中藥單體治療急性心肌梗死后心臟纖維化的實驗研究進(jìn)展

李真 尹玉潔 劉依 韓寧馨 賈振華

摘要 急性心肌梗死（AMI）發(fā)生后，一系列復(fù)雜病理過程導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生改變，心臟纖維化（MF）形成后持續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致心功能逐漸降低，預(yù)后不良。近年來中草藥來源的活性成分因其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、藥效確切逐步受到廣泛關(guān)注，或許將為新藥開發(fā)提供有價值的候選化合物。研究中藥單體的作用和機(jī)制有利于尋找AMI后MF的有效治療藥物。目前已有多項實驗研究發(fā)現(xiàn)，不同種中藥單體均對AMI后MF的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生不同程度的阻抑作用且機(jī)制不同。根據(jù)中醫(yī)理論對心肌梗死后心臟纖維化病機(jī)演變規(guī)律的認(rèn)識，治療藥物可選取益氣類、活血通絡(luò)類、溫陽類等，而對應(yīng)的中藥單體種類繁多、藥效和作用機(jī)制不同，因此對于中藥單體治療AMI后MF的實驗研究逐步廣泛開展，并取得一定成果，日后仍需更多相關(guān)研究進(jìn)行深入探索。

關(guān)鍵詞 中藥單體;急性心肌梗死;心臟纖維化;實驗研究;益氣;活血;通絡(luò);研究進(jìn)展

Abstract After the occurrence of acute myocardial infarction（AMI），a series of complex pathological processes lead to the changes of cardiac structure and cardiac function.Cardiac fibrosis（Myocardial Fibrosis，MF） continues to progress after its formation，leading to a gradual decrease in heart function and a poor prognosis.In recent years，active ingredients derived from Chinese herbal medicine have gradually received widespread attention due to their stable structure and precise efficacy，and may provide valuable candidate compounds for the development of new drugs.The study of the functions and mechanisms of the monomers of traditional Chinese medicine is helpful to find effective treatment drugs for MF after AMI.At present，many experimental studies have found that different kinds of traditional Chinese medicine monomers have different degrees of inhibition on the occurrence and development of MF after AMI，and the mechanisms are different.According to the understanding of the pathogenesis of cardiac fibrosis after myocardial infarction in traditional Chinese medicine，the therapeutic drugs can be selected from qi-invigorating drugs，blood-activating and collateral-activating drugs，warming-yang drugs，etc.The corresponding traditional Chinese medicine monomers are diverse，with different efficacy and mechanism of action.Therefore，the experimental research on the treatment of MF after the treatment of AMI with traditional Chinese medicine is gradually and extensively carried out，and certain results have been obtained.In the future，more relevant researches are still needed for in-depth exploration.

Keywords Chinese medicine monomer; Acute myocardial infarction; Cardiac fibrosis; Experimental study; Yiqi; Promoting blood circulation; Dredging collaterals; Research progress

中圖分類號：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.004

近年調(diào)查顯示急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）的發(fā)病率一路攀升，嚴(yán)重威脅了人類的健康。隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入技術(shù)在臨床應(yīng)用中的普及，在一定程度上降低了AMI死亡或再住院的發(fā)生率，并能延遲主要事件的平均時間。然而介入或溶栓雖可開通閉塞冠脈，但由于微血管結(jié)構(gòu)功能完整性破壞導(dǎo)致心肌無再流及缺血再灌注損傷、釋放氧自由基和蛋白酶，影響心肌有效再灌注，造成死亡率大幅增加。晚期纖維化持續(xù)激活，心室腔擴(kuò)大、心肌收縮力和舒張功能下降，呈不可逆且進(jìn)行性加重趨勢，預(yù)后較差。AMI后MF是影響AMI遠(yuǎn)期預(yù)后的世界性難題。因此，研究人員從未停止探索新的抗AMI后心臟纖維化（Myocardial Fibrosis，MF）的藥物。近年來研究表明，中藥治療心血管疾病的機(jī)制探討日漸豐富，無論是在體實驗還是離體實驗均取得較大進(jìn)展，從多角度、多靶點闡析其可能的作用機(jī)制，對中藥主要活性成分進(jìn)行研究，有利于尋找新的治療途徑，為臨床治療提供參考。

AMI歸屬于中醫(yī)理論中的“真心痛”“厥心痛”等范疇，發(fā)病特點與“血瘀”“癥瘕積聚”等概念有相似之處。張敏洲總結(jié)目前研究AMI的證型以氣虛血瘀為主要證型，氣虛血瘀作為AMI的基本病理變化，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行演變[1]。AMI發(fā)生后，氣血運行被阻斷，無以濡養(yǎng)心脈，導(dǎo)致心不能發(fā)揮其主血脈的功能，心氣不足，血行瘀滯，脈絡(luò)不通。正如《靈樞·百病始生》言：“虛邪之中人也，始于皮膚，……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡(luò)脈?！倍募」Ｋ篮蟀l(fā)生MF則已不僅限于脈絡(luò)血管病變，而是病邪稽留血脈進(jìn)而引起繼發(fā)性臟腑組織病理改變，導(dǎo)致“絡(luò)息成積”的過程。此處所說“積”與《難經(jīng)·五十五難》中記載“心之積，名曰伏梁”的病變類型相吻合，提示已經(jīng)由脈內(nèi)病變發(fā)展到脈外臟腑病變。心積伏梁與MF、心室重構(gòu)這一病理過程基本一致。因此，“氣虛血瘀，絡(luò)塞積成”是MF重要的病機(jī)特點。這一病機(jī)轉(zhuǎn)變過程與葉天士提出的“久病入絡(luò)”的絡(luò)病發(fā)生發(fā)展規(guī)律相吻合，更準(zhǔn)確地詮釋了AMI發(fā)生后由氣到血，由經(jīng)到絡(luò)，由脈絡(luò)瘀塞、不通到脈絡(luò)外的心臟組織繼發(fā)性“息而成積”病理改變的演變過程。

結(jié)合病機(jī)演變規(guī)律，臨床常用益氣、活血、通絡(luò)、溫陽等功效的藥物進(jìn)行治療。而藥物單體具有化合物穩(wěn)定、作用明確、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。現(xiàn)選取近年來治療AMI后MF的具有代表性的中藥單體的實驗研究進(jìn)展做一綜述，為臨床進(jìn)一步研究提供參佐，具體研究進(jìn)展如下。

1 益氣類中藥單體

1.1 人參

人參作為補氣要藥，具有大補元氣的功效，屬溫補上品，如《本經(jīng)》載人參“主補五臟，安精神，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智”。人參其主要活性成分為人參皂苷，包括人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg2、人參皂苷Re等，主要藥理作用包括抗氧化應(yīng)激、抑制膠原纖維增生、預(yù)防MF等。一項薈萃分析表明，與對照組比較，人參皂苷Rb1能顯著降低心肌梗死面積和心肌酶[2]。彭程飛等[3]通過結(jié)扎SD大鼠左冠狀動脈前降支建立大鼠AMI模型，觀察組給予人參皂苷Rg1治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后1周后和手術(shù)2周后，人參皂苷Rg1觀察組心臟瘢痕形成要明顯少于對照組，充分說明人參皂苷Rg1可有效抑制AMI后MF的發(fā)生。另有研究證實，人參皂苷Rg2通過激活血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞中的磷酸化AKT，降低了纖維化相關(guān)基因膠原I（Col 1），膠原Ⅲ（Col 3）和α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的水平，這表明人參皂苷Rg2可能是預(yù)防AMI后心室重構(gòu)的有前途的藥物[4]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用人參皂苷Re（Gin-Re）對AMI大鼠治療，持續(xù)4周，可以顯著抑制AMI大鼠的心肌損傷并減輕其氧化應(yīng)激。超聲心動圖觀察顯示，Gin-Re可顯著改善心功能并預(yù)防AMI引起的左心室擴(kuò)張。病理觀察發(fā)現(xiàn)，Gin-Re顯著降低了AMI大鼠左心室的間質(zhì)纖維化。與AMI組比較，Gin-Re處理可促進(jìn)AMPKα磷酸化，降低TGF-β1表達(dá)，并減弱Smad2/3激活。Gin-Re處理后，MI大鼠的FAK，PI3Kp110α和AKT的磷酸化增強(qiáng)，而PI3Kp110β與MI組比較無差異。以上結(jié)果表明，Gin-Re可通過調(diào)節(jié)AMPK/TGF-β1/Smad2/3和FAK/PI3Kp110α/AKT信號通路來改善MI引起的心臟功能障礙并減輕心室重構(gòu)[5]。因此，多種人參皂苷均可有效抑制AMI后MF的作用。

1.2 黃芪

黃芪具有補氣升陽、行滯通痹的功效，主要含有黃芪皂苷、黃酮類化合物和黃芪多糖等成分，主要藥理作用包括強(qiáng)心、擴(kuò)血管、抗氧化損傷等。有研究采用AMI大鼠和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，與模型組比較，黃芪注射液能顯著改善心功能和生存率，限制梗死面積，改善病理改變和纖維化沉積，抑制細(xì)胞凋亡，減輕超微結(jié)構(gòu)損傷，增強(qiáng)血管生成，同時激活PTEN/PI3K/AKT信號通路[6]。黃芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）在AMI后具有心臟保護(hù)作用。通過永久性結(jié)扎左冠狀動脈前降支建立大鼠AMI模型研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，單獨使用黃芪甲苷Ⅳ的觀察組治療2周后，存活率得到改善，心臟功能得以保留，梗死面積受到限制，黃芪甲苷Ⅳ可通過減輕MF，抑制炎癥，減輕細(xì)胞凋亡和減輕心肌超微結(jié)構(gòu)損傷來增強(qiáng)RIC的心臟保護(hù)作用[7]。發(fā)生不可逆性缺血性損傷時，黃芪甲苷Ⅳ在未受影響的組織上的抗纖維化和促血管生成作用，有助于MI后愈合階段的心臟保護(hù)[8]。黃芪甲苷Ⅳ對體內(nèi)和體外缺氧誘導(dǎo)的MF的抑制與TRPM7表達(dá)的降低有關(guān)，TRPM7通道的中度抑制可能是治療MF的新策略[9]。有學(xué)者研究了與黃芪多糖介導(dǎo)的人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗缺氧/復(fù)氧（HR）損傷相關(guān)的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可通過降低ROS、Ca2+、MDA和Bax的水平，抑制caspase-3的活性，并通過提高NO、SOD、Bcl-2、PI3K和NO的含量來保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]。因此，黃芪甲苷和黃芪多糖都能夠抗纖維化，保護(hù)心臟微血管。

1.3 紅景天

紅景天功效益氣活血、通脈平喘，主要化學(xué)成分包括紅景天苷、黃酮類、有機(jī)酸類等，主要藥理作用有抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、改善心功能、抗心律失常等。其中紅景天苷是紅景天的主要活性成分，具有改善心功能、抗缺氧的作用。馬杰[11]觀察發(fā)現(xiàn)紅景天苷能顯著改善大鼠AMI后心室重構(gòu)，抑制MF。這一機(jī)制可能與其參與調(diào)控TGF-β/Smads信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。長期治療干預(yù)下，應(yīng)用小劑量的紅景天苷優(yōu)于中高劑量，能顯著改善實驗大鼠AMI后心室重構(gòu)，抑制MF。這一機(jī)制可能與其參與調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[12]。由以上研究可知，紅景天苷對AMI后MF的抑制作用可能與多種信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。

2 活血通絡(luò)類中藥單體

2.1 丹參

丹參作為活血要藥，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛的作用?！侗静菥V目》記載：“丹參，活血，通心包絡(luò)……”《本草便讀》也記載：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新。”丹參中的化學(xué)成分包括脂溶性和水溶性兩大類，廣大專家學(xué)者對其中脂溶性單體丹參酮ⅡA及水溶性單體丹參酚酸B均有廣泛研究[13]。其中丹參酮為脂溶性成分，康淵強(qiáng)[14]通過細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)缺氧無糖處理48 h后，與對照組比較，細(xì)胞內(nèi)eNOS基因表達(dá)顯著減低。10 μg/mL、30 μg/mL以及50 μg/mL TSA處理后的細(xì)胞內(nèi)eNOS基因表達(dá)與對照組比較顯著減低，與缺氧無糖處理組比較顯著升高（P<0.05）。因此證實，丹參酮ⅡA能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫、抗缺血缺氧、抑制心肌細(xì)胞凋亡、抗MF。丹參酚酸是丹參中的水溶性有效成分，Jiang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在MI大鼠中進(jìn)行SalB治療可有效增加左心室壁厚度，改善心臟收縮力，并減少MF。丹參中的脂溶性單體和水溶性單體均可保護(hù)心功能，其機(jī)制可能與抗缺血缺氧有關(guān)。

2.2 姜黃

姜黃有破血，行氣，通經(jīng)，止痛的功效，《唐本草》：“主心腹結(jié)積，疰忤，下氣，破血?！苯S的根莖主要有效成分是姜黃素類化合物、姜黃酮等。劉聰輝等[16]研究姜黃素對心肌梗死大鼠心臟功能改善作用及對心肌膠原含量的影響發(fā)現(xiàn)，姜黃素可明顯改善AMI大鼠心臟功能，降低心肌膠原含量，從而抑制MF水平。陳驍[17]研究證實姜黃素能通過NRF2-DDAH-ADMA-NO途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程，為姜黃素在治療MF中的應(yīng)用提供了新的理論依據(jù)。

2.3 銀杏葉

銀杏葉具有活血化瘀，通絡(luò)止痛等功效，常用于瘀血阻絡(luò)，胸痹心痛，中風(fēng)偏癱等疾病的治療。李淑琴等[18]通過結(jié)扎冠脈左前降支制備大鼠AMI后MF模型，觀察發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可改善大鼠AMI后MF，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)α-平滑肌肌動蛋白和p-ERK1/2的表達(dá)有關(guān)。Liu等[19]在銀杏葉提取物組和丹參組的心臟中，危險區(qū)域顯著減少，心肌結(jié)構(gòu)得到更好的保護(hù)。而且，Na+-Ca2+交換子（NCX）表達(dá)增加，且肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATPase 2（SERCA2），LTCC和Ryanodine受體2（RyR2）表達(dá)減少均小于缺血組。銀杏葉提取物和缺血組之間NCX表達(dá)存在顯著差異。銀杏葉提取物可以改善收縮功能的恢復(fù)，并防止心肌缺血損傷。

2.4 延胡索

延胡索是止痛要藥，《雷公炮炙論》有云：心痛欲死，速覓延胡。如中醫(yī)古書所述，延胡索具有活血、行氣、止痛的功效，對諸多心血管疾病有治療作用。該植物的鎮(zhèn)痛作用已被完全闡明，并且四氫帕馬丁已被證明是主要的活性成分。有研究發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能顯著降低左心室（LV）/體質(zhì)量比，肺/體質(zhì)量比，并顯著抑制神經(jīng)激素激活，表明延胡索乙素對大鼠心肌梗死所致的心力衰竭具有有益的作用[20]。四氫帕馬丁有抗心律失常、保護(hù)心肌細(xì)胞、改善血流動力學(xué)等作用，但其保護(hù)心肌細(xì)胞的實驗研究相對較少，有待進(jìn)一步深入研究[21]。

2.5 紅花

紅花取花入藥，有通經(jīng)活血、散瘀止痛之功，《本草綱目》有云：“活血，潤燥，止痛，散腫，通經(jīng)?！奔t花主要化學(xué)成分包括黃酮類（紅花黃色素、紅花苷等）、酚類、脂肪酸類等。有研究通過建立AMI的C57小鼠模型，手術(shù)后立即腹膜內(nèi)注射25 mg/kg羥基紅花黃色素A，每天的早晨和傍晚分別給予2周。發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A顯著改善了缺血引起的心臟血流動力學(xué)，提高了存活率，減輕了心肌損傷，并增加了缺血心肌中CD31，血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）和核仁素的表達(dá)。體內(nèi)實驗，羥基紅花黃色素A促進(jìn)了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的遷移和管形成，并以劑量和時間依賴性方式增強(qiáng)了核仁素，VEGF-A和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)[22]。

羥基紅花黃色素A與丹參素配伍應(yīng)用后效果可增強(qiáng)，衛(wèi)國等[23]通過觀察丹參素和羥基紅花黃色素A單用及其配伍對心肌梗死模型大鼠的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，丹參素和羥基紅花黃色素A均能減輕大鼠心肌梗死損傷，二者配伍后作用增強(qiáng)，機(jī)制可能與其上調(diào)VEGF、SDF-1、CXCR4蛋白表達(dá)，促進(jìn)血管新生有關(guān)。

2.6 川芎

川芎為血中氣藥，功效活血行氣止痛，《日華子本草》：“調(diào)眾脈，破癥結(jié)宿血，養(yǎng)新血……”主要活性成分為川芎嗪。川芎嗪27 mg/（kg·d）和小檗堿90 mg/（kg·d）聯(lián)合預(yù)處理可顯著改善心臟功能，并減少大鼠心肌壞死，炎性細(xì)胞浸潤，微血栓形成和血清CK-MB水平。此外，這種組合可顯著降低血漿ET-1水平和von Willebrand因子，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活化，并降低血清和心臟組織中的TNF-α，IL-1β，ICAM-1和RANTES水平。該組合的保護(hù)作用比單獨川芎嗪或小檗堿的保護(hù)作用更顯著，但與陽性對照氯吡格雷的保護(hù)作用相當(dāng)。川芎嗪和小檗堿的組合通過抗血小板和抗炎作用的機(jī)制顯著改善了大鼠CME模型的心臟功能[24]。亮丙二醇是川芎嗪的結(jié)構(gòu)改性后合成的化合物。研究發(fā)現(xiàn)亮丙二醇可增強(qiáng)心肌梗死大鼠心臟的收縮和舒張功能[25]，并通過減少心肌細(xì)胞壞死以及減少膠原蛋白沉積和MF來改善心室重構(gòu)，抑制了RAAS的活化，抑制了炎癥介質(zhì)的合成，并降低了氧化應(yīng)激，還下調(diào)了TGF-β1/Smads途徑的表達(dá)。

2.7 蟲類通絡(luò)藥

《臨證指南醫(yī)案》指出：“邪氣久羈，必然傷及血絡(luò)?！币诉x取蟲類靈動迅速之性，針對“絡(luò)塞積成”的病機(jī)演變進(jìn)行治療，更勝草木活血化瘀之力。因蟲類通絡(luò)藥物具有“搜剔疏通”的功效，作用能夠達(dá)到經(jīng)絡(luò)末梢的孫絡(luò)，比活血藥物更能直達(dá)病所。蟲類藥有效成分多為蛋白質(zhì)或氨基酸等，藥理作用包括抗凝、抗炎、抗缺血、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等。

2.7.1 全蝎

全蝎功效為息風(fēng)鎮(zhèn)痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)，其主要活性成分為蝎毒、甾體衍生物、生物堿等。全蝎具鎮(zhèn)痛抗炎、抗癌、抗凝、促生長、提高免疫等藥理作用[26]。全蝎能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，對凝血酶誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷具有保護(hù)作用[27]。蝎毒多肽BmK-M10和BmKITc均具有抗血栓活性[28]。因此，全蝎可能通過其抗凝、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用保護(hù)微循環(huán)功能。

2.7.2 蟬蛻

蟬蛻的功效包括疏散風(fēng)熱，息風(fēng)止痙等，化學(xué)成分主要含有甲殼質(zhì)、殼聚糖、蛋白質(zhì)、氨基酸等。藥理實驗證明蟬蛻有抗炎、鎮(zhèn)咳祛痰平喘、鎮(zhèn)靜止痛解痙、抗驚厥、抗凝等作用。N-乙?；喟桶返途畚锸蔷哂锌寡趸涂寡谆钚缘闹饕卣餍陨锘钚猿煞?，可能是蟬蛻發(fā)揮療效的主要活性成分[29]。N-乙?；喟桶范垠w，有抗氧化活性，能抑制活性氧（ROS）生成、一氧化氮（NO）生成和核因子κB（NF-κB）活性以及促炎性分子（如可誘導(dǎo)的分子）[30]。蟬蛻蛋白具有一定的體外抗氧化活性[31]。蟬蛻對心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，可能與改善血液流變學(xué)、保護(hù)紅細(xì)胞等作用有關(guān)[32]。曹唯儀[33]通過實驗證明蟬蛻仿生酶解提取物與水提醇沉渣較其他提取物具有良好體外抗凝血效果，并從蟬蛻胃蛋白酶解物中分離純化得到抗凝血多肽組分F2-2-2，證實其對人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷具有保護(hù)作用。

2.7.3 水蛭

水蛭功效破血通經(jīng)、逐瘀消癥?！侗静萁?jīng)百種錄》：“水蛭最喜食人之血……善入則堅積易破，借其力以攻積久之滯，自有利而無害也?！彼沃饕鞍踪|(zhì)、氨基酸、磷脂、次黃嘌呤及微量元素等成分，藥理作用包括改善微循環(huán)、抗腫瘤等，其中水蛭素是主要活性成分。水蛭素有較好的抗凝作用，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凝血酶抑制劑。而近年研究發(fā)現(xiàn)，水蛭素不僅可在急性心肌梗死發(fā)作時用作抗凝劑，還有抗纖維化的藥理作用，有望在心肌梗死后MF中發(fā)揮阻抑作用[34]。水蛭素可調(diào)節(jié)各臟器纖維化過程TGF-β1、α-SAM、MMP-2/TIMP-2、AKT、p-AKT等不同的影響因子及通路表達(dá)[35]。于永慧[36]通過研究水蛭素干預(yù)大鼠心肌梗死后MF的效應(yīng)機(jī)制發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，水蛭素組心重指數(shù)降低、梗死面積減少，膠原容積分?jǐn)?shù)顯著降低;Collagen 6A2、Lumican表達(dá)減少，Nidogen-1表達(dá)增多（P<0.05），AMPKα、FAK、PI3K p110α、AKT蛋白活性上調(diào)，Integrinβ1、TGF-β1、Smad2/3蛋白表達(dá)下調(diào)（P<0.05），因此得出結(jié)論：水蛭素能夠改善心臟功能，減輕心肌損傷，延緩心肌梗死后MF進(jìn)展;其機(jī)制可能與心肌AMPKα/Integrin β1/FAK及其介導(dǎo)的下游PI3K/AKT、TGF-β1/Smad2/3信號通路有關(guān)。

2.7.4 土鱉蟲

土鱉蟲功效破血逐瘀、續(xù)筋接骨，主要含有脂肪酸類成分、尿嘧啶、生物堿、氨基酸等。土鱉蟲的藥理作用包括改善微循環(huán)、抗凝、抗缺血缺氧、保護(hù)血管內(nèi)皮等。姜珊等[37]研究發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲經(jīng)仿生酶解、分離純化后制備的土鱉蟲活性肽組分F2具有改善急性血瘀模型大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)和改變血液因子含量的作用。杜清華等[38]通過考察土鱉蟲抗凝活性組分對過氧化氫損傷的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲抗凝活性組分可在一定程度保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

3 溫陽類中藥單體

3.1 蔥白提取物

蔥白有散寒通陽之功效，《本草綱目》有云：“取其發(fā)散通氣之功。通氣故能解毒及理血病……氣通則血活矣。”甘敏勇[39]研究發(fā)現(xiàn)蔥白提取物具有改善AMI后心力衰竭大鼠生長狀況，對心力衰竭大鼠有一定保護(hù)作用，通過減少膠原纖維在心肌組織中的沉積，改變ColⅠ/ColⅢ的比例，降低心力衰竭大鼠MF的程度，逆轉(zhuǎn)心室重塑，作用機(jī)制可能是抑制AngⅡ-AT1R-TGF-β1信號通路，其治療心力衰竭的作用可能與通陽有關(guān)。

3.2 高良姜素

高良姜功效散寒止痛，主要含揮發(fā)油、高良姜酚、高良姜素等成分。楊晶晶等[40]通過觀察C57小鼠主動脈縮窄術(shù)（AB）后的心重、體質(zhì)量和血流動力學(xué)變化;發(fā)現(xiàn)高良姜素明顯減輕壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚（P<0.05）、血流動力學(xué)紊亂（P<0.05）和纖維化程度（P<0.05）。主動脈縮窄+高良姜素組的膠原Ⅰ、膠原Ⅲ、結(jié)締組織生長因子（CTGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）mRNA明顯低于主動脈縮窄組（P<0.05）。主動脈縮窄+高良姜素組核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）、血紅素氧合酶1（HO-1）、Kelch樣環(huán)氧氯丙胺相關(guān)蛋白1（Keap1）、SOD和CAT活性明顯高于主動脈縮窄組（P<0.05）。因此得出結(jié)論：高良姜素能明顯減輕壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的MF，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。

4 其他類中藥單體

4.1 芍藥苷

白芍功效為養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽，主要活性成分為芍藥苷。帥壯等[41]研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷可抑制CFbs增殖，促進(jìn)CFbs凋亡，并抑制其膠原分泌，其可能機(jī)制為PF抑制細(xì)胞TGF-β1及Smad3 mRNA表達(dá)。

4.2 積雪草苷

積雪草有清熱利濕，解毒消腫的功效，化學(xué)成分含積雪草苷、參枯尼苷、異參枯尼苷、胡蘿卜烴類、葉綠素、山柰酚、槲皮素等。王策[42]觀察積雪草苷對大鼠AMI后左室功能及左室膠原改建的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與同時點AMI模型組比較，積雪草苷組大鼠2周、6周時LVDP顯著降低（P<0.05），2周、6周時左室非梗死區(qū)心肌羥脯氨酸含量顯著降低（P<0.01）;2周、6周時左室非梗死區(qū)心肌膠原Ⅰ/Ⅲ比值顯著降低（P<0.01）。說明積雪草苷可改善AMI大鼠左室功能，減少左室非梗死區(qū)心肌組織膠原異常表達(dá)，減輕大鼠AMI后MF。

4.3 番茄紅素

番茄紅素有保護(hù)心血管、抗氧化功能的藥理作用。周永明和王鑫[43]觀察番茄紅素對大鼠心肌梗死后MF的影響發(fā)現(xiàn)番茄紅素可能通過抑制p38MAPK信號通路及MMP-9來改善心肌梗死后心室重構(gòu)。

5 討論

AMI發(fā)生后MF是主要病理機(jī)制，現(xiàn)有實驗研究已經(jīng)初步發(fā)現(xiàn)，存在多種中藥單體可通過不同機(jī)制干預(yù)AMI后MF的進(jìn)展。在實驗研究中，部分中藥單體已經(jīng)被證實能夠阻抑AMI后MF的發(fā)生發(fā)展。中藥單體單獨使用和2種中藥單體聯(lián)合應(yīng)用的研究均有開展。深入開展更多中藥單體相關(guān)研究，對探尋AMI后MF的有效治療方案有促進(jìn)作用。

目前，國內(nèi)外對中藥干預(yù)AMI后MF的發(fā)生進(jìn)行了大量的實驗研究，作用機(jī)制的研究已深入到分子細(xì)胞水平，為臨床選藥提供了客觀依據(jù)，但尚有不足之處。隨著中草藥的分離、提純技術(shù)不斷進(jìn)步，越來越多的有效單體成分在AMI后MF中發(fā)揮重要藥理作用。然而中醫(yī)藥這座寶庫我們目前只探索了冰山一角，仍然有許多潛在的藥物療效未被發(fā)現(xiàn)和證實，對藥物單體的研究仍處于探索和推測階段，尤其蟲類藥物單體，研究前景潛力巨大而現(xiàn)有研究開展較少。亟須進(jìn)一步深入探索，以期為研制和開發(fā)更多有效的具有防止AMI后心室重構(gòu)發(fā)生的中藥有效成分奠定基礎(chǔ)，為AMI后MF提供更多新的治療藥物。

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（2021-04-20收稿 責(zé)任編輯：徐穎）