)，并改善生命質(zhì)量。大規(guī)模的多中心RELAX試驗中，西地那非的初步改善沒有得到證實[54]。報告稱在運動能力、生命質(zhì)量或舒張功能方面沒有顯著改善，但臨床益處仍需評估[55]。這些相互矛盾的數(shù)據(jù)表明，西地那非可能對伴有肺動脈高壓的HFpEF患者有效。

3.7 中藥治療

中醫(yī)將心力衰竭歸于“心積”“心水”“心痹”等病癥，對于其發(fā)病病因多認(rèn)為年老體虛、勞累過度、飲食不節(jié)、外感六淫、七情內(nèi)傷等造成機(jī)體氣化失司、津液輸布障礙，致使心陽氣虛，痰濁、水飲、瘀血等痹阻心脈，本虛標(biāo)實，發(fā)為本病。治療多以溫補(bǔ)心陽、活血化瘀、利水消腫為原則。

江宏革[56]自擬“溫陽化水湯”顯示能夠改善舒張性心力衰竭患者心肌順應(yīng)性，起到強(qiáng)心利尿，改善心功能;陳偉濤等[57]“益氣活血方”有效改善患者的臨床癥狀，改善心臟舒張功能，及運動耐量，其臨床療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。史小青[58]治一冠心病心力衰竭（舒張性）患者，在西醫(yī)利尿、擴(kuò)血管治療基礎(chǔ)上加以口服澤瀉、丹參、車前子、川芎、桃仁等化瘀利水中藥，顯著改善患者癥狀，縮短病程。

脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)的芪藶強(qiáng)心膠囊對慢性心力衰竭具有明確療效，研究表明能夠增強(qiáng)心肌收縮力，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，抑制炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、改善心肌能量代謝，促進(jìn)血管新生，改善內(nèi)皮功能，從而抑制心室重構(gòu)，延緩慢性心力衰竭進(jìn)程[59]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊能顯著改善HFpEF患者臨床癥狀和中醫(yī)證候評分，明尼蘇達(dá)心力衰竭生命質(zhì)量量表（MLHFQ）評分、6 min步行試驗（6MWT），二尖瓣舒張早期最大的流速E峰與舒張晚期最大的流速A峰（E/A）、二尖瓣舒張早期流速E波/二尖瓣瓣舒張早期速度e′（E/E′），N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平均低于對照組，證明芪藶強(qiáng)心膠囊能夠治療HFpEF，改善患者的生命質(zhì)量，為臨床治療提供有力的診療措施[60]。

4 小結(jié)與展望

HFpEF因其病理生理機(jī)制的復(fù)雜性與多樣性，尚缺乏被普遍接受的臨床研究、診斷和治療手段，到目前為止仍是一種“還沒有令人信服的治療方法可以降低發(fā)病率和死亡率”[61]。隨著對其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，治療方案也不斷被優(yōu)化，改善生活方式（戒煙、適量運動、飲食控制）、控制并發(fā)癥、防止并發(fā)癥綜合干預(yù)的治療方案也日益重視。中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點、多層次的治療特點，在治療HFpEF上具有獨特的優(yōu)勢，正確的辨證施治對患者改善心力衰竭癥狀、延長生存周期、提高生命質(zhì)量具有重要意義。

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（2021-04-20收稿 責(zé)任編輯：徐穎）