右美托咪定對(duì)婦科惡性腫瘤合并高血壓患者腹腔鏡手術(shù)腸損傷的影響

李鳳姣，高東艷，李 享

(1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科，山西 太原 030001)

腹腔鏡手術(shù)需要建立CO2氣腹維持術(shù)野，但會(huì)增加腹內(nèi)壓，機(jī)械性壓迫內(nèi)臟血管致缺血引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響腸屏障功能[1]。婦科惡性腫瘤合并高血壓患者較普通患者氣腹持續(xù)時(shí)間更長[2]，氧化應(yīng)激反應(yīng)更明顯[3，4]，對(duì)腸屏障完整性的影響更嚴(yán)重。claudin-1蛋白被視為腸屏障完整性的基石，其水平變化可反映腸屏障功能損傷[5]。右美托咪定(DEX)在保護(hù)腸屏障方面有積極作用[6]。但腸道屏障保護(hù)作用機(jī)制是否與減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)claudin-1蛋白的表達(dá)有關(guān)的臨床研究尚不明確。因此，本研究探討婦科惡性腫瘤合并高血壓患者在行長時(shí)間腹腔鏡手術(shù)時(shí)用DEX預(yù)處理后，對(duì)claudin-1蛋白、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、術(shù)后首次排氣時(shí)間的影響進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)DEX對(duì)腸屏障保護(hù)作用的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年9月至2021年1月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的婦科惡性腫瘤合并高血壓擬在全麻下行腹腔鏡腫瘤切除術(shù)患者40例，納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國麻醉學(xué)家協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅱ ～Ⅲ級(jí)，年齡35～65歲，體重指數(shù)18～25 kg/m2；原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[7]，高血壓病史≥5年，高血壓分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，心血管分層為低至中危。術(shù)前均進(jìn)行規(guī)律有效的控制血壓治療，血壓控制在<140/90 mmHg；排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②糖尿病等內(nèi)分泌疾??；③有急慢性胃腸炎、便秘、腹瀉或其他消化系統(tǒng)疾??；④近期有影響消化系統(tǒng)功能的用藥史；⑤中轉(zhuǎn)開腹或有藥物過敏者；⑥有嚴(yán)重肺部疾病，心腦血管疾病，伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙者及其他系統(tǒng)性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為DEX組(宮頸癌10例，子宮內(nèi)膜癌8例，卵巢癌2例)及對(duì)照組(宮頸癌9例，子宮內(nèi)膜癌10例，卵巢癌1例)各20例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理研究委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，所有患者及家屬已簽署知情同意書。

表1 兩組患者基本情況比較

1.2 方法術(shù)前常規(guī)禁食水8 h?；颊呷胧液蠼⑸现o脈通路并輸注乳酸林格氏液。常規(guī)監(jiān)護(hù)血壓、心率、血氧飽和度、心電圖、腦電雙頻指數(shù)(BIS)、低流量吸氧。所有手術(shù)均在氣管插管靜脈麻醉下進(jìn)行。①DEX組：常規(guī)麻醉誘導(dǎo)前給予DEX負(fù)荷劑量0.5 μg/kg(10 min內(nèi)輸注完畢)常規(guī)行靜脈麻醉誘導(dǎo)，人工輔助通氣3 min后行氣管插管，DEX改為維持劑量0.2 μg /(kg·h)直至手術(shù)結(jié)束；②對(duì)照組:常規(guī)行靜脈麻醉誘導(dǎo)，人工輔助通氣3 min后行氣管插管。兩組患者麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)BIS值維持在45～55，術(shù)中平均動(dòng)脈壓波動(dòng)于±20%，SBP低于90 mmHg時(shí)使用麻黃堿10 mg靜脈注射并且增加輸液量，心率低于50 bpm阿托品0.5 mg靜脈注射。

1.3 觀察指標(biāo)①claudin-1蛋白和MDA的含量：兩組均在麻醉誘導(dǎo)前10 min(T1)，氣腹解除后1 h(T2)，氣腹解除后24 h(T3)分別取肱靜脈血5 ml，離心后采用 ELISA 法檢測(cè)血清中claudin-1蛋白和MDA的含量；②記錄兩組患者術(shù)后首次排氣時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。方差齊的多組數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)DA含量的比較DEX組不同時(shí)間點(diǎn)血清MDA含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組T2、T3均大于T1時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DEX組MDA含量在T2、T3時(shí)點(diǎn)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不同時(shí)點(diǎn)MDA含量比較 (nmol/ml)

2.2 兩組claudin-1含量的比較DEX組不同時(shí)間點(diǎn)血清claudin-1含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組T2、T3時(shí)點(diǎn)低于T1時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DEX組血清claudin-1蛋白含量在T2、T3時(shí)點(diǎn)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不同時(shí)段claudin-1蛋白含量比較 (pg/ml)

2.3 兩組患者術(shù)后首次排氣時(shí)間比較DEX組術(shù)后首次排氣時(shí)間為(2.0±0.4)天，短于對(duì)照組(2.3±0.4)天，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.428，P= 0.020)。

3 討論

婦科腹腔鏡手術(shù)具有減少術(shù)中出血、加快術(shù)后恢復(fù)、減輕術(shù)后疼痛苦等優(yōu)點(diǎn)，但手術(shù)期間需要建立CO2氣腹，其壓力一般為12～15 mmHg，遠(yuǎn)高于門靜脈系統(tǒng)的正常壓力(7～10 mmHg)。由于腹腔鏡手術(shù)期間有較高的靜脈阻力，減少了流向腹腔器官的血流，造成腹腔內(nèi)器官缺血，而腸黏膜屏障對(duì)缺血高度敏感更容易受損[8]。腸道缺血會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和腸屏障通透性增強(qiáng)，其中的氧化應(yīng)激機(jī)制已被提議為引起腸屏障功能障礙眾多因素的共同潛在機(jī)制，氧化應(yīng)激反應(yīng)通過降低claudin-1蛋白的表達(dá)，增加腸黏膜屏障的通透性引起腸屏障功能障礙[9]。MDA是來自脂質(zhì)過氧化自由基的分解并氧化的蛋白質(zhì)分子，被認(rèn)為是臨床上最可靠的氧化應(yīng)激指標(biāo)[10]，婦科惡性腫瘤患者由于會(huì)受到長時(shí)間持續(xù)CO2氣腹的刺激，導(dǎo)致氧化應(yīng)激標(biāo)志物顯著增加[4]，相比于非腫瘤切除的患者更容易引起腸屏障損傷[11]。而Touyz等[12]通過對(duì)高血壓患者氧化應(yīng)激程度進(jìn)行綜述，表明相較于普通患者高血壓患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)更加劇烈，林達(dá)[13]研究表明腸道屏障功能損傷發(fā)生率高于非高血壓患者。根據(jù)本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組血清中MDA含量T2、T3時(shí)點(diǎn)均大于T1時(shí)點(diǎn)(P<0.005，P<0.05)，血清claudin-1蛋白濃度T2、T3時(shí)點(diǎn)均低于T1時(shí)點(diǎn)(P<0.05)，說明婦科惡性腫瘤合并高血壓患者行長時(shí)間氣腹會(huì)引發(fā)劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致claudin-1蛋白表達(dá)下降，緊密連接發(fā)生改變，腸屏障功能受損。

腸功能損傷主要表現(xiàn)為腸黏膜屏障通透性增加，TJ蛋白是腸粘膜通透性增加導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙的主要因素[14]。TJ主要由相關(guān)蛋白復(fù)合物組成，成員包括claudin、 occludin家族、ZO(zonula occludens)家族、連接黏附分子等[15]，其中在TJ 家族中最主要的結(jié)構(gòu)蛋白是claudin-1[5]。claudin-1蛋白在腸上皮細(xì)胞廣泛表達(dá)[16]。Qiao等[17]在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠的空腸上皮細(xì)胞在敵草快引起的氧化應(yīng)激條件下claudin-1蛋白表達(dá)水平下降。Liang等[1]通過實(shí)驗(yàn)將豬腸道上皮細(xì)胞(Porcine intestinal epithelial cells，IPEC-1)暴露于H2O2氧化應(yīng)激條件下，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激會(huì)引發(fā)ROS積累和抑制線粒體膜電位，從而影響IPEC-1中claudin-1 蛋白的表達(dá)引發(fā)豬腸黏膜屏障功能障礙。而本研究顯示，婦科惡性腫瘤合并高血壓患者行長時(shí)間腹腔鏡手術(shù)會(huì)降低claudin-1蛋白表達(dá)，增加腸屏障通透性，造成腸功能損傷。

DEX是一種高度特異性和親和力的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，其在腸道微循環(huán)灌注，保護(hù)腸屏障，并恢復(fù)胃腸蠕動(dòng)方面有積極作用[6]。Chen等[18]用DEX干預(yù)后檢測(cè)大鼠血漿中MDA的濃度比對(duì)照組MDA濃度低，表明DEX可以通過對(duì)抗氧化應(yīng)激效應(yīng)達(dá)到保護(hù)器官的目的。而在本臨床研究中觀察到，與對(duì)照組比較，用DEX進(jìn)行預(yù)處理后，DEX組在T2、T3時(shí)點(diǎn)的血清中MDA濃度下降(P<0.05)，claudin-1濃度升高(P<0.05)，術(shù)后首次排氣時(shí)間縮短(P<0.05)，說明給予DEX后，可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)腸道claudin-1蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)腸屏障功能，縮短術(shù)后首次排氣時(shí)間，減輕了長時(shí)間氣腹刺激下引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的腸屏障損傷，對(duì)腸道功能起到保護(hù)作用。

綜上所述，本研究通過觀察DEX預(yù)處理組及對(duì)照組claudin-1和MDA含量的變化規(guī)律，表明婦科惡性腫瘤合并高血壓患者行腹腔鏡手術(shù)時(shí)在長時(shí)間CO2氣腹刺激下會(huì)通過氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致claudin-1蛋白表達(dá)下降，腸屏障損傷，而在使用DEX預(yù)處理后可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，上調(diào)claudin-1蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)腸上皮屏障功能，縮短術(shù)后首次排氣時(shí)間，對(duì)腸損傷起到一定的保護(hù)作用。