沙庫巴曲/纈沙坦治療原發(fā)性高血壓效果和安全性的Meta分析▲

時慶平 陳飛鴻 蘭 玲 楊 浩 尹麗君 王 燕

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳寶安醫(yī)院1 全科醫(yī)學(xué)科，2 呼吸科，廣東省深圳市 518000，電子郵箱：shiqingping@126.com)

據(jù)估計，全球約有10億成年人患有高血壓，到2025年，預(yù)計將增加到15億[1]。目前我國高血壓患病率為39%，隨著人口老齡化不斷進展，高血壓患病率將逐年升高，預(yù)計60歲以上人群中將有60%被診斷為高血壓[2]，這將給我國帶來巨大的健康和經(jīng)濟負擔(dān)。選擇合適的降壓藥物對于控制血壓、改善患者預(yù)后十分重要。目前國內(nèi)相關(guān)指南[3]建議使用鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、利尿劑和β受體阻滯劑作為一線降壓藥物。然而，眾多高血壓患者使用降壓藥物后仍不能達到降壓目標，有研究表明中國只有25%的患者達到了目標血壓[2]。

沙庫巴曲/纈沙坦(LCZ696)是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)，可同時抑制腦啡肽和血管緊張素受體[4]。目前幾項大型臨床試驗[5-7]已經(jīng)顯示該藥在原發(fā)性高血壓、老年高血壓、鹽敏感性高血壓、重度高血壓的治療以及聯(lián)合氨氯地平治療高血壓中的潛力。然而，不同劑量沙庫巴曲/纈沙坦的降壓效果及該藥物安全性仍有爭議。因此，本研究通過系統(tǒng)分析不同劑量沙庫巴曲/纈沙坦治療原發(fā)性高血壓的效果及安全性，旨在為降壓治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 于2020年3月，檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov和中文數(shù)據(jù)庫萬方、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式進行檢索。英文關(guān)鍵詞為“sacubitril/valsartan” “LCZ696”“neprilysin inhibitor” “AHU377” “entresto” “angiotensin receptor neprilysin inhibitor” “hypertension”“hypertensive”；中文關(guān)鍵詞為“沙庫巴曲/纈沙坦” “LCZ696” “血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”“諾欣妥”“高血壓”。所有數(shù)據(jù)庫檢索時限均為建庫至2020年3月。

1.2 文獻納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗，限英文和中文文獻。(2)研究對象納入標準：年齡≥18歲；平均坐位收縮壓140～180 mmHg；平均坐位舒張壓95～110 mmHg。(3)干預(yù)措施：試驗組采用沙庫巴曲/纈沙坦(LCZ696)治療，對照組采用ARB治療或使用安慰劑。(4)觀察指標：收縮壓、舒張壓變化，降壓達標及不良反應(yīng)情況。血壓達標定義為收縮壓<140 mmHg，舒張壓<90 mmHg。不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、血管水腫、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、水腫、血尿、咳嗽、低血鉀、鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻咽炎、心房顫動、背痛等。

1.3 文獻排除標準 (1)繼發(fā)性高血壓患者；(2)合并嚴重肝腎功能不全、嚴重心血管并發(fā)癥、多器官功能衰竭患者；(3)重復(fù)發(fā)表文獻，會議論文，資料不完整的文獻；(4)無相關(guān)結(jié)局指標的文獻；(5)數(shù)據(jù)不完整。

1.4 資料提取 由2名評價員獨立通過剔除重復(fù)文獻、全文閱讀等步驟完成文獻篩選，對于有爭議的文獻由第3名評價員決定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本例數(shù)、試驗藥物名稱及使用劑量、達到目標血壓(<140/90 mmHg)的人數(shù)、收縮壓及舒張壓變化情況、不良事件發(fā)生例數(shù)。

1.5 質(zhì)量控制 采用改良Jadad量表[8]評估納入文獻的質(zhì)量。量表的評分范圍為0～7分，主要體現(xiàn)在4個方面：(1)隨機化分配方法(0～2分)； (2)分配隱藏(0～2分)； (3)雙盲設(shè)計(0～2分)； (4)失訪和撤回(0～1分)?？偡帧?分為研究質(zhì)量好。排除研究質(zhì)量差的文獻。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.3統(tǒng)計學(xué)軟件進行Meta分析。連續(xù)型變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI為效應(yīng)指標；二分類變量則選擇比值比(odds risk，OR)及其95%CI為效應(yīng)指標。通過異質(zhì)性檢驗判斷納入的研究結(jié)果間是否存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性：若P>0.10、I2<50%，則表示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；反之則表示各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及文獻的基線特征 初檢得到931篇文獻，按納入排除標準篩選后，最終納入8篇文獻[6,9-15]，均為采用隨機雙盲多中心設(shè)計的臨床隨機對照試驗；共納入5 590例高血壓患者，干預(yù)時間8～52周。7項試驗為沙庫巴曲/纈沙坦與ARB類藥物之間的對比研究，3項試驗包含沙庫巴曲/纈沙坦與安慰劑之間的對比研究。納入文獻的Jadad量表評分均≥4。見表1。

表1 入選文獻的基線特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 對收縮壓的影響：共有7項研究[6,9,11-15]報告了沙庫巴曲/纈沙坦與ARB對收縮壓的影響。各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=100%，P<0.001)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，沙庫巴曲/纈沙坦降低收縮壓效果優(yōu)于ARB類藥物(MD=-3.68，95%CI：-4.91,-2.44；P<0.001)。不同劑量亞組分析結(jié)果顯示，100 mg/d、200 mg/d、400 mg/d沙庫巴曲/纈沙坦降低收縮壓的效果均分別優(yōu)于對應(yīng)ARB(均P<0.05)。見圖1。

圖1 沙庫巴曲/纈沙坦與ARB對收縮壓影響的Meta分析

2.2.2 對舒張壓的影響：共有7項研究[6,9,11-15]報告了沙庫巴曲/纈沙坦與ARB對舒張壓影響。各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=99%，P<0.001)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，沙庫巴曲/纈沙坦降低舒張壓效果優(yōu)于ARB(MD=-1.86，95%CI：-2.32,-1.40；P<0.001)。不同劑量亞組分析結(jié)果顯示，100 mg/d、200 mg/d、400 mg/d沙庫巴曲/纈沙坦降低舒張壓的效果均分別優(yōu)于對應(yīng)ARB(均P<0.05)。見圖2。

圖2 沙庫巴曲/纈沙坦與ARB對舒張壓影響的Meta分析

2.2.3 降壓達標情況：共有5項研究[6,9,12,14-15]報告了沙庫巴曲/纈沙坦與ARB治療的降壓達標情況。各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=10%，P=0.35)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，沙庫巴曲/纈沙坦的降壓達標率高于ARB類藥物(OR=1.37，95%CI：1.21,1.55；P<0.001)。不同劑量亞組分析顯示，200 mg/d、400 mg/d沙庫巴曲/纈沙坦的降壓達標率均分別高于對應(yīng)ARB(均P<0.05)，而100 mg/d沙庫巴曲/纈沙坦與對應(yīng)ARB的降壓達標率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖3。

圖3 沙庫巴曲/纈沙坦與ARB降壓達標情況的Meta分析

2.2.4 藥物安全性比較：共有7項研究[6,9-10,12-15]報告了沙庫巴曲/纈沙坦與ARB不良反應(yīng)情況。各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=52%，P=0.04)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)差異(OR=1.00，95%CI：0.84,1.20;P=0.96)。亞組分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦與ARB、安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見圖4。

圖4 沙庫巴曲/纈沙坦與ARB不良反應(yīng)發(fā)生情況的Meta分析

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚 通過對納入文獻進行患者基線分析，依次對不同文獻進行剔除，進而合并剩余文獻再次分析，以上研究結(jié)果無明顯改變，提示本文納入的8項文獻具有一定的穩(wěn)定性。發(fā)表偏倚通常采用漏斗圖評價，因為本文納入文獻小于10項， 使用漏斗圖檢驗效能下降，評價發(fā)表偏倚誤差較大，故本文未進行發(fā)表偏倚評價。

3 討 論

沙庫巴曲/纈沙坦是由纈沙坦和沙庫巴曲兩種成分以1 ∶1摩爾比例構(gòu)成的鹽復(fù)合物。其具有兩個作用靶點：一是纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)。RAAS是調(diào)節(jié)血壓、維護體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要神經(jīng)內(nèi)分泌機制，RAAS被激活時，產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ可引起血管收縮；而醛固酮作為RAAS中最后一個成分，可影響鈉的重吸收和鉀的排泄，進而影響血容量和血壓[16]。抑制RAAS系統(tǒng)，可以舒張血管、減輕心臟負荷、減少水鈉潴留，是降壓治療的主要靶點[17]。二是沙庫巴曲在肝酶作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，可抑制腦啡肽酶生成，增加血管活性物質(zhì)P31，并減弱腦啡肽酶降解利鈉肽的作用，使利鈉肽水平升高，從而達到擴血管、改善心力衰竭的作用[18]。沙庫巴曲與纈沙坦可產(chǎn)生協(xié)同作用，使全身血管舒張，增強利尿利鈉作用，進而降低外周血管阻力和血容量，發(fā)揮降血壓的作用，同時提供心臟保護作用，因此特別適用于高血壓性心臟病患者。國內(nèi)外多項研究表明，沙庫巴曲/纈沙坦能改善心力衰竭患者的N末端腦鈉肽前體水平、左心功能、運動耐力及因心力衰竭再入院率，是治療心力衰竭的新手段[19-21]。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，與纈沙坦或奧美沙坦相比，沙庫巴曲/纈沙坦降壓效果更好，更易達到降壓目標；但與纈沙坦、奧美沙坦或安慰劑對比，沙庫巴曲/纈沙坦不增加不良反應(yīng)[22-23]。另有研究結(jié)果顯示，與ACEI、ARB或安慰劑相比，沙庫巴曲/纈沙坦不會增加不良反應(yīng)的總發(fā)生率，但其可顯著增加血管性水腫和頭暈的發(fā)生風(fēng)險[24]；Li等[22]的研究結(jié)果顯示，與ARB或安慰劑相比，沙庫巴曲/纈沙坦未增加不良反應(yīng)、嚴重不良事件、因不良反應(yīng)停藥的總發(fā)生率，也未增加頭暈、關(guān)節(jié)痛、心房顫動、水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生率，但沙庫巴曲/纈沙坦顯著增加咳嗽的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，與ARB相比，不同劑量的沙庫巴曲/纈沙坦均能有效降低血壓(包括收縮壓和舒張壓)，同時提高血壓達標率；與ARB或安慰劑相比，沙庫巴曲/纈沙坦不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。這進一步證實了沙庫巴曲/纈沙坦的降壓效果。但本研究未對不同藥物劑量的不良反應(yīng)發(fā)生率進行亞組分析，今后需要進一步研究沙庫巴曲/纈沙坦引起咳嗽、水腫的發(fā)生情況。

綜上所述，與ARB相比，沙庫巴曲/纈沙坦降壓效果顯著，且與ARB或安慰劑比較，其并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究存在以下局限性：(1)本研究納入文獻偏少(小于10篇)，未進行發(fā)表偏倚驗證。(2)大部分研究觀察周期為8周，尚需要進一步觀察沙庫巴曲/纈沙坦長期使用風(fēng)險。