中國(guó)帕金森病早期運(yùn)動(dòng)癥狀治療循證醫(yī)學(xué)指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組

國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)早在2002年之前就開(kāi)始關(guān)注循證醫(yī)學(xué)研究對(duì)于帕金森病(Parkinson disease，PD)治療的指導(dǎo)意義，并分別于2002、2011和2018年就當(dāng)時(shí)符合其鎖定證據(jù)級(jí)別的臨床研究進(jìn)行了推薦，這些推薦同樣為國(guó)內(nèi)PD的治療提供了可靠的依據(jù)[1-3]。近年來(lái)，隨著對(duì)PD發(fā)病機(jī)制、病理過(guò)程、早期診斷生物學(xué)標(biāo)志等研究的不斷深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)不斷提高，尤其在針對(duì)疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀治療和全面管理方面，積累了越來(lái)越多的具有循證醫(yī)學(xué)意義的研究。

對(duì)于PD的整體臨床進(jìn)程而言，雖然可將其分為臨床前期、前驅(qū)期和臨床期，但界定PD早期依然需要患者出現(xiàn)典型運(yùn)動(dòng)癥狀后、Hoehn-Yahr分級(jí)1.0～2.5級(jí)之間，而此時(shí)其病理上已進(jìn)入Braak分期的3～4期，一旦診斷PD應(yīng)盡早治療，抓住疾病修飾治療的時(shí)機(jī)，減緩疾病進(jìn)展[4]。因此，藥物是否具有疾病修飾作用及其對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的療效成為早期PD治療循證醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。然而，我國(guó)目前尚無(wú)單純以證據(jù)級(jí)別為基礎(chǔ)的符合中國(guó)國(guó)情的相關(guān)治療指南。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組以“國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃”項(xiàng)目為契機(jī)，以早期PD患者為研究對(duì)象，檢索近年來(lái)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究、Meta分析、病例對(duì)照研究、真實(shí)世界隨機(jī)研究等相關(guān)干預(yù)措施方面的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，參考國(guó)際指南中的常用標(biāo)準(zhǔn)及牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)，并根據(jù)治療安全性監(jiān)測(cè)及常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)估中使用的安全性分級(jí)[5]，組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專(zhuān)家進(jìn)行深入討論，形成了我國(guó)PD早期運(yùn)動(dòng)癥狀治療的循證醫(yī)學(xué)推薦。

1 疾病修飾治療

疾病修飾治療是通過(guò)對(duì)神經(jīng)元保護(hù)、再生以及替代等作用機(jī)制，在改善臨床癥狀的同時(shí)，達(dá)到減緩疾病臨床進(jìn)程、最終減少致殘的目的[6]。目前針對(duì)PD疾病修飾的研究設(shè)計(jì)，更多的是關(guān)注該治療手段的臨床療效延續(xù)性，如較為經(jīng)典的延遲開(kāi)始治療、洗脫期療效觀(guān)察及終點(diǎn)事件研究等，此類(lèi)研究的藥物多以已上市的抗PD藥物為主[7]。而終點(diǎn)事件研究和開(kāi)放標(biāo)簽的臨床Ⅰ～Ⅲ試驗(yàn)，則用于探索新作用靶點(diǎn)的藥物，可能是未來(lái)疾病修飾治療新的方向。本指南采用的治療措施推薦證據(jù)、等級(jí)以及安全性分級(jí)見(jiàn)表1。

1.1 癥狀性治療藥物的疾病修飾作用

1.1.1復(fù)方左旋多巴制劑：關(guān)于復(fù)方左旋多巴制劑是否具有疾病修飾作用，F(xiàn)ahn等[8]較早探索了這一問(wèn)題。Fahn等[8]開(kāi)展了藥物洗脫期的ELLDOPA研究，共納入361例早期未經(jīng)治療的PD患者，治療40周，后進(jìn)行2周的洗脫，評(píng)價(jià)左旋多巴治療是否可延緩患者統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分惡化，結(jié)果顯示，治療期各給藥組UPDRS評(píng)分減少優(yōu)于未治療組，但洗脫期這一優(yōu)勢(shì)雖仍保持卻有減少趨勢(shì)，提示早期給藥治療優(yōu)勢(shì)可能隨時(shí)間延長(zhǎng)而消失，藥物是否具有疾病修飾作用還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。2019年Verschuur等[9]開(kāi)展了經(jīng)典的延遲治療的LEAP研究結(jié)果顯示，早期治療組與延遲治療組研究終點(diǎn)UPDRS評(píng)分未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示左旋多巴-卡比多巴不具有疾病修飾作用(1級(jí)證據(jù))。

表1 治療措施的證據(jù)等級(jí)、推薦強(qiáng)度、安全性標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2多巴胺受體激動(dòng)劑：多巴胺受體激動(dòng)劑分為麥角類(lèi)和非麥角類(lèi)兩類(lèi)，由于麥角類(lèi)可能造成嚴(yán)重心臟瓣膜纖維化，本文對(duì)此類(lèi)藥物不做推薦。非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索的相關(guān)研究較多，其中CLAM-PD-CIT研究以CLAM-PD研究入組患者為研究對(duì)象，探討了普拉克索與左旋多巴治療4年對(duì)于早期PD患者多巴胺能神經(jīng)元的影響，結(jié)果顯示普拉克索組患者紋狀體對(duì)123I-β-CIT的攝取下降程度明顯且持續(xù)優(yōu)于左旋多巴組，提示普拉克索可能具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但此結(jié)論與兩種藥物的臨床療效結(jié)果不一致，因此有關(guān)普拉克索的確切作用，需進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪(fǎng)觀(guān)察[10-11]。PROUD研究[12]是經(jīng)典的延遲開(kāi)始設(shè)計(jì)，納入未經(jīng)治療的早期PD患者535例，治療隨訪(fǎng)15個(gè)月，結(jié)果顯示早期起始治療與延遲治療兩組之間UPDRS總分在治療終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組中接受SPECT檢查的患者紋狀體123I-FP-CIT結(jié)合率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明普拉克索無(wú)PD疾病修飾作用(1級(jí)證據(jù))。REAL-PET研究[13]類(lèi)似于CLAM-PD-CIT研究，隨訪(fǎng)早期隨機(jī)接受羅匹尼羅或左旋多巴治療的PD患者兩年，應(yīng)用18F-多巴PET掃描觀(guān)察患者黑質(zhì)和殼核吸光度的變化，結(jié)果顯示左旋多巴組減退更加明顯，提示羅匹尼羅可能具有神經(jīng)保護(hù)作用(2級(jí)證據(jù))。

1.1.3單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑：目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的MAO-B抑制劑主要有司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭。早在30年前以終點(diǎn)事件設(shè)計(jì)探討司來(lái)吉蘭是否具有神經(jīng)保護(hù)的DATATOP研究的結(jié)果，至今依然影響著該藥物對(duì)于疾病修飾作用的推薦級(jí)別，該研究共納入800例未治療的早期PD患者，隨機(jī)分為司來(lái)吉蘭組、維生素E組、司來(lái)吉蘭+維生素E組和安慰劑組，以需要添加左旋多巴治療的時(shí)間為終點(diǎn)事件，并進(jìn)行1個(gè)月的洗脫。結(jié)果顯示給予司來(lái)吉蘭治療的患者需要添加左旋多巴的時(shí)間明顯推遲，提示司來(lái)吉蘭可能具有疾病修飾作用，然而在開(kāi)放標(biāo)簽后的42個(gè)月隨訪(fǎng)研究中，這一優(yōu)勢(shì)并未持續(xù)顯現(xiàn)[14]。P?lhagen等[15]一項(xiàng)類(lèi)似DATATOP設(shè)計(jì)的隨訪(fǎng)7年的研究結(jié)果則提示司來(lái)吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用可能長(zhǎng)期維持，該研究最初入組157例患者，而終點(diǎn)事件評(píng)價(jià)時(shí)僅剩47例，因脫落率較高其結(jié)果的準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑。另一納入17項(xiàng)針對(duì)MAO-BI治療早期PD的Meta分析結(jié)果顯示，早期應(yīng)用MAO-B抑制劑治療所需左旋多巴劑量明顯低于安慰劑組[16]?；谏鲜鲅C證據(jù)，司來(lái)吉蘭的疾病修飾作用有待進(jìn)一步研究(1級(jí)證據(jù))。

雷沙吉蘭是第二代高選擇性、不可逆的MAO-B抑制劑，針對(duì)其在PD中的疾病修飾治療研究主要包括兩項(xiàng)延遲開(kāi)始型臨床研究。TEMPO研究[17]涉及雷沙吉蘭1 mg和2 mg兩個(gè)劑量的延遲治療，結(jié)果顯示起始雷沙吉蘭治療的兩組患者UPDRS評(píng)分改善從第26天至延長(zhǎng)期結(jié)束，始終優(yōu)于延遲治療組，提示雷沙吉蘭在控制運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，可能還具有疾病修飾作用。Olanow等[18]考慮到TEMPO研究中對(duì)于未達(dá)終點(diǎn)觀(guān)察時(shí)間的患者應(yīng)用了末次觀(guān)察推進(jìn)法(last observation carried forward，LOCF)，可能產(chǎn)生實(shí)際偏差，于是在此基礎(chǔ)上略加改良，進(jìn)行了ADAGIO研究。ADAGIO研究中996例完成隨訪(fǎng)72周，結(jié)果顯示雷沙吉蘭1 mg起始治療組臨床惡化明顯小于安慰劑組，而2 mg組與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示雷沙吉蘭無(wú)論對(duì)患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善還是潛在的疾病修飾作用均無(wú)劑量依賴(lài)性。Rascol等[19]繼續(xù)觀(guān)察ADAGIO研究中雷沙吉蘭起始治療組(352例)與延遲治療組(331例)均給予雷沙吉蘭1 mg(1次/d)治療3年后的療效，結(jié)果顯示無(wú)論UPDRS總分及各分項(xiàng)得分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此表明，雷沙吉蘭的疾病修飾作用仍不能確定，有待進(jìn)一步探討(1級(jí)證據(jù))。

1.2 非抗PD藥物的疾病修飾作用

1.2.1輔酶Q10：輔酶Q10(coenzyme Q10)是生物體內(nèi)廣泛存在的脂溶性醌類(lèi)化合物，早在2002年，Shults等[20]將80例未經(jīng)治療的早期PD患者隨機(jī)分為4組，分別給予安慰劑以及輔酶Q10 300、600、1200 mg/d干預(yù)，隨訪(fǎng)16個(gè)月，結(jié)果顯示服用輔酶Q10的患者UPDRS評(píng)分雖較安慰劑組有降低趨勢(shì)，但總體差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而亞組分析結(jié)果顯示1200 mg/d組其UPDRS評(píng)分較安慰劑組降低，提示大劑量輔酶Q10可能具有疾病修飾作用，但此研究樣本量較少，僅為終點(diǎn)事件研究，證據(jù)級(jí)別較低。Storch等[21]納入了131例無(wú)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)PD患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，分別給予安慰劑或輔酶Q10 100 mg(3次/d)，隨訪(fǎng)3個(gè)月后兩組之間UPDRS Ⅱ+Ⅲ評(píng)分變化無(wú)明顯差異，提示輔酶Q10可能不存在疾病修飾作用。2014年Beal等[22]研究證實(shí)了Storch等的結(jié)論。Beal等將早期PD患者隨機(jī)分為安慰劑組以及輔酶Q10 1200、2400 mg/d組，所有患者同時(shí)輔以維生素E(VitE)1200 IU/d治療，隨訪(fǎng)16個(gè)月，結(jié)果顯示3組患者UPDRS評(píng)分的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)輔酶Q10不具有疾病修飾作用(1級(jí)證據(jù))。

1.2.2維生素：研究發(fā)現(xiàn)某些維生素在PD治療中可能具有疾病修飾作用，主要包括VitE、VitD、VitC、胡蘿卜素及VitB12等。Etminan等[23]就1966—2005年3月間發(fā)表的有關(guān)補(bǔ)充VitE、VitC和胡蘿卜素與PD風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)做了系統(tǒng)分析，納入了包括DATATOP研究在內(nèi)的6項(xiàng)病例對(duì)照研究、1項(xiàng)隊(duì)列研究和1項(xiàng)橫斷面研究，結(jié)果顯示補(bǔ)充較大劑量的VitE可降低PD風(fēng)險(xiǎn)，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，而VitC和胡蘿卜素則無(wú)效。Yang等[24]納入1329例PD患者、平均隨訪(fǎng)14.9年的人群隊(duì)列研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充VitE和胡蘿卜素可能降低PD的風(fēng)險(xiǎn)(2級(jí)證據(jù))，其作用機(jī)制可能通過(guò)補(bǔ)償PINK1單倍劑量不足和改善線(xiàn)粒體損傷[25]。維生素D3是近年研究關(guān)注的另一熱點(diǎn)，Suzuki等[26]發(fā)表的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究納入了病程2個(gè)月到5年H-Y分級(jí)中位數(shù)為2級(jí)的PD患者，隨機(jī)給予VitD3 1200 IU/d和安慰劑治療，隨訪(fǎng)12個(gè)月后，結(jié)果顯示VitD3組H-Y分級(jí)較安慰劑組惡化明顯減慢，但該研究納入人群具有異質(zhì)性，招募的受試者病程和疾病嚴(yán)重程度有較大差異，因此補(bǔ)充VitD3的生物學(xué)意義尚不明確(2級(jí)證據(jù))。2018年發(fā)布的DATATOP后續(xù)研究結(jié)果涉及早期PD患者補(bǔ)充VitB12的問(wèn)題，納入的早期未經(jīng)治療的680例患者和456例隨訪(fǎng)患者的血清VitB12水平低更為常見(jiàn)，提示基線(xiàn)時(shí)的低VitB12水平預(yù)示患者更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)能力惡化[27]。因此，預(yù)測(cè)糾正此營(yíng)養(yǎng)狀況可能會(huì)減緩疾病的致殘(3級(jí)證據(jù))。

1.2.3肌酸與肌苷：無(wú)效臨床研究(futility trials)設(shè)計(jì)是初步探討藥物疾病修飾治療作用的研究方法之一，用于檢驗(yàn)新治療方法在小樣本人群中的短期療效，評(píng)估其是否值得進(jìn)一步進(jìn)行大型和長(zhǎng)期臨床研究。美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病與中風(fēng)研究所設(shè)立的PD探索性長(zhǎng)期試驗(yàn)項(xiàng)目中，關(guān)于肌酸的NET-PD研究[28]是PD早期疾病修飾治療中無(wú)效臨床研究的代表，該研究為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，納入未經(jīng)治療早期PD患者200例，隨機(jī)給予肌酸安慰劑+米諾環(huán)素安慰劑(n=67)、肌酸(10 g/d)+米諾環(huán)素安慰劑(n=66)或米諾環(huán)素(200 mg/d)+肌酸安慰劑(n=67)，以發(fā)生致殘及觀(guān)察12個(gè)月UPDRS評(píng)分變化為主要終點(diǎn)事件，并依據(jù)DATATOP的結(jié)果設(shè)定了相應(yīng)的UPDRS變化的無(wú)效閾值，結(jié)果顯示肌酸和米諾環(huán)素均為非無(wú)效藥物，可以進(jìn)行進(jìn)一步Ⅲ期臨床研究。其后，Bender等[29]做了小樣本Ⅲ期臨床研究，將60例除MAOB-Ⅰ以外接受其他抗PD藥物治療的早期PD患者，隨機(jī)分為肌酸組(10 g/d)及安慰劑組隨訪(fǎng)2年，結(jié)果顯示兩組UPDRS評(píng)分及SPECT檢查顯示的紋狀體123I-FP-CIT攝取率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示肌酸無(wú)明確疾病修飾作用。2015年Kieburtz等[30]更大樣本的高質(zhì)量的長(zhǎng)期多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲隨訪(fǎng)研究再次驗(yàn)證了上述結(jié)果，此研究以病史5年內(nèi)已接受左旋多巴或多巴受體激動(dòng)劑治療的1741例PD患者為對(duì)象，隨機(jī)給予肌酸10 g/d或安慰劑治療，最終955例完成了隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)中位時(shí)間為4年，結(jié)果顯示兩組間患者生活質(zhì)量(PDQ-39)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，支持肌酸無(wú)疾病修飾作用(1級(jí)證據(jù)，A級(jí)推薦)。肌苷用作輔酶類(lèi)藥物，參與機(jī)體的物質(zhì)代謝和能量代謝。一項(xiàng)探索肌苷對(duì)PD疾病修飾作用的小樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(SURE-PD試驗(yàn))納入尿酸水平低于6 mg/dL的早期PD患者75例，隨機(jī)分為安慰劑(女13例，男12例)、肌苷滴定達(dá)到血清尿酸輕度升高6.1～7.0 mg/dL(女14例，男10例)及中度升高7.1～8.0 mg/dL(女14例，男12例)3組，隨訪(fǎng)2年后發(fā)現(xiàn)女性患者中UPDRS評(píng)分變化的速度慢與血清尿酸升高有關(guān)，提示肌苷對(duì)PD女性患者可能具有疾病修飾作用[31](4級(jí)證據(jù))。

1.3 其他藥物治療靶點(diǎn)的疾病修飾作用探索

1.3.1神經(jīng)生長(zhǎng)因子：神經(jīng)生長(zhǎng)因子的神經(jīng)保護(hù)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中反復(fù)得到證實(shí)，因此早期有較多的臨床試驗(yàn)探討其對(duì)PD患者的疾病修飾作用，但限于大分子物質(zhì)血-腦屏障通透性的問(wèn)題，多數(shù)設(shè)計(jì)為腦室內(nèi)或殼核注射[32]，可操作性較難且樣本量較小，其中Marks等[33]的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究質(zhì)量較高，納入病程>5年的PD患者58例，按2∶1隨機(jī)分為注射藥物組及假手術(shù)組，觀(guān)察12個(gè)月，結(jié)果顯示兩組UPDRS Ⅲ評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組均有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，不建議作為早期疾病修飾治療應(yīng)用(2級(jí)證據(jù)，安全性不可接受)。

1.3.2葡萄糖代謝相關(guān)藥物：近年來(lái)有關(guān)血糖增高對(duì)PD的影響受到關(guān)注[34]。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體拮抗劑是人胰高血糖素基因編碼的由腸道L細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素。Athauda等[35]針對(duì)GLP-1受體拮抗劑艾塞那肽設(shè)計(jì)了單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照洗脫期型試驗(yàn)，納入H-Y<2.5級(jí)的PD患者62例，隨機(jī)皮下注射艾塞那肽 2 mg或安慰劑，每周1次，治療48周，隨后洗脫12周，結(jié)果顯示艾塞那肽組國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDS)-UPDRS-Ⅲ評(píng)分惡化較安慰劑組低，支持其可能具有疾病修飾作用。Mulvaney等[36]就2020年6月前發(fā)表的有關(guān)GLP-1受體拮抗劑治療PD有效性和安全性的RCT研究進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧，最終納入一項(xiàng)觀(guān)察60周的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究和一項(xiàng)隨訪(fǎng)2年的單盲對(duì)照研究，結(jié)果提示GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽可能改善PD患者癥狀同時(shí)具有疾病修飾作用(2級(jí)證據(jù))。吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，NET-PD系列研究中針對(duì)吡格列酮的無(wú)效性研究探索其對(duì)PD疾病進(jìn)展的影響，研究納入210例穩(wěn)定服用MAO-B抑制劑的早期PD患者，隨機(jī)給予吡格列酮15、45 mg/d及安慰劑治療48周，結(jié)果顯示3組患者間UPDRS評(píng)分變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示吡格列酮是否具有疾病修飾作用尚可進(jìn)一步探索[37](4級(jí)證據(jù))。

1.3.3老藥新用：(1)依拉地平：為二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗降壓藥物。STEADY-PD研究[38]納入病程3年內(nèi)的PD患者336例，隨機(jī)給予依拉地平(5 mg，2次/d)或安慰劑治療36個(gè)月，觀(guān)察主要終點(diǎn)開(kāi)期UPDRS總分較基線(xiàn)變化值，及次要終點(diǎn)開(kāi)/關(guān)期UPDRS各部分評(píng)分較基線(xiàn)變化、開(kāi)始藥物治療時(shí)間、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥出現(xiàn)的時(shí)間和左旋多巴等效劑量等，未能得出陽(yáng)性結(jié)果，提示長(zhǎng)期應(yīng)用依拉地平未能延緩早期PD患者的進(jìn)程(3級(jí)證據(jù))。

(2)氨溴索：作為葡糖腦苷脂酶(GBA)小分子伴侶及轉(zhuǎn)錄因子EB的激活劑，可增加GBA活性并降低α-突觸核蛋白水平。Mullin等[39]進(jìn)行了單中心開(kāi)放標(biāo)簽非對(duì)照研究，給予已知是否存在GBA基因突變的18例PD患者氨溴索滴定治療6個(gè)月，結(jié)果顯示患者M(jìn)DS-UPDRS-Ⅲ評(píng)分顯著下降了6.8分，腦脊液中氨溴索濃度增高但與α-突觸核蛋白濃度無(wú)關(guān)，氨溴索治療安全性和耐受性良好，是否對(duì)特定基因突變患者存在神經(jīng)保護(hù)作用可進(jìn)一步研究(4級(jí)證據(jù))。

(3)尼洛替尼：既是臨床抗腫瘤藥物又作為c-Abl抑制劑，可促進(jìn)α-突觸核蛋白降解。JAMA Neurology[40]在2020年發(fā)表了尼洛替尼對(duì)PD治療安全性和有效性的臨床2期研究，結(jié)果顯示治療組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生高于對(duì)照組且無(wú)明顯療效，不建議進(jìn)行后續(xù)研究(3級(jí)證據(jù))。

(4)α-突觸核蛋白相關(guān)免疫治療：針對(duì)α-突觸核蛋白的相關(guān)免疫治療是PD疾病修飾治療近期研究的熱點(diǎn)，但目前多數(shù)研究?jī)H有1～2期研究的結(jié)果，循證證據(jù)級(jí)別較低，在此僅作研究推薦。其中抗α-突觸核蛋白單抗研究較多，Brys等[41]對(duì)健康受試者和PD患者(H-Y≤2.5級(jí))給予不同劑量BIIB054(Cinpanemab)或安慰劑治療檢驗(yàn)其安全性和耐受性，結(jié)果顯示藥代動(dòng)力學(xué)支持可做后續(xù)研究。Jankovic等[42]驗(yàn)證了另一單抗Prasinezumab(RO7046015/PRX002)的安全性和耐受性，共納入80例H-Y 1～3級(jí)的患者，結(jié)果顯示患者總體安全耐受，且CSF抗體濃度與劑量相關(guān)。Volc等[43]設(shè)計(jì)實(shí)施了首個(gè)PD相關(guān)隨機(jī)主動(dòng)免疫治療研究，應(yīng)用的PD01A是一種α-突觸核蛋白抗原決定簇?cái)M似多肽，納入穩(wěn)定服藥3個(gè)月以上的H-Y 1～2級(jí)PD患者24例，按1∶1隨機(jī)分配至PD01A 15 μg組與PD01A 75 μg組，結(jié)果顯示干預(yù)措施安全耐受，且在特異性主動(dòng)免疫下產(chǎn)生了明顯的免疫反應(yīng)，建議進(jìn)行進(jìn)一步有效性研究(4級(jí)證據(jù))。

1.4 非藥物治療的疾病修飾作用

1.4.1康復(fù)鍛煉：物理治療在PD的全程管理過(guò)程中應(yīng)用廣泛，方法包括物理療法、運(yùn)動(dòng)策略訓(xùn)練及模式化運(yùn)動(dòng)等多種。由于相關(guān)的RCT研究設(shè)計(jì)納入的PD患者基線(xiàn)情況及應(yīng)用治療方法等存在差異，且又多為非雙盲對(duì)照，故其相對(duì)循證證據(jù)級(jí)別一般較低。一項(xiàng)經(jīng)典的延遲開(kāi)始研究[44]將病程3年內(nèi)、H-Y分級(jí)1～2級(jí)的PD患者隨機(jī)分為早期起始鍛煉組和延遲鍛煉組，48周后兩組UPDRS總分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示該干預(yù)方法對(duì)疾病進(jìn)展無(wú)影響。另一項(xiàng)是 Frazzitta等[45]的探索性病例對(duì)照研究，將H-Y分級(jí)1.0～1.5級(jí)的新診斷并給予雷沙吉蘭治療的PD患者隨機(jī)分組，觀(guān)察兩年，結(jié)果提示多學(xué)科康復(fù)治療(multidisciplinary intensive rehabilitation，MIRT)可減緩疾病運(yùn)動(dòng)功能的衰減，延遲增加藥物時(shí)間，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。近期SPARX[46]研究與上述兩項(xiàng)研究不同，該研究進(jìn)行了運(yùn)動(dòng)量的分層，結(jié)果顯示，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組患者UPDRS評(píng)分惡化情況較少，且無(wú)明顯肌肉骨骼損傷嚴(yán)重事件，提示一定強(qiáng)度相對(duì)安全的運(yùn)動(dòng)可能使PD患者長(zhǎng)期獲益(2級(jí)證據(jù))。

1.4.2腦深部電刺激(DBS)手術(shù)：可作為PD全程管理中重要的外科治療手段，一般適用于中晚期患者，而對(duì)于部分早期患者是否可盡早選擇以及長(zhǎng)期程控是否可能具有疾病修飾作用仍存在較大爭(zhēng)議。Porta等[47]對(duì)6例未使用左旋多巴的H-Y 1.5～2.5級(jí)的PD患者行STN-DBS手術(shù)，術(shù)后觀(guān)察6個(gè)月，結(jié)果提示DBS治療可改善早期PD患者的癥狀與生活質(zhì)量，支持?jǐn)U大樣本針對(duì)早期DBS的疾病修飾潛力研究。該研究為小樣本觀(guān)察性研究，證據(jù)級(jí)別低。

推薦意見(jiàn)：目前尚無(wú)可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)藥物和非藥物治療對(duì)早期PD具有疾病修飾作用。有1級(jí)循證證據(jù)證實(shí)左旋多巴/卡比多巴、普拉克索、輔酶Q10、肌酸不具有疾病修飾作用，不推薦早期疾病修飾治療應(yīng)用(A級(jí)推薦)；而司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭、羅匹尼羅、康復(fù)鍛煉是否具有疾病修飾作用有待進(jìn)一步研究，可根據(jù)臨床癥狀、發(fā)病年齡選擇較早應(yīng)用(B級(jí)推薦)。VitE、VitD3、GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽等的相關(guān)研究證據(jù)級(jí)別較低，是否具有疾病修飾作用有待更多驗(yàn)證，臨床不推薦用于疾病修飾治療。有關(guān)藥物或非藥物手段對(duì)早期PD疾病修飾作用的療效推薦見(jiàn)表2。

2 早期單藥治療運(yùn)動(dòng)癥狀的循證推薦

在臨床應(yīng)用的6大類(lèi)抗PD藥物中，除兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑外，均有許多相關(guān)的早期單藥治療的臨床試驗(yàn)，由于各研究的時(shí)間和質(zhì)量參差不齊，循證證據(jù)級(jí)別差異較大，因此，本文僅就同一藥物最高級(jí)別證據(jù)的相關(guān)研究進(jìn)行匯總，而對(duì)于近年開(kāi)發(fā)的新藥物劑型及新作用靶點(diǎn)的藥物和非藥物治療研究，亦納入了包括“早期觀(guān)察地位(early view status)”的文獻(xiàn)，但所有研究必須至少入組20例患者，治療時(shí)間至少4周以上。

2.1 復(fù)方左旋多巴關(guān)于早期單藥起始治療的ELLDOPA研究[48]中，除洗脫期部分探討了左旋多巴疾病修飾作用外，更重要的是驗(yàn)證了不同劑量的左旋多巴在治療期的有效性。而左旋多巴早期起始單藥治療PD的長(zhǎng)期獲益在PD MED協(xié)作組的研究[49]中得到證實(shí)，該研究為大型開(kāi)放標(biāo)簽的真實(shí)世界隨機(jī)對(duì)照研究，共納入1620例早期PD患者，根據(jù)患者臨床需求早期起始治療選擇了復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑以及MAO-B抑制劑，隨訪(fǎng)最長(zhǎng)7年時(shí)間，結(jié)果顯示：與非左旋多巴治療比較，左旋多巴治療對(duì)患者的活動(dòng)能力評(píng)分有很小但持久的改善。一項(xiàng)為期4年的巢式病例對(duì)照研究，對(duì)比了91例非洲加納PD患者與2282例意大利PD患者起始左旋多巴治療時(shí)間對(duì)疾病治療進(jìn)展及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的影響。結(jié)果顯示，加納PD患者起始左旋多巴治療的時(shí)間明顯更晚，但出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的時(shí)間和意大利PD患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示延遲使用左旋多巴并未推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生[50]。有關(guān)早期左旋多巴其他劑型單藥治療的臨床試驗(yàn)亦有涉及[51-52]。Pahwa等[51]研究隨機(jī)給予381例未經(jīng)治療PD患者不同劑量左旋多巴/卡左多巴緩釋膠囊IPX066及安慰劑治療，共30周，結(jié)果顯示145 mg IPX066(3次/d)似乎在療效和安全性之間使患者獲得了最佳的總體平衡?？傊?，復(fù)方左旋多巴制劑早期單藥治療安全有效，不建議刻意推遲使用(1級(jí)證據(jù))。

表2 早期PD疾病修飾治療證據(jù)級(jí)別及完全性推薦

2.2 多巴胺受體激動(dòng)劑目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的多巴胺受體激動(dòng)劑包括普拉克索普通劑型和緩釋劑、羅匹尼羅普通片和緩釋片、吡貝地爾緩釋片和羅替戈汀皮膚貼劑。阿撲嗎啡皮下注射劑雖早已在國(guó)外上市，但僅有小樣本單藥治療試驗(yàn)[53]不符合推薦條件外，其他藥物均有相應(yīng)的臨床早期單藥治療證據(jù)。

2.2.1吡貝地爾：Rascol等[54]較早觀(guān)察了吡貝地爾與安慰劑對(duì)照單藥治療早期PD患者7個(gè)月對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的影響，結(jié)果顯示總體有效率及UPDRS-Ⅲ評(píng)分均明顯優(yōu)于安慰劑(1級(jí)證據(jù))。

2.2.2普拉克索：Kieburtz等[55]收集311例早期PD患者，分別給予普拉克索普通片0.5 mg(2次/d)、0.75 mg(2次/d)、0.5 mg(3次/d)或安慰劑治療12周，結(jié)果顯示治療組UPDRSⅠ-Ⅲ評(píng)分變化均優(yōu)于安慰劑組，表明普拉克索單藥治療有效(1級(jí)證據(jù))。同年P(guān)oewe等[56]進(jìn)行了普拉克索緩釋片與普通片及安慰劑的單藥治療早期PD患者隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示兩治療組療效均優(yōu)于安慰劑組。Hauser等[57]在單藥治療33周基礎(chǔ)上進(jìn)行了開(kāi)放80周的延長(zhǎng)觀(guān)察，進(jìn)一步總結(jié)普拉克索緩釋片的有效性和安全性，結(jié)果與前者基本一致(1級(jí)證據(jù))。

2.2.3羅匹尼羅：Singer等[58]觀(guān)察羅匹尼羅治療早期PD患者40周的療效發(fā)現(xiàn)，羅匹尼羅治療組UPDRSⅡ-Ⅲ降低較安慰劑組顯著，表明羅匹尼羅早期單藥治療可改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀。Giladi等[59]將早期PD患者按2∶2∶1隨機(jī)給予羅替戈汀8 mg/d、羅匹尼羅24 mg/d和安慰劑治療，主要終點(diǎn)指標(biāo)評(píng)估羅替戈汀單藥治療與羅匹尼羅比較非劣效性，結(jié)果顯示兩組療效相當(dāng)，并均優(yōu)于安慰劑。由此推薦羅匹尼羅單藥治療早期PD運(yùn)動(dòng)癥狀，安全有效(1級(jí)證據(jù))。EASE-PD研究[60]為一項(xiàng)比較羅匹尼羅緩釋片與普通片早期單藥治療的雙盲病例交叉臨床療效研究，結(jié)果顯示兩組患者UPDRS評(píng)分改善一致，由于該研究受復(fù)雜交叉設(shè)計(jì)的限制，強(qiáng)制劑量滴定導(dǎo)致滴定速度不同，平均劑量差異較大，僅提示羅匹尼羅緩釋片對(duì)早期單藥治療可能有效(2級(jí)證據(jù))。

2.2.4羅替戈汀皮膚貼劑：除上述與羅匹尼羅比較的早期單藥治療的RCT研究外，近年來(lái)還有幾項(xiàng)相關(guān)的RCT研究及真實(shí)世界研究值得關(guān)注。Mizuno等[61]對(duì)照觀(guān)察了羅替戈汀皮膚貼劑與安慰劑治療12周后患者UPDRSⅡ+Ⅲ總分的變化，結(jié)果證實(shí)羅替戈汀皮膚貼劑可有效改善早期PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀；另一項(xiàng)研究雖然同樣證實(shí)了羅替戈汀皮膚貼劑對(duì)早期運(yùn)動(dòng)癥狀有效，但納入患者限定同時(shí)伴有淡漠，存在一定局限性[62]。我國(guó)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究納入的PD患者均為早期，結(jié)果顯示羅替戈汀皮膚貼劑組患者UPDRSⅡ+Ⅲ總分改善優(yōu)于安慰劑組，支持上述研究結(jié)果[63]，循證證據(jù)級(jí)別更高(1級(jí)證據(jù))。同時(shí)一項(xiàng)真實(shí)世界的羅替戈汀皮膚貼劑單藥治療安全性的前瞻性多中心非介入研究同樣證實(shí)了其有效性和安全性[64]。

2.3 MAO-B抑制劑

2.3.1司來(lái)吉蘭：Mizuno等[65]將292例運(yùn)動(dòng)癥狀≤5年H-Y 1～3級(jí)的PD患者隨機(jī)分為司來(lái)吉蘭滴定治療組及安慰劑組，觀(guān)察12周。結(jié)果顯示司來(lái)吉蘭組改善UPDRSⅠ+Ⅱ+Ⅲ總分優(yōu)于安慰劑且耐受性良好，支持司來(lái)吉蘭早期單藥治療的有效性和安全性(1級(jí)證據(jù))。

2.3.2雷沙吉蘭：經(jīng)典的ADAGIO研究的事后分析(post-hoc analyses)結(jié)果顯示，雷沙吉蘭1 mg對(duì)早期PD患者的震顫、少動(dòng)、強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡及步態(tài)均有顯著效果[66]。近來(lái)的有關(guān)雷沙吉蘭單藥治療RCT研究分別來(lái)自中國(guó)和日本。我國(guó)Zhang等[67]研究分析了15個(gè)中心的127例早期PD患者分別接受雷沙吉蘭1 mg或安慰劑治療26周，結(jié)果證實(shí)雷沙吉蘭是安全、有效、耐受性良好的早期單藥治療藥物；日本兩項(xiàng)研究[68-69]的評(píng)估方法均應(yīng)用MDS-UPDRSⅡ+Ⅲ量表，其中一項(xiàng)同時(shí)增加了26周延長(zhǎng)期的觀(guān)察，均得到與中國(guó)一致的結(jié)果(1級(jí)證據(jù))。

2.4 選擇性腺苷A2A受體拮抗劑伊曲茶堿 (istradefylline)是選擇性腺苷A2A受體拮抗劑。Fernandez等[70]針對(duì)其單藥治療的安全性及有效性開(kāi)展了為期12周的6002-US-051研究，納入176例H-Y≤2.5級(jí)的PD患者，隨機(jī)分為伊曲茶堿組和安慰劑組，結(jié)果顯示兩組的安全性和耐受性一致，UPDRSⅢ評(píng)分變化亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示伊曲茶堿早期單藥治療無(wú)效(1級(jí)證據(jù))。

2.5 安坦和金剛烷胺國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中對(duì)安坦及金剛烷胺在PD早期治療中的作用均有不同程度提及，但近年早期單藥治療的循證證據(jù)極少或級(jí)別較低。有病例對(duì)照研究探討了安坦對(duì)于早期PD震顫的療效，但樣本數(shù)較少且未設(shè)安慰劑對(duì)照；另有研究提示安坦影響患者的認(rèn)知功能，其安全性需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，由此推薦安坦早期單藥治療可應(yīng)用于年輕無(wú)認(rèn)知功能障礙的震顫型PD患者[71](3級(jí)證據(jù))。Crosby等[72]就金剛烷胺在PD治療中相關(guān)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量關(guān)于金剛烷胺有效性的證據(jù)來(lái)自非對(duì)照試驗(yàn)，且部分納入的人群僅具有帕金森綜合征而非原發(fā)性PD，而對(duì)納入的6個(gè)RCT研究進(jìn)行嚴(yán)格分析顯示，金剛烷胺治療原發(fā)性PD的有效性和安全性證據(jù)不足，有待進(jìn)一步研究(3級(jí)證據(jù))。

2.6 中藥治療Shan等[73]系統(tǒng)性分析了不同中藥方劑針治療PD的臨床試驗(yàn)，共納入14項(xiàng)研究，結(jié)果提示不同中藥方劑可作為輔助治療，早期單藥治療的臨床療效尚不確定(3級(jí)證據(jù))。

推薦意見(jiàn)：目前臨床常用的復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑(包括普拉克索的普通劑型和緩釋劑、羅匹尼羅普通片、吡貝地爾緩釋片和羅替戈汀皮膚貼劑)以及MAO-B抑制劑(司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭)均有1級(jí)證據(jù)證實(shí)早期單藥治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀安全有效(A級(jí)推薦)，羅匹尼羅緩釋片有2級(jí)證據(jù)支持(B級(jí)推薦)，可根據(jù)患者的發(fā)病年齡、主要臨床癥狀、經(jīng)濟(jì)條件及個(gè)人需求等個(gè)體化選擇。安坦和金剛烷胺可能有效，但需要觀(guān)察其安全性(C級(jí)推薦)。選擇性腺苷A2A受體拮抗劑伊曲茶堿單藥治療無(wú)效(A級(jí)推薦)。中藥方劑的單藥治療運(yùn)動(dòng)癥狀還有待進(jìn)一步驗(yàn)證，不推薦作為單藥治療(C級(jí)推薦)。具體見(jiàn)表3。

表3 早期單藥治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的循證推薦

3 預(yù)防/延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

在PD全程管理的過(guò)程中，中晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)，一直是早期起始治療關(guān)注的問(wèn)題，哪些藥物可以阻止或延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，也成為藥物首選的關(guān)鍵條件之一。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥主要包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥[74]，其中劑末現(xiàn)象是最常見(jiàn)的癥狀波動(dòng)，相關(guān)的循證證據(jù)較多。

3.1 非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑CALM-PD研究觀(guān)察普拉克索早期治療PD 4年后的療效，結(jié)果顯示治療組異動(dòng)癥(24.5%比54.0%)和劑末現(xiàn)象(47.0%比62.7%)的發(fā)生率明顯低于安慰劑組，6年后開(kāi)放標(biāo)簽研究的結(jié)果同樣顯示普拉克索組的總體運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低(50.0%比68.4%)，證實(shí)早期應(yīng)用普拉克索具有預(yù)防/延緩癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的作用[75-76](1級(jí)證據(jù))。有關(guān)羅匹尼羅的研究主要有兩項(xiàng)：一項(xiàng)針對(duì)普通片的研究是在Rascol等[77]5年雙盲對(duì)照研究基礎(chǔ)上進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽隨訪(fǎng)10年研究，提示羅匹尼羅普通片可預(yù)防/延緩異動(dòng)癥的發(fā)生(2級(jí)證據(jù))；而針對(duì)緩釋片的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙模擬劑量調(diào)整的對(duì)照研究則由Watts等[78]開(kāi)展，因較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)未能入組研究設(shè)計(jì)所需的患者量而提前終止，但針對(duì)已入組患者的分析結(jié)果顯示羅匹尼羅緩釋片組異動(dòng)癥的發(fā)生率明顯低于左旋多巴治療組，提示其可能具有預(yù)防/延緩異動(dòng)癥發(fā)生的作用(2級(jí)證據(jù))。

3.2 MAO-B抑制劑Caraceni等[79]一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)分別給予未經(jīng)治療的PD患者左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或司來(lái)吉蘭治療3年，觀(guān)察各組患者運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，多巴胺受體激動(dòng)劑和司來(lái)吉蘭組異動(dòng)癥的發(fā)生率低于左旋多巴組，而經(jīng)多因素分析顯示司來(lái)吉蘭對(duì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的影響與左旋多巴組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨后Shoulson等[80]報(bào)道了DATATOP研究隨訪(fǎng)5年亞組分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)持續(xù)應(yīng)用司來(lái)吉蘭組患者異動(dòng)癥的發(fā)生率較高而凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生率較低，結(jié)果不支持司來(lái)吉蘭推遲異動(dòng)癥的發(fā)生。根據(jù)上述研究結(jié)果，司來(lái)吉蘭是否能預(yù)防/延緩異動(dòng)癥發(fā)生有待進(jìn)一步研究(3級(jí)證據(jù))。

3.3 COMT抑制劑Hauser等[81]的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究納入423例早期PD患者，分別給予左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(100 mg/25 mg/200 mg)或左旋多巴/卡比多巴(100 mg/25 mg)治療，3次/d，共39周，結(jié)果顯示兩組UPDRSⅢ評(píng)分變化及運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，支持增加恩他卡朋治療并未減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。其后經(jīng)典的STRIDE-PD研究擴(kuò)大了樣本量，同時(shí)增加給藥次數(shù)，延長(zhǎng)了觀(guān)察時(shí)間，設(shè)置主要終點(diǎn)事件為發(fā)生異動(dòng)癥的時(shí)間，結(jié)果顯示左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋組發(fā)生異動(dòng)癥的時(shí)間更短，頻率更高，提示加用恩他卡朋的治療方案并未達(dá)到持續(xù)多巴胺能刺激的預(yù)期，而兩組左旋多巴總體劑量的差異可能影響運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。以上研究支持恩他卡朋預(yù)防/延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥無(wú)效[82](1級(jí)證據(jù))。

表4 預(yù)防/延緩早期PD患者癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的療效推薦

推薦意見(jiàn)：普拉克索有1級(jí)證據(jù)支持可以推遲和延緩癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生，早期患者推薦應(yīng)用(A級(jí)推薦)。羅匹尼羅對(duì)于推遲異動(dòng)癥有效，而延緩運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的效果仍有待進(jìn)一步研究(B級(jí)推薦)。從早期患者推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療方面考慮，不推薦應(yīng)用COMT抑制劑(A級(jí)推薦)，而MAO-B抑制劑司來(lái)吉蘭不能推遲異動(dòng)癥的發(fā)生，對(duì)于推遲運(yùn)動(dòng)波動(dòng)效果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證(C級(jí)推薦)。結(jié)果見(jiàn)表4。

早期PD的治療除關(guān)注疾病修飾、運(yùn)動(dòng)癥狀的控制以及預(yù)防/延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥外，還有一些問(wèn)題逐漸受到關(guān)注，如：早期患者接受DBS手術(shù)是否有遠(yuǎn)期獲益？哪些藥物起始治療更具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值？不同臨床表型的PD患者早期治療的藥物如何選擇？早期患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的干預(yù)措施等等[83-85]。由于目前針對(duì)上述問(wèn)題的研究循證證據(jù)尚不充分，故本指南未給予討論，期待有更多具有循證價(jià)值的臨床研究可以推薦，以更好地支持臨床實(shí)踐。

執(zhí)筆者：蘇聞、陳海波

參與討論專(zhuān)家(按姓氏筆畫(huà)排序)：萬(wàn)新華(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、王麗娟(廣東省人民醫(yī)院)、王堅(jiān)(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、王含(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、王青(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院)、王春喻(中南大學(xué)湘雅二院)、王振福(解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心)、王曉平(上海交通大學(xué)附屬同仁醫(yī)院)、王濤(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、王銘維(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)、盧曉東(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院)、葉民(南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院)、葉欽勇(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院)、樂(lè)衛(wèi)東(四川省人民醫(yī)院)、馮濤(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院)、劉衛(wèi)國(guó)(南京腦科醫(yī)院)、劉藝?guó)Q(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)、劉春風(fēng)(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、劉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、劉振國(guó)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)、盧宏(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、盧曉東(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院)、孫圣剛(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、孫相如(北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、朱曉東(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、楊任民(安徽中醫(yī)藥大學(xué))、楊新玲(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)、肖勤(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、鄒海強(qiáng)(中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)廣州總醫(yī)院)、吳云成(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院)、吳逸雯(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、張玉虎(廣東省人民醫(yī)院)、張克忠(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、張寶榮(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)、張振濤(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)、張振馨(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、陳生弟(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)、陳先文(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、陳偉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院)、陳玲(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、陳彪(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、陳海波(北京醫(yī)院)、陳蕾(天津市環(huán)湖醫(yī)院)、邵明(廣州市惠愛(ài)醫(yī)院)、沈岳飛(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、蘇聞(北京醫(yī)院)、羅曉光(深圳市人民醫(yī)院)、羅蔚鋒(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、承歐梅(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、金莉蓉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)、胡興越(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院)、徐評(píng)議(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、唐北沙(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)、陶恩祥(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)、黃衛(wèi)(南昌大學(xué)附屬第二醫(yī)院)、商慧芳(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、梁秀齡(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、梁戰(zhàn)華(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、崔桂云(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、彭國(guó)光(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、焦玲(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、蔣雨平(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)、程焱(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)、謝安木(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)、靳令經(jīng)(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院)、蔡曉杰(北京醫(yī)院)、薛崢(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)