微 小 RNA 與 前 列 腺 癌 關(guān) 系 的 研 究 進(jìn) 展▲

馮家樂 程繼文

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，南寧市 530022，電子郵箱：961049790@qq.com)

【提要】 微小RNA(miRNA)是長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的短鏈非編碼單鏈RNA分子，可在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)人類約60%的mRNA表達(dá)。越來(lái)越多的研究表明，miRNA作為癌基因或抑癌因子參與前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展，miRNA相關(guān)調(diào)控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潛在的治療靶點(diǎn)。本文就miRNA和前列腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

在2020年全球癌癥數(shù)據(jù)中，前列腺癌在全球男性新發(fā)癌癥疾病名列第2位，僅次于肺癌[1]。在患者確診前列腺癌時(shí)，治療方法的選擇應(yīng)基于腫瘤病理分期及患者意愿[2-4]。手術(shù)和放射治療是早期和局限前列腺癌的根治性治療方法；當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移或進(jìn)展后，治療手段包括放療、化療、免疫治療以及靶向治療等[5-7]。然而，晚期前列腺癌患者治療的效果往往不理想，死亡率較高。如何延緩腫瘤的進(jìn)展和提高晚期腫瘤藥物治療的效果一直是前列腺癌的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，有研究表明，腫瘤與微環(huán)境的信息交換，與腫瘤的發(fā)生以及侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為緊密相關(guān)[8]。外泌體可以攜帶信使RNA(messenger RNA，mRNA)和微小RNA(microRNA，miRNA)在細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)，在細(xì)胞之間進(jìn)行近距離和遠(yuǎn)距離信息交換[9]。miRNA是短鏈非編碼RNA的一種，長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸，調(diào)節(jié)人類約60%的mRNA基因的表達(dá)[10-12]。miRNA具有豐富的生物學(xué)行為，其相關(guān)調(diào)控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潛在的治療靶點(diǎn)。本文就miRNA與前列腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述，以期為前列腺癌的治療提供新的思考方向。

1 miRNA與前列腺癌進(jìn)展的關(guān)系

1.1 miRNA作為癌基因促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展 Tinay等[13]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者血清中的miRNA-345-5p表達(dá)水平明顯高于健康人群，認(rèn)為miRNA-345-5p作為癌基因靶向調(diào)控編碼在p21的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A的表達(dá)，可在體外促進(jìn)激素抵抗型前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Ren等[14]研究發(fā)現(xiàn)，癌基因miRNA-210-3p表達(dá)上調(diào)與前列腺癌患者血清前列腺癌特異性抗原水平、Gleason分級(jí)及腫瘤骨轉(zhuǎn)移狀態(tài)呈正相關(guān)；沉默miRNA-210-3p基因可以抑制前列腺癌細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、侵襲和轉(zhuǎn)移。Duan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-498通過調(diào)控前列腺癌抑癌基因第10號(hào)染色體缺失的磷脂酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)和磷酸化蛋白激酶B的表達(dá)，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并且能降低癌細(xì)胞的輻射敏感性。以上研究表明，多個(gè)miRNA可通過不同途徑促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展。

1.2 miRNA作為抑癌基因抑制前列腺癌進(jìn)展 Tian等[16]研究發(fā)現(xiàn)，鼠雙微體2(murine double minute 2，MDM-2)基因的過度表達(dá)可導(dǎo)致裸鼠形成腫瘤，表明MDM-2作為癌基因可促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，而miRNA-509-5p通過靶向調(diào)控MDM-2基因的3′-非翻譯區(qū)對(duì)MDM-2的表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控，抑制前列腺癌HGC-27細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Fu等[17]的研究結(jié)果表明，通過抑制前列腺癌的癌基因miRNA-454的表達(dá)，能夠提高N-myc下游調(diào)控基因2的表達(dá)來(lái)抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而阻礙前列腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲。Engrailed-2基因是屬于非Ⅰ類同源型盒的基因轉(zhuǎn)錄因子[18-19]。在前列腺癌細(xì)胞中Engrailed-2是miRNA-212的一個(gè)目標(biāo)基因， miRNA-212靶向調(diào)控Engrailed-2基因可顯著抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[20]。此外，前列腺癌組織及前列腺癌細(xì)胞中miRNA-33a表達(dá)上調(diào)，過表達(dá)的miRNA-33a通過直接與相應(yīng)mRNA的3′-非翻譯區(qū)相結(jié)合，直接靶向調(diào)控Engrailed-2基因表達(dá)，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[21]。

2 miRNA相關(guān)信號(hào)通路與前列腺癌的關(guān)系

2.1 miRNA-375相關(guān)信號(hào)通路 Pickl等[22]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-375靶向調(diào)控抑癌基因染色體同源物7發(fā)揮其致癌作用，其通過EMT和經(jīng)典Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)前列腺癌的進(jìn)展。miRNA-375亦可以作為抑癌基因調(diào)控前列腺癌的進(jìn)展。Selth等[23]的研究表明，在前列腺癌轉(zhuǎn)移過程中存在鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒1(zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1)-miRNA-375-Yes相關(guān)蛋白途徑調(diào)節(jié)前列腺癌中的上皮可塑性，EMT轉(zhuǎn)錄因子ZEB1直接抑制miRNA-375基因的轉(zhuǎn)錄以調(diào)控YAP1基因的表達(dá)，從而影響前列腺癌的增殖和侵襲。Wang等[24]的研究也證實(shí)了ZEB1-miRNA-375-YAP1途徑調(diào)節(jié)前列腺癌中的上皮可塑性，miRNA-375過表達(dá)可引起細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞凋亡，此外，miRNA-375可通過下調(diào)YAP1的表達(dá)誘導(dǎo)前列腺癌多西紫杉醇耐藥。

2.2 miRNA-200家族相關(guān)信號(hào)通路 研究表明，大多數(shù)惡性腫瘤的進(jìn)展取決于腫瘤細(xì)胞中EMT信號(hào)的激活[25-27]。Pillman等[28]研究認(rèn)為，miRNA-200家族成員是上皮狀態(tài)的關(guān)鍵因子，可以通過miRNA-200-QKI(Quaking)軸抑制EMT中前間充質(zhì)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響前列腺癌的增殖、轉(zhuǎn)移。Abisoye-Ogunniyan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體通過Kaiso通路結(jié)合到啟動(dòng)子中的甲基化區(qū)域來(lái)沉默miRNA-200，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞啟動(dòng)EMT。miRNA-200家族還可以通過Krüppel樣子因子5-miRNA-200軸調(diào)節(jié)EMT的可塑性，從而調(diào)節(jié)多種病理和生理過程，包括細(xì)胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞產(chǎn)生、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等[30]。

miRNA-141是miRNA-200家族的特殊成員。有研究表明，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者血液中miRNA-141表達(dá)水平上調(diào)[31]。研究顯示，miRNA-141通過雄激素受體通路共同抑制小異源二聚體伴侶蛋白來(lái)促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[32]。miRNA-141還可以作為抑癌因子抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移。Xu等[33]研究發(fā)現(xiàn)， miRNA-141通過靶向調(diào)控Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(Runt-related transcription factor 1，RUNX1)抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；同時(shí)，RUNX1表達(dá)上調(diào)可拮抗miRNA-141對(duì)前列腺癌細(xì)胞的影響。

2.3 miRNA-21家族相關(guān)信號(hào)通路 Guan等[34]研究發(fā)現(xiàn)，雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞中的miRNA-21表達(dá)高于雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞,miRNA-21可促進(jìn)雄激素依賴性和非依賴性前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和抗凋亡。 Lu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21通過靶調(diào)控程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PCD4)、PTEN、Kazal基序逆向誘導(dǎo)富含半胱氨酸蛋白和B細(xì)胞異位基因2通路，誘導(dǎo)腫瘤血管生成和啟動(dòng)EMT。Zennami等[36]報(bào)告，PCD4是雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)的新靶點(diǎn)，屬于雄激素抑制蛋白，是前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和去勢(shì)抵抗的有效調(diào)節(jié)劑；其能夠調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的增殖、凋亡和去勢(shì)抗性；雄激素通過誘導(dǎo)miRNA-21靶向調(diào)控PCD4的3′非翻譯區(qū)來(lái)抑制PCD4的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖活性，減少細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生并驅(qū)動(dòng)去勢(shì)抵抗。

3 miRNA在前列腺癌的靶向治療中的應(yīng)用價(jià)值

目前已有研究證實(shí)，miRNA在前列腺癌組織樣本和血液樣本中的表達(dá)失調(diào)[37-42]。因RNA結(jié)合蛋白或微泡保護(hù)，血液中的miRNA可以免受大多數(shù)RNA降解劑的影響，在生物液體中穩(wěn)定性較好[43]，這是miRNA可能成為前列腺癌新的生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)的一大優(yōu)勢(shì)。目前大多數(shù)研究都證實(shí)miRNA可作為癌基因或抑癌因子，參與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展[44-46]。Chen等[47]研究發(fā)現(xiàn)，沉默miRNA-9-5p可通過調(diào)控類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)脂類轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)構(gòu)域蛋白13的表達(dá)來(lái)抑制前列腺癌DU145和PC3細(xì)胞的侵襲和遷移；抑制miRNA-9-5p表達(dá)的治療劑可作為前列腺癌的抑癌劑，未來(lái)可能成為前列腺癌的有效治療策略。Cai等[48]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者腫瘤組織中miRNA-500表達(dá)上調(diào)與預(yù)后不良和整體生存有關(guān)，而抑制miRNA-500的表達(dá)能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、體外侵襲和體內(nèi)外植體的生長(zhǎng)，這提示miRNA-500可能是前列腺癌潛在的生物標(biāo)志物和分子靶點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

多種miRNA在整個(gè)前列腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著不同的作用。miRNA在前列腺癌進(jìn)展的各個(gè)階段中不同程度地表達(dá)上調(diào)，通過抑制相關(guān)miRNA的表達(dá)能夠有效地抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲，這為開發(fā)前列腺癌的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供新的依據(jù)和方向。目前對(duì)于miRNA影響前列腺癌發(fā)生和進(jìn)展的機(jī)制的研究仍處于初級(jí)階段，進(jìn)一步深入研究將有助于發(fā)現(xiàn)前列腺癌新的治療策略，以提高晚期前列腺癌患者的療效。