• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肝臟因子FABP1與血脂異常的相關(guān)性分析

    2021-07-28 09:39:36姚俊秀肖毅王強(qiáng)孫雄山楊永健1
    解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2021年6期
    關(guān)鍵詞:脂質(zhì)脂肪酸血脂

    姚俊秀,肖毅,王強(qiáng),孫雄山,楊永健1,*

    1西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,四川瀘州 646000;2西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部三科,成都 610083;3西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科,成都 610083;4西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科,成都 610083

    《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》指出,近30年來(lái),我國(guó)血脂異常患病率明顯增高,成年人血脂異常的知曉率、治療率和控制率目前仍較低[1]。血脂異常是代謝綜合征的重要組成部分,也是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。研究血脂異常的危險(xiǎn)因素有利于預(yù)測(cè)血脂異常的發(fā)生及其早期干預(yù)[2],更有利于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的防治。

    肝臟是全身能量平衡的中樞調(diào)節(jié)器,在葡萄糖和脂質(zhì)代謝中起著重要作用。肝臟特異性或主要由肝臟分泌的信號(hào)蛋白可直接影響其他疾病,研究人員將此類信號(hào)蛋白稱為肝臟因子,目前發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞可分泌560多種肝臟因子[3]。越來(lái)越多的研究表明,肝臟因子可通過(guò)自分泌和(或)旁分泌的方式調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝,并通過(guò)體循環(huán)影響遠(yuǎn)處組織的代謝過(guò)程[4]。因此,研究肝臟因子在血脂異常中的作用可能為血脂異常的防治提供新的思路。已有研究發(fā)現(xiàn),肝臟因子血管生成素樣蛋白(angiopoietin like protein,ANGPTL)3、ANGPTL4、ANGPTL6、脂肪酸結(jié)合蛋白1(fatty acid binding protein 1,F(xiàn)ABP1)是肝臟脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因子,但目前他們與血脂異常關(guān)系的臨床研究仍較少[3,5]。本研究檢測(cè)血清中的肝臟因子ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL6、FABP1水平,并探討其與血脂異常的關(guān)系,以期為血脂異常的防治提供新的靶點(diǎn)。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 收集2020年3-10月西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科住院患者122例(其中冠心病34例,心律失常25例,高血壓病17例,高血壓合并冠心病17例,心臟神經(jīng)官能癥12例),根據(jù)其血脂水平及納入排除標(biāo)準(zhǔn)分為血脂異常者72例,血脂正常者50例,再將血脂異常者分為高膽固醇血癥15例、高甘油三酯血癥24例、低高密度脂蛋白血癥15例、混合型高脂血癥18例。診斷標(biāo)準(zhǔn):總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L,三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L為血脂異常,不符合以上標(biāo)準(zhǔn)的則為血脂正常。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)《2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南》[5]診斷為血脂異常和血脂正常者;(2)年齡18~70歲;(3)入院前均未接受過(guò)降脂治療及影響血脂的藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心肌梗死及腦卒中急性期;(2)各類肝炎病毒攜帶者及肝功能異常;(3)急性感染、糖尿病、膽管疾病、胰腺疾病、急慢性腸炎;(4)不易配合(智力、聽(tīng)力、肢體活動(dòng)明顯障礙);(5)合并嚴(yán)重疾病,預(yù)期壽命不足1年。本研究經(jīng)過(guò)西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批件號(hào):2020科研028(2020ky028)],所有參與者均知情同意。

    1.2 資料收集及血糖、血脂、肝臟因子的檢測(cè)測(cè)量所有研究對(duì)象的身高、體重,并計(jì)算其體重指數(shù)(BMI),詢問(wèn)年齡、煙酒嗜好。采集所有患者入院后空腹外周靜脈血,離心后取血清200 μl,置于-80 ℃的冰箱保存。采用Merck Millipore液相蛋白芯片檢測(cè)血清ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL6、FABP1水平,檢測(cè)試劑盒購(gòu)自Merck Millipore公司,檢測(cè)儀器為L(zhǎng)uminex液相芯片儀MAGPX12157001,按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。采用貝克曼AU5821全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者空腹血糖、血脂水平。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)所有連續(xù)變量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示,符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)則采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用傾向性得分匹配(PSM)法控制本研究中存在的混雜因素,并用二元logistic回歸分析評(píng)估血脂異常的危險(xiǎn)因素,采用多元線性回歸分析FABP1的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 基線資料 血脂異常組與血脂正常組間性別、吸煙、飲酒、BMI、血糖等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);血脂異常組的年齡、HDL-C水平明顯低于血脂正常組(P<0.05),TC、LDL-C、TG水平明顯高于血脂正常組(P<0.05)(表1)。PSM后兩組間年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、血糖的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),TC、TG、LDL-C、HDL-C分析結(jié)果與表1一致(表2)。

    表1 PSM前研究對(duì)象的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of investigated populations before PSM

    表2 PSM后研究對(duì)象的基線資料比較Tab.2 Comparison of baseline data of investigated populations after PSM

    2.2 兩組血清肝臟因子水平比較 PSM前后結(jié)果均顯示血脂異常組的血清FABP1水平明顯高于血脂正常組(P<0.05),而兩組血清ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

    表3 PSM前后研究對(duì)象的肝臟因子水平比較[M(Q1, Q3)]Tab.3 Comparison of hepatokines before and after PSM between the investigated populations [M(Q1, Q3)]

    2.3 血脂異常危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析 進(jìn)行二元logistic回歸分析前,以TC為因變量,以BMI、血糖、年齡、TG、LDL-C、HDL-C、FABP1為自變量構(gòu)建多元線性回歸模型,Durbin-Watson值為1.957,說(shuō)明本研究的122個(gè)樣本相互獨(dú)立;方差膨脹因子(VIF)值均<2,說(shuō)明各自變量間不存在共線性問(wèn)題。PSM前二元logistic回歸分析結(jié)果顯示,經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)P>0.05,觀察數(shù)據(jù)與回歸模型擬合狀況良好,結(jié)果可真實(shí)反映原始變量間的真實(shí)關(guān)系。未校正混雜因素時(shí),F(xiàn)ABP1為血脂異常的危險(xiǎn)因素(OR=1.009,P<0.05),年齡不再是血脂異常發(fā)生的影響因素(P>0.05)。校正性別、吸煙、飲酒、BMI、血糖后,F(xiàn)ABP1仍然為血脂異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.009,P<0.05)。PSM后二元logistic回歸分析結(jié)果顯示,未校正混雜因素時(shí),F(xiàn)ABP1為血脂異常的危險(xiǎn)因素(OR=1.011,P<0.05),校正年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、血糖后,F(xiàn)ABP1仍然為血脂異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.011,P<0.05)(表4、圖1)。

    圖1 PSM前后研究對(duì)象血脂異常危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析Fig.1 Logistic regression analysis of risk factors for dyslipidemia in investigated populations before and after PSM and after correction of confounding factors

    表4 PSM前后研究對(duì)象血脂異常危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of risk factors for dyslipidemia in investigated populations before and after PSM

    2.4 FABP1的影響因素分析 以FABP1為因變量,年齡、BMI、TC、TG、HDL-C、血糖、尿素氮、肌酐及肌酐清除率為自變量,進(jìn)行多元線性回歸分析,由于TC與LDL-C間存在顯著相關(guān)性,故將二者進(jìn)行降維成一個(gè)指標(biāo)(TC+LDL-C)后再進(jìn)行多元線性回歸分析,Durbin-Watson值為1.793,VIF值<5;多元線性回歸分析結(jié)果提示,TG與FABP1呈顯著正相關(guān)(β=0.291,P<0.05),TC+LDL-C、血糖與FABP1呈顯著負(fù)相關(guān)(β=-0.443、-0.268,P<0.05),年齡、BMI、HDL-C與FABP1無(wú)明顯相關(guān)性(表5)。

    表5 FABP1的多元線性回歸分析Tab.5 Multiple linear regression analysis of FABP1

    3 討 論

    血脂異常是代謝綜合征的重要組成部分,也是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。2012年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示,中國(guó)成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.4%,較2002年明顯上升[6]。TC或LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。膽固醇水平升高將導(dǎo)致2010-2030年我國(guó)心血管疾病增加約920萬(wàn)例[7]。此外,我國(guó)兒童及青少年高TC患病率也明顯增高[8],加重了未來(lái)成人血脂異常及相關(guān)疾病的負(fù)擔(dān)。血清TG水平增高或HDL-C水平降低與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的發(fā)生也存在一定的相關(guān)性[9]。有研究發(fā)現(xiàn),TG升高很可能通過(guò)影響低密度脂蛋白(LDL)或高密度脂蛋白(HDL)的結(jié)構(gòu)而引起動(dòng)脈粥樣硬化[6],血清TG水平輕至中度升高者患冠心病的危險(xiǎn)性增加[10]。血清HDL-C水平與ASCVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[11]。因此,積極研究血脂異常的危險(xiǎn)因素,可為臨床更好地預(yù)測(cè)其發(fā)生并進(jìn)行有效控制開(kāi)辟新的思路,有利于我國(guó)ASCVD的防控。

    ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL6為ANGPTL家族成員。ANGPTL3僅由肝臟表達(dá)和分泌,可抑制氧化組織中的脂蛋白酯酶(LPL),是富含三酰甘油的脂蛋白(TRL)代謝的重要調(diào)節(jié)因子[12]。Gusarova等[13]利用ANGPTL3的全人源單克隆抗體(REGN1500)處理血脂正常的C57BL/6小鼠,可明顯抑制ANGPTL3對(duì)LPL的抑制作用,從而降低血漿TG水平。Angptl3基因遺傳功能喪失性突變可引起家族性低β脂蛋白血癥,其血漿中極低密度脂蛋白(VLDL)、LDL、HDL、TG及TC水平均降低[14],提示ANGPTL3失活可降低血脂,可能成為高脂血癥治療的潛在靶點(diǎn),但在人類非遺傳性高脂血癥中未見(jiàn)ANGPTL3與血脂異常相關(guān)的報(bào)道。ANGPTL4主要在肝臟和脂肪組織中表達(dá),少量在骨骼肌和心臟中表達(dá)[15]。ANGPTL4在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和TG代謝中起重要作用[16-17]。ANGPTL4主要通過(guò)抑制LPL發(fā)揮作用,從而抑制脂肪儲(chǔ)存[18]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),ANGPTL4基因敲除小鼠TG水平下降,而通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)使小鼠體內(nèi)ANGPTL4過(guò)表達(dá)后可觀察到TG水平明顯升高,但人類的ANGPTL4在TG代謝中是否具有同樣的作用尚未明確[19]。ANGPTL6又稱血管生成素相關(guān)生長(zhǎng)因子(AGF),主要由肝臟分泌到循環(huán)中,可參與葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝[20-21]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),ANGPTL6敲除小鼠出現(xiàn)了明顯的肥胖和胰島素抵抗,轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)ANGPTL6的小鼠可通過(guò)增加能量消耗而拮抗肥胖和胰島素抵抗[20];但在一項(xiàng)非糖尿病受試者研究中發(fā)現(xiàn),循環(huán)中的ANGPTL6與血脂異常無(wú)明顯相關(guān)性[22]。本研究中ANGPTL在血脂正常組與血脂異常組間未見(jiàn)明顯差異,可能與樣本量偏少、研究人群中缺少家族性高脂血癥者、血脂水平增高程度不明顯,以及受試者人群總體BMI不高有關(guān)。前期研究均是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或特殊人群中發(fā)現(xiàn)ANGPTL與代謝性疾病存在相關(guān)性,甚至還存在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人類臨床研究結(jié)果截然不同的情況,因此ANGPTL在一般血脂紊亂人群或代謝性疾病中是否能有相應(yīng)的改變?nèi)杂写M(jìn)一步驗(yàn)證。

    FABP1又稱為肝臟FABP或L-FABP1,屬于FABP家族成員,主要表達(dá)于肝臟,也可表達(dá)于腸和腎臟,在肝細(xì)胞質(zhì)中含量較豐富,與長(zhǎng)鏈脂肪酸和其他脂質(zhì)配體結(jié)合后可調(diào)節(jié)脂肪酸及其他脂質(zhì)配體的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝[23-24]。人類FABP1基因位于染色體2p11.2區(qū)[25]。FABP1在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝以及脂肪酸的氧化和酯化過(guò)程中均起著重要作用。當(dāng)饑餓或糖分供應(yīng)不足時(shí),F(xiàn)ABP1與脂肪酸結(jié)合并將其運(yùn)輸?shù)礁渭?xì)胞線粒體外膜與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)結(jié)合,從而調(diào)節(jié)下游靶蛋白線粒體外膜的肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)的表達(dá),促進(jìn)活化的脂肪酸與線粒體外膜上的肉堿合成脂酰肉堿,通過(guò)線粒體內(nèi)膜的肉堿-脂酰肉堿轉(zhuǎn)位酶的作用進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化代謝提供能量[26-28]。脂肪酸β氧化過(guò)程中生成的乙酰輔酶A又是合成膽固醇的原料來(lái)源之一。當(dāng)機(jī)體過(guò)多攝入飽和脂肪酸時(shí),會(huì)刺激肝臟羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性增強(qiáng),導(dǎo)致膽固醇合成增加。當(dāng)飽食或糖分供應(yīng)充足時(shí)FABP1攝取脂肪酸后轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與醇類酯化成TG、磷脂、膽固醇酯等。肝臟通過(guò)微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)將載脂蛋白B(ApoB)與TG、膽固醇酯組裝成VLDL分泌入血[27]。肝細(xì)胞合成TG后,如果存在中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、必需脂肪酸缺乏、膽堿缺乏及蛋白質(zhì)缺乏,則不能形成VLDL分泌入血,TG會(huì)聚集在肝細(xì)胞質(zhì)中,導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生。前期研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)FABP1的表達(dá)可預(yù)防脂肪酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞脂肪變性和損傷[29]。白蛋白啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的Cre重組酶(Alb-Cre)介導(dǎo)的FABP1缺失小鼠可抑制高飽和脂肪酸誘導(dǎo)的脂肪變性和纖維化[30]。因此降低FABP1水平可減少肝臟TG的合成,進(jìn)而避免TG在肝臟中的聚集引起非酒精性脂肪肝及相應(yīng)的炎癥改變,推測(cè)可通過(guò)降低FABP1的水平來(lái)減輕非酒精性脂肪肝的進(jìn)一步加重,但對(duì)已經(jīng)發(fā)生的非酒精性脂肪肝是否有保護(hù)作用尚未見(jiàn)報(bào)道。另有研究發(fā)現(xiàn),在17~30歲肥胖及胰島素抵抗人群中高甘油三酯血癥與血清FABP1水平呈顯著正相關(guān)[31],表明FABP1在肝臟脂質(zhì)代謝中起重要作用。也有研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)ABP1參與了腸上皮細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取及脂質(zhì)的基底外側(cè)分泌,同時(shí)也是腸細(xì)胞增殖所必需的,在調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境平衡方面有特殊作用[32]。本研究PSM前后均發(fā)現(xiàn)FABP1在血脂異常組中表達(dá)增多,回歸分析結(jié)果顯示FABP1為血脂異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,推測(cè)可能與FABP1攝取脂肪酸增多而引起血脂異常有關(guān)。進(jìn)一步進(jìn)行FABP1的影響因素分析發(fā)現(xiàn),F(xiàn)ABP1與TG呈顯著正相關(guān),與TC、LDL-C呈顯著負(fù)相關(guān),與前期研究結(jié)果[31]一致,說(shuō)明血清TG升高可促進(jìn)FABP1的表達(dá)增多,而FABP1升高更偏重于促進(jìn)脂肪酸的酯化,導(dǎo)致TG的生成增多,進(jìn)而使脂肪酸氧化代謝減少,減少膽固醇合成的原料來(lái)源。本研究還發(fā)現(xiàn),血糖與FABP1呈負(fù)相關(guān),推測(cè)可能與體內(nèi)有足夠的血糖為機(jī)體提供能量時(shí),可抑制FABP1的生成,進(jìn)而減少FABP1通過(guò)攝取脂肪酸并進(jìn)行氧化而為機(jī)體提供能量有關(guān)。糖脂代謝是個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的過(guò)程,有多種因素參與其調(diào)節(jié)并相互影響,其機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

    綜上所述,本研究結(jié)果提示FABP1與血脂異常密切相關(guān),結(jié)合前期動(dòng)物及人類臨床研究中均提示FABP1與血脂異常存在密切相關(guān)性,該指標(biāo)有望成為高脂血癥尤其是高甘油三酯血癥的生物標(biāo)志物。但本研究也存在一些不足之處:研究對(duì)象僅局限于本地區(qū)的成年人,樣本量較小,缺乏青少年、多區(qū)域及多種族居民的數(shù)據(jù)分析,下一步將擴(kuò)大研究人群進(jìn)一步證實(shí)FABP1在血脂異常發(fā)生中的作用,為血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的防治提供新思路。

    猜你喜歡
    脂質(zhì)脂肪酸血脂
    血脂常見(jiàn)問(wèn)題解讀
    揭開(kāi)反式脂肪酸的真面目
    你了解“血脂”嗎
    揭開(kāi)反式脂肪酸的真面目
    復(fù)方一枝蒿提取物固體脂質(zhì)納米粒的制備
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:36
    白楊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其藥動(dòng)學(xué)行為
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:53
    馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:26
    鱷梨油脂肪酸組成分析
    中西醫(yī)結(jié)合治療老年高血壓患者伴血脂異常49例
    膽寧片治療膽囊摘除后血脂升高32例
    国产成+人综合+亚洲专区| 内射极品少妇av片p| 伊人久久精品亚洲午夜| 又黄又爽又免费观看的视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产精品一区二区三区四区久久| 99riav亚洲国产免费| 又爽又黄无遮挡网站| 少妇的逼水好多| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲国产精品成人综合色| 国产成人av教育| 黑人欧美特级aaaaaa片| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品国产三级普通话版| 亚洲精华国产精华精| 色视频www国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 欧美又色又爽又黄视频| 国产一区二区激情短视频| 亚洲五月婷婷丁香| 免费观看精品视频网站| 两个人的视频大全免费| 欧美性猛交黑人性爽| 久久久国产成人免费| 国产精品一区二区免费欧美| 国产免费一级a男人的天堂| 免费电影在线观看免费观看| 黄片大片在线免费观看| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 欧美av亚洲av综合av国产av| 91在线精品国自产拍蜜月 | 99久久精品热视频| 性色avwww在线观看| 国产久久久一区二区三区| 亚洲无线观看免费| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 久久伊人香网站| 最新美女视频免费是黄的| 真实男女啪啪啪动态图| 麻豆一二三区av精品| 18+在线观看网站| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲av成人精品一区久久| 99精品在免费线老司机午夜| 制服人妻中文乱码| 看黄色毛片网站| 国产探花极品一区二区| 亚洲中文字幕日韩| 久久精品人妻少妇| 最新中文字幕久久久久| 长腿黑丝高跟| 一夜夜www| 青草久久国产| 免费看日本二区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 成人一区二区视频在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 国产精品国产高清国产av| 国产精品99久久久久久久久| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲成av人片在线播放无| 国产精品亚洲美女久久久| 看黄色毛片网站| 国产伦一二天堂av在线观看| 一级黄色大片毛片| ponron亚洲| 一a级毛片在线观看| 97超视频在线观看视频| 免费看美女性在线毛片视频| 国模一区二区三区四区视频| x7x7x7水蜜桃| 国产久久久一区二区三区| 99久久99久久久精品蜜桃| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产av麻豆久久久久久久| 日本免费一区二区三区高清不卡| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 亚洲成a人片在线一区二区| 韩国av一区二区三区四区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久人人精品亚洲av| 免费电影在线观看免费观看| 午夜免费激情av| 亚洲人成网站在线播| 午夜视频国产福利| 国产精品久久久久久久电影 | 又爽又黄无遮挡网站| 特大巨黑吊av在线直播| 真实男女啪啪啪动态图| 午夜两性在线视频| 热99在线观看视频| 欧美性猛交黑人性爽| 欧美在线一区亚洲| 久久九九热精品免费| 欧美丝袜亚洲另类 | 在线免费观看的www视频| 免费看美女性在线毛片视频| 麻豆国产av国片精品| 亚洲男人的天堂狠狠| 看片在线看免费视频| 日本成人三级电影网站| 精品人妻1区二区| 国产av不卡久久| 亚洲精品影视一区二区三区av| 精品久久久久久久久久久久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 五月玫瑰六月丁香| 最新在线观看一区二区三区| 99视频精品全部免费 在线| 欧美黄色片欧美黄色片| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 免费人成在线观看视频色| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产精品1区2区在线观看.| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 女人被狂操c到高潮| 久久人妻av系列| 国产精品国产高清国产av| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲av美国av| 免费人成视频x8x8入口观看| 女人被狂操c到高潮| 日韩大尺度精品在线看网址| 在线观看66精品国产| 精华霜和精华液先用哪个| 中文字幕熟女人妻在线| 成人av在线播放网站| 两个人看的免费小视频| 国产v大片淫在线免费观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产97色在线日韩免费| 性欧美人与动物交配| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜福利成人在线免费观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 五月伊人婷婷丁香| а√天堂www在线а√下载| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产亚洲精品av在线| 此物有八面人人有两片| 丰满乱子伦码专区| 久久精品影院6| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 午夜精品久久久久久毛片777| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久人妻av系列| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 最好的美女福利视频网| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 叶爱在线成人免费视频播放| 最后的刺客免费高清国语| 欧美激情在线99| 午夜激情福利司机影院| 国产成人a区在线观看| 小说图片视频综合网站| 久久精品国产自在天天线| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产成人aa在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 一边摸一边抽搐一进一小说| 校园春色视频在线观看| 在线观看舔阴道视频| 此物有八面人人有两片| 九九热线精品视视频播放| 成人鲁丝片一二三区免费| 网址你懂的国产日韩在线| 五月玫瑰六月丁香| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 在线天堂最新版资源| 丰满乱子伦码专区| 观看免费一级毛片| 亚洲真实伦在线观看| 嫩草影院入口| 亚洲午夜理论影院| 国产精品一及| 国产成人欧美在线观看| av在线蜜桃| 国产黄色小视频在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 91av网一区二区| 黄片大片在线免费观看| 91在线观看av| 波多野结衣高清作品| 午夜激情欧美在线| 全区人妻精品视频| 51午夜福利影视在线观看| 国产综合懂色| 国产三级在线视频| 欧美乱妇无乱码| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 国产真人三级小视频在线观看| 成人无遮挡网站| 中文字幕av在线有码专区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 毛片女人毛片| 亚洲av二区三区四区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 婷婷丁香在线五月| 久久久久亚洲av毛片大全| 18美女黄网站色大片免费观看| 午夜视频国产福利| 亚洲av美国av| 99久久综合精品五月天人人| 日韩精品青青久久久久久| 天天躁日日操中文字幕| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产成人啪精品午夜网站| 国产免费一级a男人的天堂| 日日干狠狠操夜夜爽| 怎么达到女性高潮| 亚洲美女视频黄频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 69av精品久久久久久| 国产激情欧美一区二区| 国产精品久久久人人做人人爽| 最近在线观看免费完整版| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 一二三四社区在线视频社区8| 婷婷丁香在线五月| 免费看a级黄色片| 日韩欧美精品免费久久 | 色在线成人网| 日韩亚洲欧美综合| 欧美最新免费一区二区三区 | 男女视频在线观看网站免费| 亚洲午夜理论影院| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产精品 国内视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 岛国视频午夜一区免费看| 国产v大片淫在线免费观看| 成人av一区二区三区在线看| 美女cb高潮喷水在线观看| 特级一级黄色大片| 亚洲av电影在线进入| 日韩欧美国产在线观看| 日本 av在线| 老司机午夜十八禁免费视频| 两个人的视频大全免费| 久久久久九九精品影院| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲成人久久爱视频| 成年版毛片免费区| a级毛片a级免费在线| 国产 一区 欧美 日韩| 男女午夜视频在线观看| 午夜精品在线福利| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 99国产综合亚洲精品| 国产色婷婷99| 日韩欧美三级三区| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 精品人妻一区二区三区麻豆 | 18美女黄网站色大片免费观看| 国产av麻豆久久久久久久| 国产精品久久久久久精品电影| 国内精品久久久久久久电影| 99久久九九国产精品国产免费| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 一个人观看的视频www高清免费观看| 老司机福利观看| 怎么达到女性高潮| 在线观看免费视频日本深夜| 精品乱码久久久久久99久播| 久久午夜亚洲精品久久| 国产激情欧美一区二区| 国产精品国产高清国产av| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲人成网站高清观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 两人在一起打扑克的视频| 国产一区二区三区视频了| 欧美在线一区亚洲| 成人国产综合亚洲| 最近最新中文字幕大全免费视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 色综合站精品国产| 两个人看的免费小视频| www.色视频.com| 欧美中文日本在线观看视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产麻豆成人av免费视频| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲中文字幕日韩| 黄片大片在线免费观看| 一区二区三区激情视频| a在线观看视频网站| 亚洲色图av天堂| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品99久久久久久久久| 最近视频中文字幕2019在线8| 99精品在免费线老司机午夜| 变态另类丝袜制服| 免费观看精品视频网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲av成人精品一区久久| 国产高清激情床上av| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲乱码一区二区免费版| 在线观看免费午夜福利视频| 精品电影一区二区在线| 99精品久久久久人妻精品| 久久香蕉精品热| 色播亚洲综合网| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 一个人免费在线观看电影| 国产亚洲精品av在线| 国产亚洲欧美在线一区二区| 真人做人爱边吃奶动态| 国产三级黄色录像| 看片在线看免费视频| 国产av不卡久久| 99热这里只有是精品50| 99热只有精品国产| 国产色爽女视频免费观看| 婷婷六月久久综合丁香| 99久久成人亚洲精品观看| 国产高清激情床上av| 色av中文字幕| av欧美777| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| av欧美777| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 婷婷丁香在线五月| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 精品人妻1区二区| 午夜激情福利司机影院| 国产三级中文精品| 在线看三级毛片| 日韩免费av在线播放| 成人av在线播放网站| 麻豆久久精品国产亚洲av| 免费观看的影片在线观看| 九九在线视频观看精品| 毛片女人毛片| 两个人的视频大全免费| 黄色片一级片一级黄色片| ponron亚洲| 午夜免费成人在线视频| 热99re8久久精品国产| 中文字幕av成人在线电影| 成年人黄色毛片网站| 全区人妻精品视频| 欧美色视频一区免费| 久久精品91蜜桃| 亚洲五月婷婷丁香| 人妻夜夜爽99麻豆av| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲精华国产精华精| av福利片在线观看| 禁无遮挡网站| 两个人的视频大全免费| 无人区码免费观看不卡| 男女午夜视频在线观看| 性欧美人与动物交配| 欧美+亚洲+日韩+国产| 在线免费观看不下载黄p国产 | 美女被艹到高潮喷水动态| 变态另类丝袜制服| 免费av观看视频| 麻豆国产97在线/欧美| 丁香六月欧美| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 中文字幕高清在线视频| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 丁香六月欧美| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 欧美区成人在线视频| 十八禁人妻一区二区| 国产精品久久久久久久电影 | 国产野战对白在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 3wmmmm亚洲av在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 宅男免费午夜| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 波多野结衣巨乳人妻| 天天添夜夜摸| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久6这里有精品| 国产黄片美女视频| 久久久久九九精品影院| 久久久久久人人人人人| 三级毛片av免费| 99国产极品粉嫩在线观看| xxxwww97欧美| 一a级毛片在线观看| 国产久久久一区二区三区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| av专区在线播放| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 少妇熟女aⅴ在线视频| 69av精品久久久久久| 免费av不卡在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 精品国产亚洲在线| 美女 人体艺术 gogo| av中文乱码字幕在线| www国产在线视频色| 亚洲片人在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产极品精品免费视频能看的| 1024手机看黄色片| 国产三级中文精品| 色综合欧美亚洲国产小说| 99久久精品热视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 一区二区三区免费毛片| 不卡一级毛片| 免费在线观看成人毛片| av欧美777| 真实男女啪啪啪动态图| 九九热线精品视视频播放| 国产精品99久久久久久久久| 国产精品久久视频播放| 悠悠久久av| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲色图av天堂| av天堂中文字幕网| av福利片在线观看| 午夜免费成人在线视频| 久久久成人免费电影| 午夜福利在线观看吧| 中文字幕久久专区| 国产av在哪里看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 欧美另类亚洲清纯唯美| 在线天堂最新版资源| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲最大成人中文| 国产私拍福利视频在线观看| 精品一区二区三区视频在线 | 日韩欧美免费精品| 国产亚洲欧美98| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲av免费在线观看| 麻豆国产av国片精品| 少妇的逼水好多| 神马国产精品三级电影在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 99热这里只有精品一区| 久久香蕉精品热| 中文字幕熟女人妻在线| 色av中文字幕| 亚洲精品在线美女| 国产成人福利小说| 国产成人欧美在线观看| 国产毛片a区久久久久| 国产成年人精品一区二区| 国产成人aa在线观看| 日本熟妇午夜| 深夜精品福利| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲av五月六月丁香网| 深夜精品福利| 女人被狂操c到高潮| 麻豆成人av在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本成人三级电影网站| 国产精品三级大全| 精品午夜福利视频在线观看一区| 一区二区三区激情视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 校园春色视频在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 欧美性猛交黑人性爽| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲av一区综合| 高清在线国产一区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| а√天堂www在线а√下载| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 国产精品久久久久久久电影 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产真人三级小视频在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产伦在线观看视频一区| 久久亚洲精品不卡| 国产淫片久久久久久久久 | 桃红色精品国产亚洲av| 午夜视频国产福利| 亚洲成人中文字幕在线播放| 99riav亚洲国产免费| 91在线观看av| 国产免费av片在线观看野外av| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲成av人片在线播放无| 久久久成人免费电影| 51国产日韩欧美| 激情在线观看视频在线高清| www.999成人在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 在线天堂最新版资源| 俄罗斯特黄特色一大片| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 淫秽高清视频在线观看| 天堂影院成人在线观看| 欧美又色又爽又黄视频| 老鸭窝网址在线观看| 国内精品久久久久精免费| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久性视频一级片| 亚洲欧美日韩东京热| 五月玫瑰六月丁香| 精品久久久久久成人av| 动漫黄色视频在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 精品一区二区三区av网在线观看| 精品久久久久久,| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲国产精品合色在线| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 最好的美女福利视频网| 久99久视频精品免费| 12—13女人毛片做爰片一| 久久性视频一级片| 老汉色∧v一级毛片| 一夜夜www| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美午夜高清在线| x7x7x7水蜜桃| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产精品爽爽va在线观看网站| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久欧美精品欧美久久欧美| 最近最新免费中文字幕在线| 香蕉久久夜色| 十八禁网站免费在线| av黄色大香蕉| 草草在线视频免费看| 久久久久性生活片| 日韩精品青青久久久久久| 国产亚洲av嫩草精品影院| 天天一区二区日本电影三级| 有码 亚洲区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成人三级黄色视频| 99久久精品国产亚洲精品| 麻豆久久精品国产亚洲av| 午夜精品在线福利| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 美女cb高潮喷水在线观看| 欧美日韩综合久久久久久 | 国产成人欧美在线观看| 日本五十路高清| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久欧美精品欧美久久欧美| 午夜激情福利司机影院| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久久久久人人人人人| 久久久色成人| 国产高清视频在线播放一区| 麻豆成人午夜福利视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲 国产 在线| 午夜激情欧美在线| 日本与韩国留学比较| 女人被狂操c到高潮| 美女大奶头视频| 老司机福利观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲不卡免费看| 欧美bdsm另类| 欧美国产日韩亚洲一区| eeuss影院久久| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久久成人免费电影| 久久人妻av系列| 久久精品影院6| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 久久久久久久精品吃奶| 激情在线观看视频在线高清| 亚洲精华国产精华精| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| a在线观看视频网站| 精品福利观看| 在线观看午夜福利视频| 国产极品精品免费视频能看的| 久9热在线精品视频| 精品电影一区二区在线| 美女高潮的动态| 3wmmmm亚洲av在线观看|