高原肺水腫防治研究進展

馬四清，宋青

1青海省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，西寧 810007；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心重癥醫(yī)學科，北京 100853

高原肺水腫(high altitude pulmonary edema，HAPE)是急進高原(海拔＞3000 m)后最常見且最嚴重的一類急性重癥高原病[1-2]，嚴重時會繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)及多器官功能障礙綜合征(mutiple organ dysfunction syndrome，MODS)，后者是臨床治療的難點，也是導致HAPE患者死亡的主要原因[3-4]。近年來，隨著援藏、援青、高山旅游、高原資源開發(fā)以及國防建設(shè)的開展，進入高原人數(shù)增多，HAPE發(fā)病率持續(xù)升高。本文就高原低氧對機體的生理影響，HAPE的分型、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及治療等方面綜述如下。

1 高原低氧對機體的生理影響

隨著海拔升高，大氣壓明顯降低，特別是人體吸入氣氧分壓(PIO2)降低，肺泡、動脈血、組織及靜脈血氧的傳遞明顯減弱[5]，氧張力明顯降低[6-7]。海拔升高對機體的影響如下：(1)氣體交換障礙，由于大氣壓降低導致肺泡PO2下降，肺泡與毛細血管間的氧分壓差減小，致使氧通過肺泡毛細血管的彌散速率減??；(2)低氧性通氣反應(hypoxic ventilatory responses，HVR)增強，易出現(xiàn)低二氧化碳及呼吸性堿中毒；低氧導致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、心率增快、血壓增高及心輸出量增加；(3)低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstuction，HPV)導致缺氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)；(4)血清紅細胞生成素(EPO)增加，血紅蛋白增加，血細胞比容增高，血液黏滯度改變；(5)血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)表達增強，血管通透性增加。這些改變最終導致急性HAPE，有時伴有高原腦水腫(high altitude cerebral edema，HACE)的發(fā)生。如圖1所示。

圖1 急性缺氧對機體的生理影響Fig.1 Physiological effects of acute hypoxia

2 HAPE的分型及發(fā)病機制

急進高原后，輕者可表現(xiàn)為急性輕癥高原病，又稱急性高原反應或急性高山病，其發(fā)病率最高，影響范圍最廣；重者則表現(xiàn)為HAPE，以肺部積液為特征，伴或不伴有HACE[8]。有一類HAPE臨床癥狀不典型，也不完全符合診斷HAPE的路易斯湖國際診斷計分系統(tǒng)(LLSS)標準[9]，以往常被診斷為單純的急性輕癥高原病或被漏診，目前則常診斷為亞臨床高原肺水腫(subclinical high altitude pulmonary edema，SCHAPE)。上述分型及診斷標準有助于HAPE的早期發(fā)現(xiàn)及治療[10]。

既往認為，肺動脈壓過度升高、肺毛細血管通透性增加、體液轉(zhuǎn)運失調(diào)等是HAPE發(fā)病的主要機制[11-12]。目前認為HAPE的發(fā)病機制是低氧引起缺氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)等介導的多個基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變[13-14]，進而引起能量代謝穩(wěn)態(tài)失衡、神經(jīng)內(nèi)分泌改變、體液平衡紊亂、氧化應激及血管功能異常等[15](圖2)。

圖2 常氧及缺氧環(huán)境中的HIF-1α活性Fig.2 HIF-1α activity in normoxic and anoxic environment

3 HAPE的臨床表現(xiàn)

3.1 典型肺水腫的表現(xiàn) HAPE患者有典型的肺水腫表現(xiàn)，包括呼吸困難、咳嗽、體力下降等，且隨著病情進展，咳嗽加劇，有時伴端坐呼吸、發(fā)紺、呼吸急促、脈搏過快、發(fā)熱等典型體征?？确奂t色泡沫痰及胸部可聽到痰鳴音提示病情嚴重。肺部聽診可聞及濕啰音，部分患者如果出現(xiàn)共濟失調(diào)、意識模糊，則可能伴有HACE[16]。

3.2 SCHAPE的表現(xiàn) 約0.05%的HAPE會伴發(fā)HACE[17]，后者出現(xiàn)認知功能嚴重減退、共濟失調(diào)、頭痛、惡心嘔吐等，嚴重者可發(fā)生昏迷或死亡，是較嚴重的一類急性重癥高原病，具體表現(xiàn)為：(1)心動過速且呼吸急促，在休息狀態(tài)下，呼吸頻率>20次/min，且有明顯發(fā)紺現(xiàn)象；(2)血氧飽和度較低(65%～75%)；(3)早期胸部體征不明顯，胸片顯示一側(cè)或兩側(cè)肺門旁有結(jié)節(jié)狀浸潤性陰影[18]。前往高原地區(qū)的大部分人群肺部均會出現(xiàn)亞臨床變化，經(jīng)一段時間的習慣適應后，水腫可自行消除并恢復[19]。SCHAPE癥狀不典型或可能出現(xiàn)輕微癥狀，甚至不出現(xiàn)癥狀，易被漏診或誤診為其他疾病如單純的急性輕癥高原病。

3.3 HAPE繼發(fā)ARDS的表現(xiàn) HAPE在下列情況下可發(fā)展為ARDS：(1)延誤診斷或治療不當導致病情惡化；(2)嚴重的雙肺彌漫性大片滲出(白肺)，病變在短期內(nèi)迅速發(fā)展；(3)混合型肺/腦水腫，是急性高原病中最嚴重的一類；(4)繼發(fā)肺部嚴重感染或并發(fā)腸道感染。在上述情況下，由于嚴重的低氧血癥及肺動脈高壓，致使肺毛細血管通透性增強，肺泡透明膜形成，此時低氧損傷若再并發(fā)感染，產(chǎn)生大量白細胞及炎性介質(zhì)，進一步造成肺損傷，如肺微血管血栓形成、肺微循環(huán)障礙、通氣/血流灌注比值失衡、肺內(nèi)動靜脈分流等，則必然發(fā)展為ARDS[20]。ARDS臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫，出現(xiàn)三凹征，呼吸頻率≥30次/min，口唇、四肢末梢明顯發(fā)紺，血氧飽和度明顯下降，胸部X線片或CT示大量滲出(白肺)，需要積極進行呼吸支持治療。

4 HAPE的預防及治療

4.1 個體自身管理 HAPE是身體對高原缺氧的一種過度反應，發(fā)生肺水腫前一般有急性高原病的表現(xiàn)，后者可通過自身管理有效防止。因此，急進高原者應重視高原反應的發(fā)生，做好自身管理，如做到及時發(fā)現(xiàn)、及時休息、及時吸氧等。串聯(lián)行走測試是一種應用廣泛的測試方法，在醉酒測試、失溫測試及急性高原病測試中均有效，其方法是讓測試者后腳跟觸到前腳尖行走一條直線，如果測試者很難完成，提示存在軀干運動失調(diào)，是急性高原病的嚴重表現(xiàn)，當受試者出現(xiàn)這種情況時，應立即向更低海拔地區(qū)轉(zhuǎn)移。

4.2 非藥物預防

4.2.1 基礎(chǔ)預防 主要包括物質(zhì)保障，習服性登高方式、認知教育及心理適應水平的促進等。筆者對修建青藏鐵路的27 606名工人進行分析(調(diào)查地為青藏鐵路格拉段工程施工前線，海拔3000～5072 m，大氣壓為70.70～53.28 kPa，氧分壓為14.20～11.16 kPa)，結(jié)果顯示急性高原病的發(fā)生率為0.83%(229/27 606)，其中HAPE發(fā)生率為0.50%(138/27 606)，HACE為0.28%(77/27 606)，HAPE合并HACE為0.05%(14/27 606)；進一步將該組人群分為基礎(chǔ)預防優(yōu)良者8176名(優(yōu)良組)與基礎(chǔ)預防不良者19 430名(不良組)，結(jié)果顯示，不良組的急性高原病發(fā)生率明顯高于優(yōu)良組[1.04%(202/19 430)vs. 0.32%(26/8176)，χ2=36.95，P<0.001][19]。

4.2.2 心理治療及教育 多數(shù)患者對高原病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸不夠了解，且伴有軀體癥狀，易產(chǎn)生緊張、恐懼心理，不僅加重病情，也影響治療效果。心理治療的重點是評估患者的心理狀況，做好教育，解釋病情，解除或降低患者過度的精神活動，降低大腦神經(jīng)的高耗氧狀態(tài)，并配合治療[21-22]。

4.2.3 控制海拔上升速度 海拔上升速度過快是導致急性高原病發(fā)生的關(guān)鍵因素，限制海拔上升速度即每天上升的高度，是有效預防急性高原病的重要手段[23]。有研究報道海拔一旦超過3000 m，應控制每天上升的高度不超過500 m[15]。

4.2.4 充分休息 低張性缺氧是導致高原反應及高原病的核心因素，在高原病的預防及救治中要始終貫穿氧復蘇的理念，即節(jié)氧療法與供氧療法。節(jié)氧療法的核心是降低氧耗使患者處于節(jié)氧的生理狀態(tài)。睡眠不足易使人疲憊及脫水，增加急性高原病的發(fā)生風險。因此，在開始上升前要保證充足的休息。

4.2.5 大量飲水及正確飲食 脫水會降低身體適應高度的能力，在海拔適應期，每天應飲用2～3 L以上的水，上升期再增加1 L飲用量。此外，高碳水化合物飲食可緩解急性高原病的癥狀，盡量低鹽飲食可防止身體脫水。

4.2.6 使用供氧裝置 使用便攜式壓力袋(Gamow袋)[15]、氧氣補給袋、呼氣正壓通氣(expiratory positive airway pressure，EPAP)等[24]供氧裝置能夠方便氧氣供給，提高機體的氧利用，防治低氧血癥，預防急性高原病。

4.3 藥物預防及治療

4.3.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，其預防急性高原病的機制可能是通過增加副交感神經(jīng)張力來加速快速上升到高海拔的習服過程[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺具有清除氧自由基及抗氧化的作用，能減輕缺氧導致的腦細胞氧化損傷，從而延長缺氧耐受時間[26]。此外，乙酰唑胺還能增強一氧化氮合酶活性，改善組織微循環(huán)并降低血液黏滯度，提高紅細胞變形能力[23-24]，增加重要器官的供氧能力，增強機體能量代謝，提高機體的有氧運動能力[27]。乙酰唑胺的預防劑量為125 mg/次，2次/d；治療劑量為250 mg/次，2次/d[28]。

4.3.2 地塞米松 地塞米松是一種合成的高效糖皮質(zhì)激素，可以增強腎上腺皮質(zhì)功能，增強毛細血管及細胞膜韌性，提高機體抗缺氧能力。臨床研究證實，地塞米松能預防急性高原病的發(fā)生，改善HAPE患者的臨床癥狀，縮短肺水腫的病程[29]。也有研究表明使用地塞米松能降低肺微血管壁的通透性，阻止血漿成分向肺泡腔滲出，增加肺泡腔內(nèi)液體的吸收[23]。地塞米松的治療劑量為4 mg/次，2次/d，一般不超過3 d。

4.3.3 硝苯地平 硝苯地平屬于鈣離子通道阻滯藥，具有抑制Ca2+內(nèi)流、選擇性舒張動脈阻力血管、松弛血管平滑肌、擴張冠狀動脈、增加下腔靜脈血流及肺動脈血流的作用，能限制平滑肌收縮所需的細胞內(nèi)鈣濃度的上升，從而干擾缺氧性肺血管收縮及降低肺動脈壓力[23-24]。硝苯地平的預防劑量與治療劑量相同，均為20 mg/次，3次/d。

4.3.4 磷酸二酯酶-5抑制劑 磷酸二酯酶-5抑制劑通過阻斷血管平滑肌中環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解來增強NO的作用，cGMP濃度升高可降低平滑肌細胞的鈣流入并增加鈣的流出，促進血管舒張并降低肺動脈壓力。此類藥物還可改善氣體交換并部分減輕高海拔引起的最大運動能力降低[27-28]。常用的磷酸二酯酶-5抑制劑為西地那非，其預防劑量與治療劑量相同，均為10 mg/次，2次/d。

4.3.5 沙美特羅 沙美特羅是一種長效β受體激動劑，可通過刺激頂膜上的敏感性鈉通道及增加基底外側(cè)膜上的Na+-K+-ATP酶活性而增強鈉及液體轉(zhuǎn)運出肺泡的能力[23-24]。其預防劑量與治療劑量相同，均為50 μg/次，2次/d。

4.3.6 其他治療方法 除上述治療藥物外，利尿劑因能夠快速減輕肺水腫、改善呼吸功能、糾正低氧血癥等，也是治療肺水腫的一線藥物。高壓氧療能夠明顯改善急性缺氧患者的組織缺氧[30]，對HAPE是一種具有明顯療效的治療方式。當HAPE患者出現(xiàn)急性呼吸功能不全或衰竭時，需要行機械通氣治療。

4.4 注意事項

4.4.1 權(quán)衡利尿劑及液體的使用 HAPE由于低氧炎癥反應、肺血管壓力增高及血管通透性增高等因素，易致肺間質(zhì)及肺泡水腫，但由于進入高原飲水減少、脫水等因素，體循環(huán)可能表現(xiàn)為脫水，導致血容量的不足，此時，為了解決肺水腫，盲目使用利尿劑可能對體循環(huán)血壓造成嚴重影響，因此應慎重使用利尿劑[31]，且要適當補充液體以維持體循環(huán)灌注。

尿量是一個極易獲得又比較準確的監(jiān)測指標，尿量減少可能提示急性高原病。急進高原一旦出現(xiàn)高原少尿，必須引起高度重視。此時絕對禁忌利尿劑，唯一措施為補液，保證每天飲水量達到4.5 L，緊急情況下對尿少或無尿者必須輸液。尿液清亮是補水補足的標志。

4.4.2 高壓氧的應用 盡管高壓氧能夠明顯改善低張性缺氧，減輕組織細胞缺氧，但并不是吸氧濃度、吸氧壓力越高越好。吸入2～3個大氣壓以上的氧，可在短時間(6個大氣壓數(shù)分鐘，4個大氣壓數(shù)十分鐘)內(nèi)引起氧中毒，主要表現(xiàn)為面色蒼白、出汗、惡心、眩暈、幻視、幻聽、抽搐、暈厥等神經(jīng)癥狀，嚴重者可昏迷、死亡。許多HAPE患者伴有嚴重的呼吸衰竭，不但有低氧，可能還伴有二氧化碳增高等中樞及外周呼吸衰竭，此時應給予機械通氣，不宜行高壓氧治療。

4.4.3 機械通氣的應用 HAPE的主要特征為肺動脈高壓[32]，正壓通氣及呼氣末正壓通氣(PEEP)時，跨肺壓及肺的膨脹壓增加，可對肺泡毛細血管產(chǎn)生擠壓，導致肺血管阻力明顯升高，進而增加右心后負荷，甚至可出現(xiàn)急性肺動脈高壓及右室功能障礙，嚴重時會出現(xiàn)急性肺心病(acute corpulmonale，ACP)[33-34]。不恰當?shù)臋C械通氣方式會更進一步加重肺動脈高壓，海拔越高，此種現(xiàn)象越明顯。因此，對此類患者應當針對不同海拔高度或基礎(chǔ)肺動脈高壓狀況及右心功能狀態(tài)采用基于呼吸功能監(jiān)測的個體化通氣，避免機械通氣肺損傷[35-36]。筆者認為，早期高流量吸氧、無創(chuàng)正壓通氣、有創(chuàng)正壓通氣等序貫治療模式有助于改善HAPE乃至繼發(fā)ARDS患者的氧合及血流動力學[37]。

4.4.4 須與急性肺栓塞鑒別 肺栓塞是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支[38]，主要以肺循環(huán)及呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)及病理生理特征。急進高原后，低氧環(huán)境可致EPO釋放增加，加之脫水等因素致血紅蛋白含量增高，導致血液黏度增加，紅細胞及血細胞比容代償性增高，增加了肺栓塞的發(fā)生風險。同時低氧性肺動脈高壓還可導致血管內(nèi)皮損傷，加重血栓形成。兩者共同導致肺栓塞的發(fā)生，表現(xiàn)為胸痛及呼吸困難等，與肺水腫極為相似，不易鑒別。但兩者治療方法完全不同，應仔細甄別，以免誤診。通過床旁心電圖、床旁肺部超聲、胸部CT檢查及D-二聚體水平檢測可明確鑒別[39]。

5 總結(jié)與展望

HAPE是一種急進高原低氧環(huán)境導致的嚴重疾病，隨著急進高原的人群不斷增多，患病人數(shù)隨之增加。HAPE的發(fā)病具有一定特殊性，進入高原前進行良好的教育和防護，克服恐懼心理，做好低氧習服、階梯型登高等，及早發(fā)現(xiàn)高原反應(急性輕癥高原病)并進行恰當?shù)乃幬锛胺撬幬镱A防，可明顯阻止該病進一步發(fā)展至HAPE和(或)HACE。HAPE一旦繼發(fā)ARDS或MODS，應積極納入重癥患者管理流程，并注意治療中的一些醫(yī)源性損傷，可明顯減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。將來隨著基因芯片技術(shù)的開發(fā)，可從基因水平為急性高原病的預警和防治提供實用的檢測方法，及早篩選低氧不耐受人群(相關(guān)研究待發(fā)表)，同時隨著新藥的研發(fā)和應用，可有效減少急性高原病的發(fā)生，有利于保障急進高原人群的健康和國防戍邊官兵的戰(zhàn)斗力。

致謝：本文部分數(shù)據(jù)來自青海省科技創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊(2020-66)及青海省高原重癥醫(yī)學重點實驗室(2021-0402-ZJC-0028)，特此感謝！