表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死的伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病1例報(bào)告

王乾成，丁曉寧，史樹(shù)貴，雷 雨

(重慶北部寬仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401147)

患者，女，44歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力1天”于2019年1月15日入院?；颊?天前無(wú)明顯誘因突發(fā)左側(cè)肢體無(wú)力，活動(dòng)不靈活，左上肢持物費(fèi)力，行走時(shí)左下肢拖拽。既往無(wú)高血壓病、糖尿病病史，無(wú)煙酒嗜好。12年前因吐詞不清、右上肢無(wú)力外院住院治療，診斷為“多發(fā)性腦梗死”，行全腦血管造影術(shù)、心臟彩超、頸部動(dòng)脈彩超等未見(jiàn)明顯異常，經(jīng)抗血小板等治療后患者右上肢無(wú)力癥狀緩解，遺留有構(gòu)音障礙，出院3月后自行停藥。家族史：患者父親死于卒中，具體情況不詳。入院神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，輕度構(gòu)音障礙，高級(jí)皮層功能正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，眼球各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)不受限，無(wú)眼震，面部痛覺(jué)對(duì)稱存在，鼻唇溝對(duì)稱，懸雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，左側(cè)肢體肌力4級(jí)，四肢肌張力正常，右側(cè)肢體指鼻、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，四肢深淺感覺(jué)正常，四肢腱反射對(duì)稱引出，左側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性。入院后完善輔助檢查：血常規(guī)、凝血功能、肝腎功、心肌酶譜、血脂、甲狀腺功能、自身免疫抗體結(jié)果均正常。認(rèn)知功能檢查：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)分27分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分24分。心臟彩超、頸動(dòng)脈彩超及動(dòng)態(tài)心電圖均正常，動(dòng)態(tài)血壓收縮壓82～131 mmHg，平均值117 mmHg；舒張壓47～88 mmHg，平均值69 mmHg。頭頸部CT血管成像未見(jiàn)明顯異常。TCD發(fā)泡實(shí)驗(yàn)陰性。頭顱磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像(FLAIR)示雙側(cè)側(cè)腦室旁及半卵圓中心白質(zhì)高信號(hào)，左側(cè)側(cè)腦室旁低信號(hào)病灶，以及雙側(cè)顳極白質(zhì)高信號(hào)(圖1a～c)。頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)示雙側(cè)側(cè)腦室旁DWI高信號(hào)病灶，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)降低(圖1d～g)。

圖1 CADASIL患者頭顱磁共振成像 a：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像示雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)，左側(cè)側(cè)腦室旁低信號(hào)病灶；b：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像示雙側(cè)半卵圓中心白質(zhì)高信號(hào)；c：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像示雙側(cè)顳極白質(zhì)高信號(hào)；d：彌散加權(quán)成像示右側(cè)側(cè)腦室旁多個(gè)高信號(hào)病灶；e：彌散加權(quán)成像示左側(cè)側(cè)腦室旁高信號(hào)病灶；f：表觀彌散系數(shù)示右側(cè)側(cè)腦室旁多個(gè)低信號(hào)病灶；g：表觀彌散系數(shù)示左側(cè)側(cè)腦室旁低信號(hào)病灶

皮膚活檢電鏡下見(jiàn)小動(dòng)脈血管壁部分平滑肌表面顆粒樣嗜鋨物質(zhì)(Granular osmiophilic material，GOM)沉積(圖2)。知情同意的前提下，對(duì)患者NOTCH3基因進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因6號(hào)外顯子存在突變，c.994C>T(p.Arg332Cys)為錯(cuò)義突變，該變異導(dǎo)致NOTCH3蛋白第8個(gè)EGFr區(qū)的半胱氨酸殘基由偶數(shù)變成奇數(shù)，為已知致病性突變[1]?；颊呙鞔_診斷為伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，給予阿司匹林抗血小板，出院后3個(gè)月隨訪改良Rankin評(píng)分1分。

圖2 CADASIL患者皮膚活檢電鏡下見(jiàn)小動(dòng)脈血管壁部分平滑肌表面顆粒樣嗜鋨物質(zhì)沉積(箭頭示GOM)。

討論CADASIL是一種由NOTCH3基因突變導(dǎo)致的常見(jiàn)的單基因遺傳性腦小血管病[2]。主要臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性缺血性事件，認(rèn)知功能障礙，偏頭痛和情緒障礙。頭顱MRI典型的影像學(xué)表現(xiàn)為廣泛的腦白質(zhì)高信號(hào)和皮層下腔隙性梗死，以及顳極和外囊高信號(hào)病灶。顳極白質(zhì)高信號(hào)是CADASIL患者的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)疾病的診斷具有很高的敏感性和特異性[3]。CADASIL患者的特征性病理改變?yōu)殡婄R下小動(dòng)脈平滑肌表面出現(xiàn)GOM沉積，而基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因中編碼表皮生長(zhǎng)因子重復(fù)序列(epidermal growth factor-like repeat，EGFr)區(qū)的半胱氨酸改變是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

以多發(fā)性腦梗死為主要表現(xiàn)的CADASIL病例較為罕見(jiàn)，國(guó)外僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)告了1例表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死的具有p.Arg332Cys錯(cuò)義突變的CADASIL患者。Arg332Cys突變患者的最常見(jiàn)臨床癥狀為缺血性卒中(83.3%)，且影像學(xué)上具有顳極高信號(hào)者占60%[4]。而顳極白質(zhì)高信號(hào)被認(rèn)為是CADASIL的特征性影像學(xué)標(biāo)志物，對(duì)診斷具有重要的價(jià)值[3]。該患者的主要臨床表現(xiàn)為缺血性卒中，且存在特征性的顳極白質(zhì)高信號(hào)，經(jīng)腹部皮膚病理檢查及NOTCH3基因檢測(cè)，患者確診為CADASIL。

通常情況下，雙側(cè)半球受累的多發(fā)性腦梗死病因常常歸于栓塞機(jī)制，盡管栓塞所致的腦梗死更易累及皮層。然而，先前的兩項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)腦小血管病是皮層下多發(fā)性腦梗死的少見(jiàn)病因[5，6]。到目前為止，有少量CADASIL患者出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死的個(gè)案報(bào)道。而大部分出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死的CADASIL患者都被觀察到發(fā)病時(shí)可能處于低血壓或低血容量狀態(tài)，而CADASIL患者腦血流自我調(diào)節(jié)功能受損被認(rèn)為是在血壓降低時(shí)出現(xiàn)多發(fā)腦缺血的可能病因和觸發(fā)因素[7～9]。因此，在歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)近期更新的腦小血管病共識(shí)中，建議CADASIL患者在手術(shù)麻醉過(guò)程中應(yīng)保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，避免低血壓[10]。本例患者雖然病史中沒(méi)有明確低血壓狀態(tài)的經(jīng)歷，但24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓提示收縮壓和舒張壓最小值均超過(guò)正常下限，推測(cè)患者發(fā)病時(shí)可能存在的輕微血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)是此次發(fā)生皮層下多發(fā)性腦梗死的誘因。

該病例提示多發(fā)性腦梗死為CADASIL的少見(jiàn)臨床表現(xiàn)，當(dāng)在臨床診療中遇到急性多發(fā)性腦梗死時(shí)，CADASIL應(yīng)被考慮在鑒別診斷中。