內(nèi)界膜剝除治療頑固性糖尿病性黃斑水腫的療效以及對視功能的影響

蘇銳鋒 李曉紅 李新秀 譚小波

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科（河北承德067000）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病性微血管病變中最重要的表現(xiàn)，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。DR 是目前美國工作年齡成年人視力下降的最常見原因［1］。我國有報道2型糖尿病患者DR 的發(fā)生率為25.7%［2］。糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是DR的一種表現(xiàn)，也是糖尿病患者視力下降的主要原因之一。在新加坡糖尿病患者中，DME的患病率為7.2%［3］；在加拿大糖尿病患者中，DME 的患病率為15.7%［4］。目前，激光和抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endo?thelial growth factor，VEGF）藥物是治療DME的主要方式，但部分DME 患者經(jīng)充分激光光凝或玻璃體腔注射抗VEGF 藥物后3個月黃斑水腫仍不緩解或逐漸加重，且視力無明顯改善或逐漸下降，此部分黃斑水腫稱之為頑固性黃斑水腫。近年來有研究表明，玻璃體切割（pars plana vitrectomy，PPV）聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療DME 可獲得一定的療效。本研究對比了PPV 聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療頑固性DME 的療效以及對視功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我院2018年5月至2020年5月確診為DR合并頑固性DME并接受PPV聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除的患者40例（40眼）。其中采用PPV 聯(lián)合內(nèi)界膜剝除手術(shù)（聯(lián)合組）治療的患者20例（20眼），其中男7例（7眼），女13眼（眼），年齡38～65 歲，平均（48.1 ± 8.12）歲；采用PPV 不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除手術(shù)（對照組）治療的患者20 例（20 眼），其中男11 例（11 眼），女9 眼（9 眼），年齡42～67 歲，平均（54.9±10.51）歲。兩組患者平均年齡、性別，治療前最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》，明確診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅳ?Ⅴ期［5］；（2）熒光素眼底血管造影（FFA）及光相干斷層掃描（OCT）檢查證實(shí)的DME；（3）經(jīng)充分激光光凝和/或玻璃體腔注射抗VEGF 藥物至少3 個月后黃斑水腫仍不減輕或加重，且視力無好轉(zhuǎn)或持續(xù)減退者；（4）有玻璃體切割手術(shù)的指征；（5）血糖控制良好（糖化血紅蛋白＜6.5%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)中發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離、需行玻璃體腔硅油填充的患者；（2）屈光介質(zhì)混濁導(dǎo)致眼底情況看不清的患者；（3）既往有眼部手術(shù)史的患者；（4）高度近視、青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜色素變性等影響視神經(jīng)及視網(wǎng)膜疾病的患者；（5）不能定期隨訪的患者。本研究獲得承德醫(yī)學(xué)院倫理委員會審批通過。所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者基本情況比較Tab.1 Basic information of the two groups ±s

表1 兩組患者基本情況比較Tab.1 Basic information of the two groups ±s

組別聯(lián)合組對照組t/χ2值P 值例數(shù)20 20年齡（歲）48.1±8.12 54.9±10.51 0.79 0.42性別男（例）7 11 1.62 0.20女（例）13 9 BCVA（logMAR）0.91±0.41 1.02±0.36 0.47 0.69眼壓（mmHg）15.7±3.08 16.7±3.61 0.64 0.53 CMT（μm）464.1±105.7 438.4±110.3 0.58 0.56

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法所有手術(shù)均由同一位高年資醫(yī)師完成，采用Constellation 超聲乳化玻璃體切割一體機(jī)及非接觸全視網(wǎng)膜鏡。兩組患者均采用標(biāo)準(zhǔn)25G 經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切割手術(shù)三通道，切除可見玻璃體及增殖膜后，曲安奈德（昆明積大制藥股份有限公司，1 mL：40 mg）染色玻璃體，確保玻璃體后皮質(zhì)切除干凈。聯(lián)合組：玻璃體腔內(nèi)5 mg/mL 吲哚菁綠（丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，25 mg）染色內(nèi)界膜30 s，在顳側(cè)視網(wǎng)膜血管弓內(nèi)、遠(yuǎn)離黃斑中心凹處掀起一內(nèi)界膜瓣，圍繞黃斑中心凹環(huán)形撕除內(nèi)界膜，范圍約2 DD。術(shù)中補(bǔ)充視網(wǎng)膜光凝。對照組：玻璃體切割手術(shù)方法同前，不聯(lián)合內(nèi)界膜撕除術(shù)。

1.2.2 OCT 檢查采用RTVue100 SD?OCT 檢查儀。檢查前用復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳至瞳孔直徑＞6 mm，以黃斑中心凹為中心，掃描直徑為6 mm，并記錄其平均視網(wǎng)膜厚度。所有被檢者均由同一技師按相同檢查程序進(jìn)行。

1.2.3 MAIA 微視野計檢查黃斑視網(wǎng)膜敏感度（RMS）和固視穩(wěn)定性檢查采用MAIA 微視野計，測試范圍為黃斑區(qū)10°。光標(biāo)大小為GoldmannⅢ視標(biāo)，光敏度范圍0～36 dB?；颊咔舛仍?15D～+10D范圍內(nèi)自動調(diào)焦。測試過程中記錄黃斑10°區(qū)域平均RMS，系統(tǒng)自動檢測黃斑中心凹2°固視率（P1）和4°固視率（P2），反映患眼注視點(diǎn)的穩(wěn)定性。固視穩(wěn)定：P1 ≥75%；固視較不穩(wěn)定：P1 ＜75%，P2 ≥75%；固視不穩(wěn)定：P2 ＜75%。所有被檢者均由同一技師按相同檢查程序進(jìn)行。

1.2.4 隨訪觀察觀察患者治療前、治療后1、3、6 個月的BCVA、CMT、并發(fā)癥等。觀察聯(lián)合組患者治療前后雙眼10°范圍內(nèi)黃斑RMS 和固視穩(wěn)定性。治療后1、3、6 個月復(fù)查FFA，若出現(xiàn)新的新生血管、無灌注區(qū)時，補(bǔ)充眼底激光。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以（）表示。多個時間點(diǎn)整體比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析；組內(nèi)不同時間點(diǎn)CMT 比較采用SNK?q檢驗；組間某個時間點(diǎn)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。兩組患者性別構(gòu)成比、固視穩(wěn)定性的比較采用卡方檢驗?；颊吣挲g、視力比較采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者視力變化兩組患者治療前視力比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1），以末次隨訪結(jié)果為判定標(biāo)準(zhǔn)，聯(lián)合組視力為（0.37 ± 0.12）logMAR，對照組視力為（0.52 ± 0.13）logMAR，兩組患者視力均較治療前提高（均P＜0.05），聯(lián)合組視力優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.64，P=0.02）。

2.2 兩組患者治療后黃斑中心凹厚度變化兩組患者治療前后各個時期CMT 改變有統(tǒng)計學(xué)意義（F= 26.34，P＜0.01，表2）。治療后1 個月聯(lián)合組、對照組CMT 較同組治療前均下降（q= 4.25，P＜0.01；q=3.92，P＜0.01）；1 個月、3 個月、6 個月時，聯(lián)合組CMT 較對照組薄，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后CMT（μm）變化Tab.2 Changes of CMT（μm）in two groups before and after operation ±s

表2 兩組患者治療前后CMT（μm）變化Tab.2 Changes of CMT（μm）in two groups before and after operation ±s

組別聯(lián)合組對照組t 值P 值治療前464.1±105.7 438.4±110.3 0.58 0.56治療后1 個月377.4±100.2 396.8±98.3 2.52 0.02 3 個月306.4±88.4 347.4±89.5 2.29 0.03 6 個月262.9±78.7 313.4±96.4 3.01 0.01

2.3 聯(lián)合組治療前后RMS 變化聯(lián)合組患者患眼手術(shù)前、手術(shù)后1、3、6 個月RMS 分別為（21.54± 4.28）、（23.21 ± 4.16）、（25.17 ± 4.01）、（25.62 ±4.21）dB，治療后聯(lián)合組患者視網(wǎng)膜敏感度增加（F=12.8，P＜0.01）；6 個月隨訪時，聯(lián)合組的對側(cè)眼RMS 為（27.62 ± 5.02）dB，優(yōu)于手術(shù)眼RMS（t=2.87，P=0.01）。

2.4 聯(lián)合組治療前后固定穩(wěn)定性治療前聯(lián)合組手術(shù)眼固視穩(wěn)定12 眼（60.0%），固視較不穩(wěn)定8眼（40.0%）；治療后6 個月手術(shù)眼固視穩(wěn)定15 眼（75.0%），固視較不穩(wěn)定5 眼（25.0%），聯(lián)合組手術(shù)眼治療后固視穩(wěn)定性提高，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.03，P=0.31）。

治療后6 個月對側(cè)眼固視穩(wěn)定16 眼（80.0%），固視較不穩(wěn)定4眼（20.0%），手術(shù)眼與對側(cè)眼比較固視穩(wěn)定性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.14，P=0.71）。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥情況兩組患者手術(shù)過程均順利完成，隨訪期間，均未發(fā)生高眼壓、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥。聯(lián)合組中玻璃體再積血患者2 例，在2 周內(nèi)完全吸收；無發(fā)生黃斑前膜患者；黃斑水腫完全消退。對照組中玻璃體再積血患者1 例，在2 周內(nèi)完全吸收；發(fā)生黃斑前膜1 眼；有3 例患者黃斑水腫隨訪期間仍未完全消退。

3 討論

嚴(yán)重增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中有70%的患者發(fā)生DME［6］，DME 是導(dǎo)致DR 患者視力下降或視力喪失的主要原因之一。治療DME 的主要方法是激光、激素、抗VEGF 藥物，但部分DME 患者經(jīng)上述方法治療后療效不佳，黃斑水腫仍不能緩解，嚴(yán)重危害患者視力。近年來，有學(xué)者主張行PPV 聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療DME［7-9］，在伴有玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的DME 患者中，內(nèi)界膜剝除有一定優(yōu)勢。但內(nèi)界膜對保持視網(wǎng)膜的完整性具有重要作用，內(nèi)界膜是Müller 細(xì)胞的基底膜，作為視網(wǎng)膜和玻璃體的支架和屏障，對維持視網(wǎng)膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能起著重要作用，并且內(nèi)界膜剝除手術(shù)有損傷視網(wǎng)膜的風(fēng)險［10-11］。那么對于無玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的DME 患者是否進(jìn)行內(nèi)界膜剝除仍存在爭議。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者PPV 術(shù)后CMT 均較治療前下降（P＜0.01），這可能因為PPV 解除了玻璃體后皮質(zhì)對黃斑的牽拉，并且減少了玻璃體腔中VEGF，從而改善了DME。但治療后1 個月、3 個月、6個月，聯(lián)合組CMT較對照組更?。ň鵓＜0.05），黃斑水腫消退得更好。考慮有以下原因：（1）單純的PPV 并不能完全切除玻璃體的所有成分，PPV同時剝除內(nèi)界膜可更徹底的清除牽拉力，恢復(fù)黃斑區(qū)的正常解剖結(jié)構(gòu)。（2）剝除內(nèi)界膜可改善液體在視網(wǎng)膜和玻璃體腔之間的流動，同時改善術(shù)后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的血液循環(huán)及缺氧狀態(tài)。（3）也可能是撕除內(nèi)界膜可促進(jìn)血液及液體從視網(wǎng)膜向玻璃體腔彌散，更能促進(jìn)水腫的吸收。（4）STEFáNSSON 等［12］報道，對DME 患者行PPV 后，視網(wǎng)膜前膜的發(fā)生率8.0%～10.3%，剝除內(nèi)界膜減少了因黃斑前膜導(dǎo)致的DME［13］。DEHGHAN 等［14］認(rèn)為PPV 聯(lián) 合或者不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除從解剖學(xué)的指標(biāo)判斷均能使CMT 降低并具有統(tǒng)計學(xué)意義，但是手術(shù)前后BCVA 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但本研究末次隨訪時，聯(lián)合組視力優(yōu)于對照組（P＜0.05），這與其他一些文獻(xiàn)的研究結(jié)果相符［6］。筆者認(rèn)為造成研究結(jié)果不同的原因可能有以下幾個：黃斑水腫消退本身對視力的影響；DME 的病程長短對光感受器細(xì)胞的影響；內(nèi)界膜剝除操作對黃斑中心凹和脈絡(luò)膜的影響［15］。納入的患者和手術(shù)操作技術(shù)的不同可能造成研究結(jié)果的差異，不能一概而論。

MAIA 微視野計是一種無創(chuàng)傷、快速、精確、可靠的視功能檢查設(shè)備，能對黃斑視覺敏感度、固視位置和穩(wěn)定性進(jìn)行定量評價，可成功應(yīng)用于定量評估黃斑微小視功能變化［16-18］。本研究中手術(shù)后聯(lián)合組手術(shù)眼RMS 較治療前有提高，但6 個月時和對側(cè)眼比較RMS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這與以往關(guān)于黃斑裂孔內(nèi)界膜剝除術(shù)后固視穩(wěn)定性變化結(jié)果不符［19］，分析原因一方面可能因為本研究樣本量較小造成的結(jié)果偏差，另一方面黃斑裂孔術(shù)后對比的對側(cè)眼是正常眼，而本研究的對側(cè)眼是DR，所以會造成研究結(jié)果不同。

聯(lián)合組中玻璃體再積血患者2 例，對照組中玻璃體再積血患者1 例，但均在2 周內(nèi)自行吸收。對照組中有1 例患者在隨訪期間發(fā)生黃斑前膜，有3 例患者在隨訪期間DME 仍未完全消退，而聯(lián)合組中所有患者DME 均完全消退。

綜上所述，治療頑固性DME 時采用PPV 聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)，能更有效提高患者BCVA 及降低CMT，減少黃斑前膜的發(fā)生率，一定程度上提高固視穩(wěn)定性。雖然術(shù)后RMS較術(shù)前提高，但仍低于對側(cè)眼。所以采用PPV 聯(lián)合內(nèi)界膜剝除手術(shù)治療頑固性DME應(yīng)以精細(xì)熟練的手術(shù)操作技術(shù)為基礎(chǔ)，并嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥。因本研究納入患者的標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，樣本量偏小，并且僅為初步的臨床應(yīng)用研究，有必要進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)一步長期觀察。