重癥肌無(wú)力合并自身免疫性腦炎兩例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

畢抓勁 操亞云 劉晨辰 桂夢(mèng)翠 林婧 卜碧濤

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是一種由抗乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體參與的，主要累及神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的自身免疫性疾病。自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的腦炎，與抗神經(jīng)細(xì)胞抗體密切相關(guān)。二者并發(fā)在臨床上較為少見(jiàn)，本文報(bào)告兩例MG合并AE患者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，為臨床對(duì)此類疾病的診療提供參考。

1 病例報(bào)告

患者2，男，49歲，因“全身肌肉無(wú)力伴雙下肢不自主抖動(dòng)3年余，加重10 d”于2018年3月收入作者醫(yī)院?；颊?014年7月因飲酒后突發(fā)右下肢不自主抖動(dòng)，數(shù)天后進(jìn)展為雙下肢不自主抖動(dòng)，伴雙下肢痙攣性疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“肌張力障礙”，給予奧卡西平、巴氯芬、氯硝西泮等解痙鎮(zhèn)定治療后，癥狀稍改善。2014年10月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼下垂、四肢無(wú)力，于作者醫(yī)院診斷為“MG合并胸腺瘤”，并予膽堿酶抑制劑、大劑量激素沖擊、血漿置換(3次)等治療后癥狀明顯緩解。2017年2月因肢體無(wú)力癥狀波動(dòng)，加用口服他克莫司(3 mg/d)治療。此次入院前患者因自行停用激素及他克莫司4個(gè)月后出現(xiàn)雙眼瞼下垂伴雙下肢無(wú)力，且夜間出現(xiàn)煩躁不安，睡眠時(shí)多夢(mèng)話，并有肢體抖動(dòng)等快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)，遂來(lái)就診。查體：左側(cè)眼瞼下垂，雙下肢肌力4級(jí)，肌張力可，雙下肢腱反射對(duì)稱活躍，病理征及腦膜刺激征(-)，MG 定量評(píng)分(quantitative myasthenia gravis scale，QMG)13分。入院查血常規(guī)、生化全套、腫瘤全套、感染、代謝指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)肌肉肌病抗體譜：抗AChR抗體>8.0 nmol/L，抗MuSK抗體、抗Titin抗體均陰性；血清學(xué)抗體抗LGI1抗體1∶10(患者及家屬拒絕腰穿查腦脊液)。頭顱MRI平掃及增強(qiáng)未見(jiàn)明顯異常。臨床診斷為“MG、抗LGI1腦炎及胸腺瘤”。予溴吡斯的明(60 mg，4次/d)、醋酸潑尼松(20 mg/d)及他克莫司(3 mg/d)治療1個(gè)月后癥狀穩(wěn)定。于2018年4月轉(zhuǎn)作者醫(yī)院胸外科行胸腺切除，術(shù)后病理示：胸腺B3型胸腺瘤，腫瘤突破包膜；免疫組化示：上皮PCK(+)，CK19(+)，CK7(散在+)，CK5/6(+)，P63(+)，Ki67(高增殖)，背景T細(xì)胞CD5(+)，CD3(+)，CD1a(弱+)，TdT(弱+)，CD20(-)。此后隨訪過(guò)程中，患者于2019年10月因停用醋酸潑尼松和他克莫司3個(gè)月后出現(xiàn)全身乏力、呼吸困難，考慮“MG危象”，于作者醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室行氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，經(jīng)抗感染、丙種球蛋白〔0.4 g/(kg·d)×5 d〕、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療、他克莫司(3 mg/d)等治療，病情明顯改善。出院后隨訪8個(gè)月，堅(jiān)持服用溴吡斯的明、醋酸潑尼松、他克莫司維持治療，病情穩(wěn)定。

2 討論

MG和AE均屬于神經(jīng)免疫相關(guān)疾病，兩者并發(fā)較少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)往往具有兩種疾病各自典型癥狀[1-2]。MG常表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力，具有晨輕暮重、波動(dòng)性等特點(diǎn)，絕大多數(shù)MG患者血中可檢測(cè)到抗AChR抗體，20%～25%MG患者合并胸腺瘤[3]。LGI1屬于電壓門(mén)控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel antibody，VGKC)復(fù)合物抗體，主要通過(guò)控制突觸前的鉀離子通道及突觸后AMPAR來(lái)影響突觸間信息的傳遞[4]。抗AMPAR腦炎和抗LGI1腦炎均屬于邊緣性腦炎(limbic encephalitis，LE)[5-6]，臨床上中老年急性或亞急性起病多見(jiàn)，頭部MRI檢查多數(shù)可見(jiàn)單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)(海馬和杏仁核)異常信號(hào)[7-8]，臨床表現(xiàn)以癲癇、認(rèn)知功能減退和精神行為異常為主[5，9-10]。70%的抗AMPAR腦炎患者常伴隨腫瘤，如肺癌、胸腺瘤及乳腺癌[5，9，11]；抗LGI1腦炎患者合并腫瘤的概率較低(<10%)，通常為胸腺瘤[6，12]，且60%的抗LGI1腦炎患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈉血癥[4，13]。胸腺作為一種中樞免疫器官，其功能異常(如胸腺增生、胸腺瘤)與多種自身免疫性疾病相關(guān)[14]，其中40%的胸腺瘤患者至少合并一種神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)[3]。胸腺瘤患者體內(nèi)多產(chǎn)生多種異常自身抗體，如抗AChR抗體[15]、抗VGKC復(fù)合物相關(guān)抗體[16]、抗AMPAR抗體[9，11]等，分別作用于AChR、VGKC相關(guān)蛋白(CASPR2、LGI1)、AMPAR，從而導(dǎo)致MG、獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直、AE等多種PNS[17-18]。這些不同種類抗體體現(xiàn)了胸腺免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的復(fù)雜性[19]，其中特異性抗神經(jīng)細(xì)胞抗體可作為腫瘤的早期篩查工具，并可協(xié)助腫瘤定位[17]。

既往關(guān)于相繼出現(xiàn)肌無(wú)力綜合征和LE兩種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的PNS十分罕見(jiàn)。Luo等[2]報(bào)道1例抗AChR抗體陽(yáng)性且合并B2型胸腺瘤的中年女性MG患者，在癥狀完全緩解2年后出現(xiàn)記憶力下降、行為異常等抗AMPAR腦炎癥狀；Hor等[1]報(bào)道1例以全身型MG為首發(fā)表現(xiàn)的老年男性患者，于1年后出現(xiàn)記憶力減退、雙下肢肌纖維顫搐等抗LGI1腦炎臨床癥狀，其血清學(xué)抗AChR抗體呈陽(yáng)性，胸腺病理類型為AB型胸腺瘤，且患者于胸腺切除5個(gè)月后出現(xiàn)微小病變腎病等神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀；兩例患者在頭顱液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T2加權(quán)成像均顯示顳葉內(nèi)側(cè)異常高信號(hào)。本文兩例分別合并抗AMPAR腦炎和抗LGI1腦炎的MG患者臨床癥狀與Luo等[2]、Hor等[1]報(bào)道的病例相似，但兩例患者頭顱MRI均未發(fā)現(xiàn)明顯病灶，考慮可能與非炎性致病因素或患者長(zhǎng)期接收免疫治療等相關(guān)[19-20]。此外，既往研究表明，胸腺瘤可能作為MG和AE起病或復(fù)發(fā)的誘發(fā)因素[14，19]。本文兩例患者在疾病復(fù)發(fā)和出現(xiàn)另一種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，均檢查出合并胸腺瘤，胸腺切除術(shù)后分別示B1型和B3型胸腺瘤，并且術(shù)后癥狀得到有效緩解。既往多數(shù)文獻(xiàn)表明，胸腺瘤重癥肌無(wú)力(thymoma myasthenia gravis，TMG)患者多合并抗體相關(guān)LE[1-2，19]，Storey等[21]則報(bào)道1例胸腺病理組織正常的老年男性MG患者，在胸腺切除數(shù)年后出現(xiàn)頭痛、精神錯(cuò)亂及認(rèn)知功能下降等LE癥狀，其海馬區(qū)病理組織可見(jiàn)慢性淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，而血清學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腦炎及副腫瘤相關(guān)性抗體。本文兩例患者實(shí)驗(yàn)室檢查均發(fā)現(xiàn)有多種自身免疫性抗體，其中患者1可見(jiàn)抗AChR抗體、抗Titin抗體及抗AMPAR抗體，患者2可見(jiàn)抗AChR抗體及抗LGI1抗體；這些抗體是否存在免疫相關(guān)性以及是否均來(lái)源于胸腺尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。

胸腺瘤合并MG和AE的病因治療，包括胸腺瘤治療(切除、放療或化療)以及免疫治療，急性或病情嚴(yán)重患者采用丙種球蛋白或血漿置換，穩(wěn)定期聯(lián)合激素和免疫抑制劑[6，22]。MG合并AE患者病情通常較重，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，但早期足量免疫治療一般可取得較好效果[3，12]，僅少數(shù)患者對(duì)免疫治療反應(yīng)性差，甚至出現(xiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。需要注意的是，胸腺切除治療并不能完全預(yù)防AE、MG疾病的發(fā)生或復(fù)發(fā)，Luo等[2]報(bào)道的1例MG患者于胸腺切除2年出現(xiàn)記憶力下降等LE癥狀，Shaulov等[23]所報(bào)道1例LE患者則于胸腺切除18年后出現(xiàn)吞咽困難等MG癥狀，兩例患者均無(wú)胸腺瘤復(fù)發(fā)，推測(cè)可能與胸腺瘤內(nèi)產(chǎn)生的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間滯留外周血和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)[1，19]。本文兩例患者在給予胸腺瘤切除和免疫治療后，癥狀均得到較好控制，停藥后病情均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，再次給予免疫治療仍有較好療效，支持長(zhǎng)期使用激素聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)預(yù)防疾病復(fù)發(fā)起到重要作用。此外，由于免疫治療對(duì)MG和AE均有較好療效，在對(duì)一種疾病使用免疫治療過(guò)程中，會(huì)使另一種疾病癥狀也得到相應(yīng)控制，從而延誤疾病診斷，臨床工作中應(yīng)予重視，注意對(duì)此類疾病的病史采集，完善腰椎穿刺、電生理(肌電圖、腦電圖)、MRI、自身免疫性抗體檢測(cè)等以明確診斷。

綜上所述，MG合并AE臨床較少見(jiàn)，患者具有MG和AE兩種疾病的典型臨床癥狀以及合并多種自身免疫性相關(guān)抗體，并應(yīng)考慮合并胸腺瘤的可能。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與自身免疫性抗體、胸腺瘤等相關(guān)，確切情況有待進(jìn)一步研究證實(shí)。MG合并AE可能意味著機(jī)體存在更廣泛的免疫系統(tǒng)紊亂，早期足量免疫治療對(duì)改善臨床癥狀和預(yù)后至關(guān)重要。