基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討濕疹溻漬方治療濕疹的作用機制

于鴻妲 陳光耀 閆英

摘要?目的：利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索濕疹溻漬方（SZTZF）治療濕疹的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制。方法：借助TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選每味藥物的有效活性成分和作用靶點，基于GeneCards數(shù)據(jù)庫篩選與濕疹相關(guān)的靶點，確定藥物作用靶點與濕疹疾病靶點的交集基因，并進一步構(gòu)建濕疹溻漬方有效成分靶點-濕疹疾病靶點的調(diào)控網(wǎng)絡(luò);應(yīng)用STRING平臺構(gòu)建蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)模型;同時對二者共同靶點進行GO和KEGG通路分析。結(jié)果：共計篩選出49個有效活性成分，對應(yīng)66個相關(guān)的作用靶點，其中有23個靶點與濕疹密切相關(guān)。PPI分析結(jié)果表明，白細(xì)胞介素、簇分化抗原、性激素受體及相關(guān)腫瘤蛋白在網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)核心地位。GO功能包括核因子受體活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、類固醇激素受體活性等。KEGG共富集得到6條信號通路，主要為炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、激素抵抗等相關(guān)信號通路。結(jié)論：濕疹溻漬方中有效活性成分可能通過作IL-6、GASP3、JUN等多個靶點進而調(diào)節(jié)多條信號通路來起到抑制濕疹炎性反應(yīng)的作用，研究結(jié)果將為進一步研究提供重要信息依據(jù)。

關(guān)鍵詞?濕疹溻漬方;濕疹;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);作用機制;富集分析;炎性反應(yīng);調(diào)控網(wǎng)絡(luò);蛋白相互作用

Abstract?Objective：To explore the material basis and mechanism of Shizhen Tazi Decoction（SZTZF）in the treatment of eczema using network pharmacology.Methods：The Platform of Pharmacology Technology of traditional Chinese Medicine system（TCMSP）was used in the screening of the active components and action targets of SZTZF.Correspondingly， the targets related to eczema were screened based on GeneCards database.The intersection genes between drug action targets and eczema disease targets were determined based on the analysis of the two clusters of targets， and the regulatory network of SZTZF′s effective component target-eczema disease target was further constructed.Protein interaction network（PPI）model was constructed with STRING platform.At the same time， the genetic ontology（GO）and the Kyoto encyclopedia of genes and genomes（KEGG）pathway analysis were conducted.Results：Through database analysis，66 targets related to 49 main active components of SZTZF and eczema were selected， of which 23 were closely related to eczema.The results of PPI analysis showed that interleukin， cluster differentiation antigen， sex hormone receptor and related tumor proteins occupy the core position in the network.The genetic ontology（GO）functions of TCM-disease targets included nuclear receptor activity， transcription factor activity， steroid hormone receptor activity and so on.By KEGG enrichment analysis， six signal pathways related to the main components of SZTZF were selected， which were mainly related to inflammation， immune regulation， hormone resistance， etc.Conclusion：The effective active ingredients in SZTZF may act as multiple targets such as IL-6， GASP3， and JUN and then regulate multiple signaling pathways to play a role in inhibiting the inflammatory response of eczema.The research results will provide important information for further research.

Keywords?Shizhen Tazi Decoction; Eczema; Network pharmacology; Mechanism; Enrichment; Inflammatory reaction; Regulatory network analysis; Protein interaction network

中圖分類號：R275.9文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.012

濕疹（Eczema）是一種以皮膚多形損害，有明顯滲出傾向為主要特征的過敏性炎性反應(yīng)性皮膚病[1]。濕疹皮疹多呈對稱分布，伴劇烈瘙癢，反復(fù)發(fā)作，易成慢性，嚴(yán)重影響生命質(zhì)量。一項基于我國人群的流行病學(xué)研究表明，濕疹在我國一般人群患病率約為7.5%[2-3]。在臨床治療中通常將濕疹分為急性濕疹、亞急性濕疹、慢性濕疹[2]。研究表明，多種因素與濕疹的發(fā)生密切相關(guān)，包括免疫因素、環(huán)境因素、遺傳因素、感染因素、飲食因素等因素有密切關(guān)聯(lián)[4-5]。在目前臨床中多以抗組胺藥物、抗過敏藥物、糖皮質(zhì)激素等治療為主，抗組胺藥物、抗過敏藥物往往只能達(dá)到緩解癥狀的目的，糖皮質(zhì)激素雖短期內(nèi)可迅速控制癥狀，但長期藥物治療后引發(fā)多種不良反應(yīng)，停藥后可能出現(xiàn)皮損惡化，易產(chǎn)生藥物依賴性[6]。研究表明，中醫(yī)治療濕疹具有不良反應(yīng)小，多靶點，多層次，且能夠根據(jù)不同證型進行辨證論治，多項臨床研究表明相關(guān)中藥內(nèi)服及外用均有良好的療效。其中，中醫(yī)外治法能夠直接作用于皮損部位，不良反應(yīng)少的特點，在濕疹的治療中具有舉足輕重的地位[7-9]。

濕疹溻漬方（SZTZF）是導(dǎo)師閆英教授經(jīng)過長期臨床實踐并探索總結(jié)的治療濕疹的經(jīng)驗方，由苦參、荊芥、生地榆等8味藥組成，具有清熱燥濕、祛風(fēng)止癢、涼血消腫的功效，通過溻漬法作用于皮損處，臨床上治療成人亞急性濕疹以及嬰兒濕疹等有切實療效。前期研究表明，其能夠有效改善瘙癢評分，降低血清中相關(guān)白細(xì)胞介素及γ-干擾素中細(xì)胞因子的表達(dá)[10]。同時基于動物研究表明，此方能夠?qū)瘜W(xué)藥物制造的小鼠濕疹模型耳腫脹程度、皮膚病理學(xué)及行為學(xué)具有良好的改善作用[11]。本文擬通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對濕疹溻漬方中藥物的活性成分、靶蛋白和所涉及的信號通路進行分析，探討濕疹溻漬方治療濕疹的潛在作用機制，為進一步的研究提供基礎(chǔ)。

1?資料與方法

1.1?一般資料?從TCMSP數(shù)據(jù)庫中獲取濕疹溻漬方中所含8味中藥的化學(xué)成分，通GeneCards數(shù)據(jù)庫獲得濕疹相關(guān)的靶點基因，Cytoscape軟件構(gòu)建有效成分靶點-疾病靶點的網(wǎng)絡(luò)模型，通過String數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，GO與KEGG方法對相關(guān)通路進行富集。

1.2?研究方法

1.2.1?濕疹溻漬方（SZTZF）中藥物的活性成分的篩選及匯總?通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫TCMSP[12]與分析平臺數(shù)據(jù)庫檢索濕疹溻漬方中藥物成分，以生物利用度（OB）≥50%，藥物相似度（DL）≥0.18為篩選標(biāo)準(zhǔn)，篩選其中的有效活性成分。

1.2.2?濕疹疾病的相關(guān)靶點及濕疹溻漬方的潛在作用靶點的預(yù)測?基于TCMSP平臺提取出的濕疹溻漬方中有效活性成分作用的相關(guān)基因靶點，通過GeneCards數(shù)據(jù)庫獲得濕疹相關(guān)的靶點基因，確定濕疹溻漬方中活性成分與濕疹的交集基因。

1.2.3?濕疹溻漬方的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建?基于上述分析所得的藥物有效活性成分與疾病相關(guān)基因靶點之間的關(guān)聯(lián)以及靶點預(yù)測結(jié)果，采用Cytoscape軟件構(gòu)建濕疹溻漬方有效成分靶點-濕疹疾病靶點的網(wǎng)絡(luò)模型，通過該網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)揭示濕疹溻漬方治療濕疹的多成分、多靶點、多個相關(guān)細(xì)胞信號通路的作用特點。

1.2.4?靶點基因蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建?將濕疹溻漬方中活性成分對應(yīng)的基因與濕疹疾病的交集基因基于String數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，利用該數(shù)據(jù)庫探索相關(guān)基因的文本挖掘、實驗證實、共表達(dá)證據(jù)及基因融合等證據(jù)的蛋白互作關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，并繪制蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖，探索疾病與藥物之間的蛋白互作關(guān)系，并基于以上數(shù)據(jù)篩選出核心靶基因。

1.2.5?GO與KEGG富集分析?基于R軟件，使用Bioconductor數(shù)據(jù)庫，并調(diào)用DOSE、clusterProfiler、pathview進行GO和KEGG富集，設(shè)置閾值P<0.05，獲取靶基因參與的信號通路。

2?結(jié)果

2.1?濕疹溻漬方中藥物有效活性成分篩選匯總?通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索獲得濕疹溻漬方中藥物成分，通過篩選（OB）≥50%，（DL）≥0.18得出其有效成分共49種，其中苦參25種、荊芥1種、生地榆1種、白鮮皮4種、防風(fēng)4種、黃柏6種、馬齒莧1種、蛇床子7種，包括苦參堿、苦參烯堿、芒柄花素、茴香堿、苦參醇、毛癬菌素、槐定堿、白鮮堿、巴馬汀等。具體活性成分的ID、分子式、生物利用度以及類藥性。見表1。

2.2?濕疹溻漬方干預(yù)濕疹疾病的潛在作用靶點匯總?本研究通過TCMSP數(shù)據(jù)庫中共篩選出PTGS1、PTGS2、CHRM3、SCN5A、HTR3A等與濕疹溻漬方藥物活性成分相關(guān)的潛在靶點。利用GeneCards數(shù)據(jù)庫篩選與濕疹密切相關(guān)的作用靶點，作者以“eczema”為關(guān)鍵詞檢索GeneCards數(shù)據(jù)庫后獲得了2 391個潛在作用靶點。其中有23個靶點與濕疹溻漬方中藥物活性成分作用靶點重合，最終確定這23個靶點是濕疹溻漬方治療濕疹疾病的候選靶點，包括PTGS2、HTR3A、ADRA1B、ADRB2、OPRM1、IL6、SLC6A4、NOS2、ESR1、AR、MAOB、JUN、IL4、RELA、MMP2、CASP3、MYC、ICAM1、CD44、KDR、PGR、KCNH2、NR3C1。

2.3?濕疹溻漬方的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建?本研究利用Cytoscape 3.7.2構(gòu)建其治療濕疹的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，見圖1。

2.4?濕疹溻漬方治療濕疹的功能蛋白互作網(wǎng)絡(luò)?本研究利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的PPI蛋白互作網(wǎng)絡(luò)如下，見圖2?；诟骰蜻B接節(jié)點的數(shù)目，聯(lián)系最為緊密的關(guān)鍵基因為IL-6、GASP3、JUN、MYC、PTGS2、IL-4、MMP2、RELA、AR、CD44、ESR1、ICAM1、KDR、NR3C1、PGR等。

2.5?GO功能富集分析?根據(jù)圖3可知濕疹溻漬方治療濕疹的效應(yīng)可能主要是通過干預(yù)核因子受體活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、直接配體調(diào)控序列特異性DNA結(jié)合、類固醇激素受體活性、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活活性等相關(guān)基因靶點實現(xiàn)的。

2.6?KEGG功能富集?KEGG功能富集分析可知，濕疹溻漬方主要是通過干預(yù)MAPK信號通路、激素抵抗、抗葉酸性、NF-κB信號通路、HIF-1信號通路、PI3K-Akt信號通路等多個細(xì)胞信號通路起到治療濕疹的作用。見圖4。

3?討論

中醫(yī)認(rèn)為，濕疹由風(fēng)邪、濕邪、熱邪蘊結(jié)于腠理肌表所致，濕熱內(nèi)蘊耗傷陰血[13]，中醫(yī)古籍稱之為“濕瘡”“浸淫瘡”“繡球風(fēng)”等?！夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣》中記載濕瘡病的病機“由濕熱內(nèi)搏，滯于膚腠，外為風(fēng)乘，不得宣通”?！吨T病源候論·瘡候》記載“瘡者，由膚腠虛，風(fēng)濕之氣，折乎血氣，結(jié)聚所生，遞遞相對，如新生茱萸子。痛癢搔抓成瘡，黃汁出，浸淫生長，時搓時劇”。故治以清熱燥濕、祛風(fēng)止癢、涼血消腫之法。《理瀹駢文》“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳”，故中藥的內(nèi)服和外用治療原則相同[14]。濕疹溻漬方中，苦參和黃柏為君藥，均性味苦寒，苦參有清熱燥濕、殺蟲止癢之功，黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，兩者相須為用，加強清熱之力?！侗静菥V目》記載：“苦參、黃柏之苦寒，皆能補腎，蓋取其苦燥濕、寒除熱也。熱生風(fēng)，濕生蟲，故又能治風(fēng)殺蟲”。荊芥、防風(fēng)、白鮮皮發(fā)表祛風(fēng)、勝濕理血，共為臣藥;生地榆、馬齒莧清熱解毒涼血消腫，蛇床子祛風(fēng)燥濕殺蟲，共為佐使;全方共奏清熱燥濕、祛風(fēng)止癢、涼血消腫之效，以上藥物通過外用溻漬法，直達(dá)病所。

本研究基于中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺發(fā)現(xiàn)濕疹溻漬方含有苦參堿、苦參烯堿、芒柄花素、茴香堿、苦參醇、毛癬菌素、槐定堿、白鮮堿、巴馬汀等49種有效成分，上述活性成分在文獻中多次相關(guān)報道證明其對濕疹有一定的治療作用[15-17]?；谠撈脚_獲取相關(guān)藥物成分的對應(yīng)靶點基因共66個，并通過Genecards數(shù)據(jù)庫獲得濕疹相關(guān)靶點基因2 391個，兩者共有23個基因靶點相重合，且彼此之間密切關(guān)聯(lián)。23個重合靶點基因主要與炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、激素抵抗等密切相關(guān)?；赑PI網(wǎng)絡(luò)對所獲取基因相關(guān)表達(dá)蛋白關(guān)系進行探究，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素、簇分化抗原、性激素受體及相關(guān)腫瘤蛋白在網(wǎng)絡(luò)中占據(jù)核心地位。KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）數(shù)據(jù)庫是系統(tǒng)分析基因產(chǎn)物在細(xì)胞中的代謝途徑以及這些基因產(chǎn)物功能的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫有助于把基因及表達(dá)信息作為一個整體的網(wǎng)絡(luò)進行研究。對所獲取的23個重合靶點基因進行GO和KEGG富集發(fā)現(xiàn)，其效應(yīng)可能通過干預(yù)核因子受體活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、直接配體調(diào)控序列特異性DNA結(jié)合、類固醇激素受體活性、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活活性等相關(guān)基因靶點實現(xiàn)的，與P13K-Akt信號通路、NF-κB信號通路、MAPK信號通路、HIF-1信號通路、抗葉酸性、激素抵抗信號通路密切相關(guān)。

PI3K/AKT信號通路可調(diào)控炎性反應(yīng)細(xì)胞的活化、炎性遞質(zhì)的釋放等途徑，對慢性炎性反應(yīng)發(fā)揮作用[18]。該信號通路不僅與增殖、凋亡密切相關(guān)，同時能夠通過調(diào)控IκBα的磷酸化、降解，從而激活NF-κB信號通路。NF-κB是一類能與多種基因啟動因子發(fā)生特異性結(jié)合并促進其轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)總稱，廣泛參與多種基因特別是免疫炎性反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控，影響炎性反應(yīng)過程。研究表明，NF-κB通路在濕疹患者皮損角質(zhì)形成細(xì)胞中過度被激活[19]。RELA基因所表達(dá)蛋白是炎性反應(yīng)通路NF-κB的關(guān)鍵因子，在中性粒細(xì)胞的凋亡中有重要地位，活化的中性粒細(xì)胞能夠分泌INF-γ、IL-6等炎性因子，升高TNF-α等趨化因子，加重炎性反應(yīng)[20]。研究表明，TNF-α及IL-6的表達(dá)依賴于MAPK信號通路的激活[21]。綜上MAPK信號通路、NF-κB信號通路、P13K-Akt信號通路均為與炎性反應(yīng)密切相關(guān)[22]，濕疹溻漬方可能通過對以上通路的調(diào)節(jié)作用減輕了濕疹的炎性反應(yīng)。免疫細(xì)胞聚集在炎性反應(yīng)部位時，處于一個快速缺氧的環(huán)境中，進而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄HIF-1α，在細(xì)胞內(nèi)積聚后與HIF-1β結(jié)合形成HIF-1，HIF-1與HRE結(jié)合，參與多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[23-24]。葉酸可能通過抑制THP-1細(xì)胞NF-κB通路的激活及其炎性反應(yīng)遞質(zhì)的釋放，進而緩解低氧引起的細(xì)胞炎性反應(yīng)[25]。此外，臨床上部分濕疹患者在規(guī)范外用糖皮質(zhì)激素治療后，皮損面積及癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，存在激素抵抗。濕疹溻漬方可能通過調(diào)節(jié)激素抵抗相關(guān)通路干預(yù)此類濕疹患者的治療。綜上所述，這些通路與炎性反應(yīng)的產(chǎn)生和治療均有一定關(guān)聯(lián)，同時前期研究表明，濕疹溻漬方能夠抑制血清中相關(guān)白細(xì)胞介素及γ-干擾素等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，在一定程度上印證了此方對濕疹治療的機制[10-11]。本課題組進將一步通過基礎(chǔ)實驗對濕疹溻漬方治療濕疹網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測相關(guān)靶點及通路進行驗證，以闡明該方對濕疹治療的具體機制。

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（2020-03-31收稿?責(zé)任編輯：王明）