藥用復(fù)合膜中抗氧劑含量及其原材料來源研究

★ 常亮 陳珍珍 朱碧君（江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心 南昌 330029）

藥用復(fù)合膜是上世紀(jì)七十年代末發(fā)展起來的一種藥用軟包裝材料，主要用于固體口服制劑如顆粒劑、片劑等劑型的包裝。復(fù)合膜顧名思義，是指各種塑料與紙、金屬或其他塑料薄膜通過膠粘劑組合而形成的膜［1］。近年來，伴隨高分子材料學(xué)和醫(yī)藥包裝工業(yè)的迅猛發(fā)展，塑料包裝已成為藥品包裝領(lǐng)域的主導(dǎo)產(chǎn)品。其在生產(chǎn)時為了維持物理、化學(xué)特性需要加入各種加工助劑。作為一種塑料工業(yè)產(chǎn)品的衍生物，藥用復(fù)合膜中同樣含有生產(chǎn)加工時使用的各類助劑，抗氧劑即是其中之一，作用為捕捉活性游離基，使連鎖反應(yīng)中斷，從而延緩塑料的氧化過程和速度?？寡鮿┑纳a(chǎn)目的并非食用或藥用，對人體具有潛在危害性，并且可能從塑料包裝中遷移到食品藥品中。目前，國內(nèi)藥品包裝領(lǐng)域?qū)寡鮿┑难芯看蠖鄶?shù)集中在注射劑及輸液藥品包裝上，例如：李樾等［2］建立了微波萃取-高效液相法測定塑料輸液包裝材料與容器中抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168的含量，并考察了抗氧劑在氯化鈉注射液中的遷移情況 ；劉興蘭等［3］用LC-MS/MS測定了注射用頭孢噻肟鈉包裝所用膠塞中抗氧劑1076的含量和遷移量；朱海燕等［4］用HPLC法測定了聚丙烯滴眼劑瓶中抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168的含量并研究了4種抗氧劑向玻璃酸鈉滴眼液中的遷移情況。相對而言，對口服制劑包裝的相關(guān)報道少見，本文以雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復(fù)合膜為代表，考察了藥用復(fù)合膜中抗氧劑的含量情況，并就抗氧劑在復(fù)合膜中的原材料來源進(jìn)行了分析。

1 儀器與試藥

安捷倫公司Agilent 1260 液相色譜儀，賽多利斯電子天平（Sartorius BP211D，精度0.01/0.1 mg）。二氯甲烷（分析純）、無水乙醇（分析純）、甲醇（色譜純）。對照品：抗氧劑1010（美國ALDRICH，批號05928TL，含量98 %）、抗氧劑330（美國ALDRICH，批號MKBCB710，含量99 %）、抗氧劑1076（美國ALDRICH，批號MKBB8963，含量99 %）、抗氧劑168（美國ALDRICH，批號MKAA3717，含量98 %）。

雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復(fù)合膜，分別來源于5個復(fù)合膜生產(chǎn)企業(yè)：樟樹市現(xiàn)代印刷有限公司(批號170301)、杭州中達(dá)醫(yī)藥包裝有限公司（批號20171211）、廣東美士達(dá)彩印有限公司（批號170503）、安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司（批號20180401）、安徽金科印務(wù)有限責(zé)任公司（批號20170902）。其中安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司還提供了同批次產(chǎn)品的聚丙烯、鍍鋁聚酯、聚乙烯原料薄膜。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件色譜柱：安捷倫 Zorbax C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：按表1進(jìn)行梯度洗脫；流速：1 mL/min；柱溫：30 ℃；檢測波長：278 nm；進(jìn)樣量：10 μL。

表1 流動相梯度列表

2.2 溶液的制備

2.2.1 對照品溶液的制備取抗氧劑1010、1076、330、168對照品各約10 mg，精密稱定，分別置25 mL量瓶中，加二氯甲烷-無水乙醇（1∶1）混合溶液使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取各5 mL，至200 mL量瓶中，加二氯甲烷-無水乙醇（1∶1）混合溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.2 供試品溶液的制備取復(fù)合膜樣品（安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司，批號20180401）150 cm2，精密稱定重量，裁成3 cm×0.3 cm的條狀至250 mL圓底燒瓶中，加入二氯甲烷100 mL，置80 ℃水浴上回流提取1 h，放冷，提取液傾入蒸發(fā)皿中。再用二氯甲烷約20 mL蕩洗容器和復(fù)合膜，合并洗液至蒸發(fā)皿中，揮干，殘渣加二氯甲烷-無水乙醇（1∶1）混合溶液定容至10 mL量瓶中，微孔濾膜濾過，待測。

2.2.3 原料膜提取液取與復(fù)合膜表面積相同的聚丙烯、鍍鋁聚酯、聚乙烯原料薄膜，按“2.2.2”項下同法處理，制成原料膜提取液。

2.2.4 空白溶液取提取溶劑所用同批二氯甲烷，同“2.2.2”項下方法操作，作為空白溶液。

2.3 專屬性分別取對照品溶液、供試品溶液、空白溶液進(jìn)樣分析。結(jié)果供試品、原料膜相應(yīng)色譜峰的保留時間與對照品基本一致；空白溶液在相應(yīng)保留時間未檢出色譜峰，表明本法具有較好的專屬性，見圖1。

圖1 系統(tǒng)適應(yīng)性色譜圖

2.4 線性關(guān)系取“2.2.1”項下對照品溶液，分別精密吸取2.5、5、10、20、30 μL，注入氣相色譜儀，測定。以進(jìn)樣量（μg）為橫坐標(biāo)、峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，結(jié)果各抗氧劑成分線性關(guān)系良好，見表1。

表1 線性關(guān)系列表

2.5 精密度取“2.2.1”項下對照品溶液，精密吸取1 μL，連續(xù)進(jìn)樣6次，結(jié)果抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168峰面積的RSD分別為1.2 %、0.4 %、1.1 %、1.1 %，表明本方法具有良好的精密度。

2.6 穩(wěn)定性取“2.2.2”項下的供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h進(jìn)樣測定，根據(jù)峰面積變化考察供試品溶液在10 h內(nèi)的穩(wěn)定性，結(jié)果抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168峰面積的RSD分別為1.7 %、0.9 %、1.9 %、1.0 %，表明供試品溶液在10 h內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性。

2.7 重復(fù)性取“2.2.2”項下復(fù)合膜樣品，同法操作，平行制備供試品溶液5份，測定，結(jié)果抗氧劑1010的平均含量為0.162 μg/cm2，RSD為1.6 %；抗氧劑330的平均含量為0.120 μg/cm2，RSD為2.0 %；抗氧劑1076的平均含量為0.561 μg/cm2，RSD為1.2 %；抗氧劑168的平均含量為0.607 μg/cm2，RSD為1.7 %。試驗結(jié)果表明本方法重現(xiàn)性良好。

2.8 回收率取上述重復(fù)性考察項下復(fù)合膜樣品150 cm2，置圓底燒瓶中，分別加入梯度量的對照品：用微量進(jìn)樣槍分別精密加入抗氧劑混合對照品二氯甲烷溶液（含抗氧劑1010：240.5 μg/mL；抗氧劑330 ：178.4 μg/mL；抗氧劑1076：840.2 μg/mL；抗氧劑168：912.5 μg/mL）50 μL、100 μL、150 μL，再照“2.2.2”項下同法操作，每個對照品加入量平行制備2份，測定，計算，結(jié)果抗氧劑1010平均回收率為91.9 %，RSD=2.3 %；抗氧劑330平均回收率為95.0 %，RSD=1.9 %；抗氧劑1076平均回收率為94.7 %，RSD=2.3 %；抗氧劑168平均回收率為90.9 %，RSD=2.0 %。上述結(jié)果表明本法準(zhǔn)確度良好，見表2。

表2 復(fù)合膜抗氧劑含量 μg/cm2

表2 回收率試驗結(jié)果 %

2.9 檢出限精密量取上述2.2.1項下對照溶液1 mL，置5 mL量瓶中，加二氯甲烷-無水乙醇溶液（1∶1）稀釋至刻度，搖勻（約2 μg/mL）；精密吸取2 μL、5 μL，注入液相色譜儀，同法測定，信噪比約3∶1?？寡鮿?076和抗氧劑168檢出限為0.01 μg；抗氧劑1010和抗氧劑330的檢出限為0.005 μg。

2.10 復(fù)合膜及原料膜測定結(jié)果

2.1 0.1 不同企業(yè)復(fù)合膜測定結(jié)果對5個不同企業(yè)的復(fù)合膜樣品按上述方法測定，結(jié)果樟樹市現(xiàn)代印刷有限公司和安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司的樣品檢出上述4種抗氧劑；廣東美士達(dá)彩印有限公司和安徽金科印務(wù)有限責(zé)任公司的樣品各檢出3種；杭州中達(dá)醫(yī)藥包裝有限公司的樣品檢出2種抗氧劑。在全部5份樣品中抗氧劑1010和抗氧劑168均有檢出，含量分別在0.101～0.511 μg/cm2和0.566～0.834 μg/cm2；抗氧劑1076在4份樣品中檢出，含量在0.198～0.872 μg/cm2；抗氧劑330在2批樣品中檢出，含量較小，在0.047～0.120μg/cm2。四個抗氧劑成分的總量在1.102～1.807 μg/cm2。

2.1 0.2 原料膜測定結(jié)果對安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司提供的同批次產(chǎn)品的聚丙烯、鍍鋁聚酯、聚乙烯原料薄膜分別進(jìn)行測定，結(jié)果見表3。

表3 原料膜抗氧劑含量 μg/cm2

3 討論

3.1 試驗討論通過結(jié)果比對，發(fā)現(xiàn)聚乙烯原料膜中抗氧劑1076、抗氧劑168的含量略大于同批次復(fù)合膜成品，分別占成品的107.8 %和105.9 %。分析認(rèn)為在提取過程中，復(fù)合膜中的聚乙烯層與提取溶劑僅接觸一面，而另一面則與鍍鋁聚酯層以膠粘劑粘合，提取中相對難以接觸到提取溶劑；原料膜則內(nèi)外均與提取溶劑直接接觸，從而帶來的提取效率差異所致。

3.2 限度要求主要國外藥品標(biāo)準(zhǔn)中，歐洲藥典［5］規(guī)定聚烯烴類包裝材料單個抗氧劑及抗氧劑總量均不得超過0.3 %，本次實驗測得5個企業(yè)樣品的抗氧劑總量在1.102～1.807 μg/cm2之間，按重量折算（5批樣品150 cm2的稱重在1.19 g～1.32 g）為0.01 %～0.02 %，符合上述要求。

3.3 來源分析聚乙烯原料膜中檢出3種抗氧劑成分，抗氧劑總量占成品的93.9 %以上，是復(fù)合膜中抗氧劑的主要來源。聚丙烯原料膜和鍍鋁聚酯膜中亦檢出少量抗氧劑1010。此外抗氧劑330，在復(fù)合膜成品中檢出，原料膜中未檢出。復(fù)合膜的組成除了原料膜，還有少量用于連接的膠粘劑，據(jù)文獻(xiàn)［6］報道，復(fù)合膜使用的聚氨酯類膠粘劑在生產(chǎn)中需要用到抗氧劑類助劑，推測可能由膠粘劑中引入。