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    外周DDAVP刺激試驗(yàn)在ACTH依賴性庫欣綜合征鑒別診斷中的價(jià)值

    2021-07-28 09:39:38楊彩彩郭清華竇京濤王先令呂朝暉谷偉軍程愈楊國慶杜錦巴建明母義明
    解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2021年6期
    關(guān)鍵詞:庫欣切點(diǎn)依賴性

    楊彩彩,郭清華,竇京濤,王先令,呂朝暉,谷偉軍,程愈,楊國慶,杜錦,巴建明,母義明

    1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科,北京 100853;2榆林市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,陜西榆林 719000

    促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropichormone,ACTH)依賴性庫欣綜合征的常見病因?yàn)閹煨啦〖爱愇籄CTH綜合征(ectopic ACTH syndrome,EAS),其中庫欣病約占70%,EAS約占10%[1-2],男女比例約為1:(2~8),兩者治療方法差異較大。目前,可用于鑒別ACTH依賴性庫欣綜合征病因的手段并不多,尤其是對(duì)于隱匿性EAS與庫欣病的鑒別。巖下竇靜脈取血是鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但因其為有創(chuàng)性檢查,且技術(shù)要求高,限制了其臨床應(yīng)用[3]。臨床上較常用的大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(HDDST)有較高的敏感度,80%~90%的庫欣病患者可被大劑量地塞米松抑制,但仍有10%~20%的庫欣病患者不能被大劑量地塞米松所抑制,使其與EAS的鑒別診斷成為難點(diǎn)[1]。而1-去氨基-8-D-精氨酸血管加壓素(1-de-amino-8-D-arginine vasopressin,D DAV P)是一種長效血管加壓素類似物,外周DDAVP刺激試驗(yàn)近年來已被用于EAS與庫欣病的鑒別診斷[4-5]。本研究總結(jié)分析了解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科近4年采用外周DDAVP刺激試驗(yàn)診斷ACTH依賴性庫欣綜合征的臨床資料,旨在探討外周DDAVP刺激試驗(yàn)鑒別庫欣病及EAS的價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年1月-2019年12月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科明確診斷為ACTH依賴性庫欣綜合征的102例患者的臨床資料,其中庫欣病組93例,EAS組9例,所有患者均進(jìn)行了血ACTH-皮質(zhì)醇節(jié)律、24 h尿游離皮質(zhì)醇(24hUFC)、HDDST及外周DDAVP刺激試驗(yàn),以及胸部CT、腎上腺CT及垂體MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描,EAS組患者均行PET-CT檢查。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審核通過,所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者ACTH依賴性庫欣綜合征診斷明確,診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2011年庫欣綜合征專家共識(shí)[1];(2)庫欣病組均行垂體腺瘤切除術(shù),術(shù)后均行免疫組化染色ACTH(+),且術(shù)后庫欣癥狀改善;(3)EAS手術(shù)者,手術(shù)切除原發(fā)病灶后行免疫組化染色ACTH(+),術(shù)后庫欣癥狀改善;EAS未行手術(shù)者,巖下竇/靜脈采血(BIPSS)提示巖下竇血ACTH/外周血ACTH<2。

    1.2.2 血ACTH-皮質(zhì)醇及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)

    試驗(yàn)第1天8:00時(shí)采血測(cè)血ACTH及血皮質(zhì)醇,同時(shí)留取24 h尿液測(cè)定24hUFC作為基礎(chǔ)值;試驗(yàn)開始后口服地塞米松2 mg,6 h/次,連服2 d,并于口服地塞米松次日再次測(cè)定24hUFC,試驗(yàn)結(jié)束日8:00時(shí)再次采血測(cè)血ACTH和血皮質(zhì)醇。結(jié)果判斷:試驗(yàn)后24hUFC或血皮質(zhì)醇值較基礎(chǔ)值下降≥50.0%者為能被抑制,<50%者為不能被抑制。

    1.2.3 外周DDAVP刺激試驗(yàn)[1]患者安靜平臥,肘靜脈置管,早上8:00予10 μg DDAVP靜脈推注,在刺激前15 min、0 min,刺激后15、30、45、60、90、120 min時(shí)分別抽取血液測(cè)定外周血ACTH及皮質(zhì)醇水平。陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):刺激后血ACTH水平較基礎(chǔ)值升高≥35%,血皮質(zhì)醇水平較基礎(chǔ)值升高≥20.0%,判斷試驗(yàn)結(jié)果為陽性。

    1.2.4 內(nèi)分泌激素測(cè)定及影像學(xué)檢查 血ACTH采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè),中位參考值為24 pg/ml,95%CI參考值為未檢測(cè)到~46 pg/ml(1 pg/ml×0.222=1 pmol/L)。血皮質(zhì)醇及2 4 hU F C 采用直接化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè),參考區(qū)間:7:0 0 ~9:0 0 血皮質(zhì)醇為145.4~619.4 nmol/L,15:00~17:00血皮質(zhì)醇為94.9~462.4 nmol/L,24hUFC為57.7~806.8 nmol/L。影像學(xué)檢查:胸部CT、腎上腺CT、垂體MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查均在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心影像科完成,BIPSS聯(lián)合DDAVP刺激試驗(yàn)及手術(shù)后病理切片和ACTH免疫組化染色由固定專業(yè)人員完成。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以GraphPad Prism軟件繪制圖表。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布時(shí)以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。外周DDAVP刺激后血ACTH較基礎(chǔ)值升高水平對(duì)庫欣病與EAS的鑒別價(jià)值采用受試者工作特征(ROC)曲線進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 一般資料 庫欣病組93例,男11例,女82例,男女比例1:7.5,年齡11~62(37.1±12.8)歲;EAS組9例,男5例,女4例,年齡23~73(47.3±18.8)歲。兩組年齡、病程、血ACTH及血皮質(zhì)醇水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。所有庫欣病患者均行經(jīng)鼻蝶竇垂體腺瘤切除術(shù),術(shù)后病理檢查均確診為垂體腺瘤。EAS組9例中,縱隔腫瘤4例,胰頭占位、腎臟區(qū)、腎上腺、肺部各1例,未能明確原發(fā)病灶(巖下竇/外周血ACTH<2)1例。

    表1 ACTH依賴性庫欣綜合征患者一般資料Tab.1 General data of patients with ACTH-dependent Cushing's syndrome

    2.2 血ACTH及血皮質(zhì)醇在外周DDAVP刺激試驗(yàn)前后的變化 庫欣病組DDAVP刺激前血ACTH為(15.95±10.87) pmol/L,刺激后血ACTH峰值為(71.98±70.12) pmol/L,較刺激前升高351.3%,其中有74例(79.6%)患者在刺激后15~30 min出現(xiàn)高峰,17例(18.3%)在刺激后45 min時(shí)出現(xiàn)高峰,2例(2.2%)在刺激后45~90 min出現(xiàn)高峰,在刺激后90~120 min血ACTH均出現(xiàn)下降趨勢(shì);庫欣病組刺激前血皮質(zhì)醇為(772.36±376.82) nmol/L,刺激后血皮質(zhì)醇峰值為(1088.87±364.77) nmol/L,較刺激前升高70.9%,其中33例(35.5%)在刺激后15~30 min出現(xiàn)高峰,43例(46.2%)在刺激后45~60 min出現(xiàn)高峰,17例(18.3%)在刺激后90~120 min出現(xiàn)高峰。而EAS組刺激前血ACTH為38.75(18.83,49.35) pmol/L、血皮質(zhì)醇為(1502.42±1043.40) nmol/L,刺激后血ACTH為143.50(23.80,197.50) pmol/L、血皮質(zhì)醇為(2003.69±1471.36) nmol/L,血ACTH刺激前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.136),而血皮質(zhì)醇刺激后較刺激前明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。EAS組刺激前血ACTH及血皮質(zhì)醇水平高于庫欣病組(P=0.000),但在DDAVP刺激后庫欣病組患者的血ACTH變化幅度較大,刺激前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

    圖1 兩組血皮質(zhì)醇及血ACTH在DDAVP刺激前后的變化幅度Fig.1 Changes of blood cortisol and blood ACTH before and after DDAVP stimulation

    2.3 RO C曲線分析結(jié)果 以DDAVP刺激后血ACTH水平為檢測(cè)變量,以是否為庫欣病為狀態(tài)變量,將狀態(tài)變量值定為1,繪制ROC曲線,取敏感度和特異度之和最大的點(diǎn)作為最佳診斷切點(diǎn)(最佳截?cái)嘀?,此時(shí)刺激后的血ACTH水平較基礎(chǔ)值升高≥33.6%,敏感度及特異度分別為98.9%和55.6%,曲線下面積為0.709,約登指數(shù)為0.545;以刺激后血皮質(zhì)醇水平較基礎(chǔ)值升高≥31.7%為切點(diǎn)時(shí),診斷庫欣病的敏感度及特異度之和最大(約登指數(shù)0.482),敏感度及特異度分別為88.24%和60.0%(圖2),提高血皮質(zhì)醇增長幅度后,診斷庫欣病的敏感度下降,特異度未見明顯升高,可見外周DDAVP刺激試驗(yàn)后血ACTH較血皮質(zhì)醇更具臨床價(jià)值。

    圖2 以DDAVP刺激后血ACTH及血皮質(zhì)醇水平診斷庫欣病的ROC曲線Fig.2 ROC curves of blood ACTH and blood cortisol used in diagnosis of Cushing's disease after DDAVP stimulation

    2.4 外周DDAVP刺激試驗(yàn)不同ACTH升高切點(diǎn)在鑒別診斷庫欣病與EAS中的價(jià)值 ROC曲線分析顯示,以外周DDAVP刺激后血ACTH升高≥33.6%為切點(diǎn)時(shí)曲線下面積最大,鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度為98.9%;若采用專家共識(shí)推薦的切點(diǎn)(刺激后血ACTH較刺激前升高≥35.0%),鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度為97.9%,特異度為55.6%;如若同時(shí)滿足刺激后血ACTH升高≥35.0%和刺激后血皮質(zhì)醇升高≥20.0%,鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度及特異度分別為92.3%及55.6%(表2)。

    表2 外周DDAVP刺激試驗(yàn)不同ACTH升高切點(diǎn)鑒別診斷庫欣病與EAS的比較(%)Tab.2 Comparison in differential diagnosis of Cushing's disease and EAS with different ACTH elevation as cut-off point after DDAVP stimulation test (%)

    2.5 大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)在鑒別診斷庫欣病與EAS中的價(jià)值 以血皮質(zhì)醇抑制率≥50.0%作為判斷標(biāo)準(zhǔn),鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度、特異度分別為64.2%、83.3%,以24hUFC抑制率≥50.0%作為判斷標(biāo)準(zhǔn),鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度、特異度分別為73.2%、80.0%。若以外周DDAVP刺激試驗(yàn)后血ACTH升高≥33.6%及經(jīng)典HDDST血皮質(zhì)醇抑制率(或24hUFC抑制率)≥50.0%為切點(diǎn),鑒別ACTH依賴性庫欣綜合征的敏感度和特異度分別為73.3%和87.5%,診斷庫欣病的符合率升高(表3)。

    表3 HDDST鑒別診斷庫欣病與EAS的價(jià)值(%)Tab.3 The value of HDDST in the differential diagnosis of Cushing's disease and EAS (%)

    3 討 論

    以往鑒別庫欣病與EAS的試驗(yàn)主要包括HDDST及促腎上腺激素釋放激素(CRH)刺激試驗(yàn)。2011年庫欣綜合征專家共識(shí)提出的以HDDST鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度為60%~80%,特異度為80%~90%,敏感度較低,假陰性率較高[1]。CRH價(jià)格昂貴,且在國內(nèi)市場(chǎng)無銷售。DDAVP作為一種長效血管加壓素類似物有三種受體,分別是精氨酸加壓素受體(AVPR)1a、AVPR1b及AVPR2。庫欣病患者瘤體表面有高度表達(dá)的AVPR1b,與AVP結(jié)合后可促進(jìn)垂體ACTH瘤分泌ACTH,而在健康人、肥胖者及EAS患者中反應(yīng)很小或無反應(yīng)[6-13]。Luque等[8]通過分子生物學(xué)研究證實(shí),在庫欣病患者的瘤體表面存在阿片促黑素皮質(zhì)素原(POMC)及AVPR1b,其表達(dá)水平與血ACTH及血皮質(zhì)醇呈正相關(guān),而AVPR1a或AVPR2的表達(dá)與庫欣病患者血ACTH及血皮質(zhì)醇的變化無相關(guān)性?;谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,臨床上已將外周DDAVP刺激試驗(yàn)作為ACTH依賴性庫欣綜合征病因診斷的定位試驗(yàn)。2011年庫欣綜合征專家共識(shí)將刺激后血ACTH升高≥35.0%、血皮質(zhì)醇升高≥20.0%作為試驗(yàn)的陽性判斷指標(biāo)[1]。本研究旨在分析ACTH依賴性庫欣綜合征患者在DDAVP刺激試驗(yàn)后的最佳切點(diǎn),結(jié)合庫欣綜合征專家共識(shí)及國內(nèi)外研究成果,探討外周DDAVP刺激試驗(yàn)在ACTH依賴性庫欣綜合征鑒別診斷中的價(jià)值。

    本研究中,若以刺激后血ACTH升高≥33.6%為切點(diǎn),則診斷庫欣病的敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值及陽性預(yù)測(cè)值分別為98.9%、55.6%、83.3%及95.8%,若采用專家共識(shí)中推薦的切點(diǎn)(刺激后血ACTH升高≥35.0%),則診斷庫欣病的敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值及陽性預(yù)測(cè)值分別為97.9%、55.6%、71.4%及95.8%,本研究的切點(diǎn)與專家共識(shí)中推薦的切點(diǎn)接近。茅江峰等[14]研究納入庫欣病28例,EAS(文獻(xiàn)搜索)患者13例,在外周DDAVP刺激后,以刺激后血ACTH水平較基礎(chǔ)值升高50%為切點(diǎn),診斷庫欣病的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為82%、62%、82%、62%。本研究中,若以刺激后血ACTH水平較基礎(chǔ)值升高≥50.0%為切點(diǎn),診斷庫欣病的敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為65.6%、66.7%、15.8%、95.3%。本研究結(jié)果與茅江峰學(xué)者的研究相比,特異度接近,但敏感度下降。張微微等[15]發(fā)現(xiàn),以DDAVP刺激后血ACTH峰值較基線值升高≥35.0%且血皮質(zhì)醇峰值較基線值升高≥20.0%為切點(diǎn),鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度、特異度分別為87%、100%,本研究與其相比,敏感度升高,但特異度下降。Hinojosa-Amaya等[16]發(fā)現(xiàn),以DDAVP刺激后血ACTH從基線增加>37 pg/ml為切點(diǎn),診斷庫欣病的敏感度及特異度分別為88.0%、96.4%,以血皮質(zhì)醇絕對(duì)值較基礎(chǔ)值增加(7.0~7.4) μg/dl為切點(diǎn),診斷庫欣病的敏感度及特異度分別為68.0%、95.0%。本研究中,若以刺激后血皮質(zhì)醇升高≥31.7%為切點(diǎn),診斷庫欣病的敏感度及特異度分別為88.2%、60.0%,與采用血ACTH進(jìn)行診斷相比其敏感度下降,特異度未見明顯升高,可見血ACTH較血皮質(zhì)醇特異度更高。在本研究中,以DDAVP刺激試驗(yàn)鑒別庫欣病與EAS的特異度較低,可能與本研究EAS樣本量較少,且數(shù)據(jù)變異程度較大有關(guān)。

    本研究中,若以血ACTH升高≥33.6%為切點(diǎn),約44.4%的EAS患者在DDAVP刺激試驗(yàn)中呈陽性,這與既往研究結(jié)果相似。Suda等[17]對(duì)73例庫欣病和15例EAS行外周DDAVP刺激試驗(yàn),結(jié)果顯示,86%的庫欣病患者血ACTH水平明顯升高,但也有44%的EAS患者對(duì)DDAVP刺激試驗(yàn)呈陽性反應(yīng)。Terzolo等[18]對(duì)庫欣病、EAS患者及健康人進(jìn)行DDAVP刺激試驗(yàn),以刺激后ACTH升高≥35.0%為切點(diǎn),發(fā)現(xiàn)約40%的EAS患者結(jié)果為陽性。2011年庫欣綜合征專家共識(shí)提到,DDAVP刺激試驗(yàn)后,若以刺激后血ACTH升高≥35.0%、血皮質(zhì)醇升高≥20.0%為陽性判斷標(biāo)準(zhǔn),有20%~50%的EAS患者對(duì)DDAVP呈陽性反應(yīng)[1]。Terzolo等[18]同時(shí)在其研究中總結(jié)了Newell-Price等[19]及Arlt等[20]學(xué)者的研究結(jié)果,均提示在DDAVP刺激后有部分EAS患者血ACTH及血皮質(zhì)醇水平不同程度地升高。以上研究結(jié)果均與本研究結(jié)果相近,可見以DDAVP刺激試驗(yàn)鑒別庫欣病與EAS的特異度較低,假陽性率較高。如外周DDAVP刺激試驗(yàn)后血ACTH升高幅度較基礎(chǔ)值升高≥33.6%,且HDDST試驗(yàn)后血皮質(zhì)醇或24 hUFC抑制率≥50.0%,鑒別診斷庫欣病與EAS的敏感度及特異度分別為73.3%、87.5%,診斷庫欣病的符合率升高,與張微微等[15]研究相比,特異度降低,考慮與本研究EAS組患者較少,數(shù)據(jù)變異大有關(guān),這也是本研究的不足之處。為避免數(shù)據(jù)偏倚較大對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響,后續(xù)可采取多中心研究加以驗(yàn)證。

    本研究結(jié)果顯示,庫欣病組79.6%的患者血ACTH在DDAVP刺激后15~30 min達(dá)高峰,18.3%的患者在刺激后45 min時(shí)出現(xiàn)高峰,在刺激后90~120 min血ACTH均出現(xiàn)下降趨勢(shì),而僅有35.5%患者的血皮質(zhì)醇在刺激后15~30 min達(dá)高峰,可見在外周DDAVP刺激試驗(yàn)中,血ACTH升高的價(jià)值優(yōu)于血皮質(zhì)醇升高。由于在刺激后90~120 min血ACTH水平開始下降,建議縮短試驗(yàn)時(shí)間,以減少醫(yī)療費(fèi)用。

    綜上所述,以DDAVP刺激后血ACTH升高≥33.6%為切點(diǎn),鑒別庫欣病與EAS的敏感度最高,與2011年庫欣綜合征專家共識(shí)中推薦的切點(diǎn)較為一致。外周DDAVP刺激試驗(yàn)在鑒別庫欣病與EAS時(shí)敏感度較高,進(jìn)一步證實(shí)外周DDAVP刺激試驗(yàn)可作為庫欣病定位診斷的篩查試驗(yàn)。

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