左卡尼汀聯(lián)合水化對腎功能不全患者造影劑腎病的預防

胡乃峰

造影劑腎病（CIN）是可疑或已確診冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑幕颊咝泄跔顒用}（冠脈）造影術(shù)、支架植入術(shù)或冠脈CT的常見并發(fā)癥，尤其是伴有慢性腎功能不全患者會導致腎功能進一步惡化[1]。研究表明，CIN的發(fā)生是由造影劑誘發(fā)的腎血管收縮進一步引發(fā)腎髓質(zhì)缺氧及造影劑對腎細胞的直接毒性導致的[2]，高危人群如慢性腎病、糖尿病、心力衰竭（心衰）患者對CIN尤為敏感，發(fā)生率成倍增高[3]。水化治療是目前預防CIN的常規(guī)措施，但即使充分水化，CIN對高危人群尤其慢性腎病患者的威脅仍居高不下[4]。如何有效預防和降低CIN對腎病患者的影響是目前研究的熱點。本研究旨在探索上述藥物聯(lián)用預防慢性腎病患者CIN的獲益是否優(yōu)于單純水化治療。

1 資料與方法

1.1 資料和分組本研究選取青島濱海學院附屬醫(yī)院于2020年6月至2021年1月行擇期冠脈造影術(shù)的腎功能不全的冠心病患者。納入標準：按照國際通用的MDRD[5]計算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/min。排除標準：eGFR＜15 ml/min；造影劑過敏；孕婦；規(guī)律透析；急性腎衰；心功能不全（EF＜50%）；嚴重肝功能不全者。

1.2 數(shù)據(jù)采集將149例患者分為兩組：左卡尼汀聯(lián)合水化組（76例）和單純水化組（73例）。單純水化組（水化組）于術(shù)前6 h和術(shù)后即刻開始的12 h連續(xù)靜滴生理鹽水，滴速1 ml/kg·h。左卡尼汀聯(lián)合水化組（聯(lián)合組）除上述相同治療外，術(shù)前2 h靜脈注射左卡尼汀20 mg/kg；術(shù)后24 h再次靜脈注射左卡尼汀20 mg/kg，總量控制在50～100mg/kg·d的安全劑量內(nèi)。監(jiān)測血肌酐（SCr）、eGFR、胱抑素C（CysC）指標；監(jiān)測時間點為術(shù)前和術(shù)后連續(xù)3 d。主要研究終點為CIN發(fā)生率，定義為SCr上升25%或SCr值上升0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）[1]。次要終點是SCr、CysC、eGFR術(shù)后24、48及72 h的變化。

1.3 統(tǒng)計學分析應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)或近似正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）進行統(tǒng)計描述，不滿足正態(tài)布的計量資料采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（QR）描述，同一組內(nèi)采用配對樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗或U檢驗。計數(shù)資料采用絕對數(shù)和百分數(shù)描述，兩組間差異采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較共149例患者納入本研究，分為聯(lián)合組76例和水化組73例。入組患者均完成前述監(jiān)測過程，基本指標如表1所示，兩組患者的年齡、性別、體重、血壓、心率、血紅蛋白（Hb）、SCr、eGFR、CysC、左室射血分數(shù)（LVEF）等基本生理指標均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組腎功能指標比較入選患者均伴腎功能不全，均存在SCr、Cys C升高及eGFR減低，術(shù)前比較兩組上述指標均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。術(shù)后24 h、48 h、72 h兩組間SCr、eGFR、CysC比較均有統(tǒng)計學差異，聯(lián)合組腎功能指標均優(yōu)于水化組，尤以24 h和48 h的差異更為顯著（P＜0.01）；術(shù)后24 h及48 h的SCr、eGFR、CysC指標均較術(shù)前呈惡化趨勢，而術(shù)后72 h各指標逐漸恢復并接近術(shù)前；72 h指標顯示聯(lián)合組優(yōu)于水化組，（P＜0.05），提示常規(guī)水化治療具有保護造影劑腎損傷的作用，聯(lián)合左卡尼汀可進一步減輕腎損傷（表2）。

表2 治療前、后兩組患者腎功能指標比較

2.3 兩組CIN比較149例患者中，使用造影劑后72 h內(nèi)發(fā)生CIN24例，其中左卡尼汀聯(lián)合水化組8例，單純水化組16例。組間比較SCr升高25%及SCr上升0.5 mg/dl均顯示聯(lián)合組優(yōu)于水化組，但未達到統(tǒng)計學差異（P=0.058，0.079）；組間CIN發(fā)生率聯(lián)合組顯著低于水化組（10.5%vs. 21.9%，P＜0.05），具有統(tǒng)計學差異。

3 討論

本研究表明，左卡尼汀可有效預防或減少慢性腎功能不全患者造影劑腎病的發(fā)生率，對冠脈造影劑造成的腎損傷具有保護作用。流行病學調(diào)查顯示，CIN發(fā)生率根據(jù)患者伴隨疾病不同，發(fā)生率高達24%，但機制尚未闡明[4,6]。研究發(fā)現(xiàn)：造影劑的高滲透壓對腎上皮細胞的直接毒性，腎小管的主動應(yīng)激反饋，一氧化氮、腺苷、內(nèi)皮素、前列腺素、血管緊張素等因子的降低均導致腎血管舒縮失調(diào)，腎間質(zhì)壓力升高，最終導致腎髓質(zhì)缺氧和急性腎小管壞死[7,8]。相應(yīng)的預防措施（如水化、碳酸氫鈉堿化、 N-乙酰半胱氨酸等）已廣泛用于臨床，但療效不盡人意[9]。探索優(yōu)化的CIN預防措施是臨床有待解決的問題。

左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，主要功能是促進脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進線粒體基質(zhì)，促進氧化分解，為細胞提供能量；又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂酰基輸出。左卡尼汀的主要作用是促進脂類代謝，在低氧缺血時，脂酞-CoA堆積，線粒體內(nèi)的長鏈脂酞卡尼汀也堆積，游離卡尼汀因大量消耗而減低。缺血低氧導致ATP降低，細胞膜和亞細胞膜通透性升高，堆積的脂酞-CoA可致膜構(gòu)造改變，膜相崩解而引起細胞死亡。另外，低氧時以糖無氧酵解為主，脂肪酸等堆積導致酸中毒，細胞自溶死亡。補充左卡尼汀可使堆積的脂酞-CoA進入線粒體內(nèi)，使氧化磷酸化停止，從而改善腎損傷[10-12]。

本研究在常規(guī)水化的基礎(chǔ)上聯(lián)合左卡尼汀治療，以左卡尼汀改善細胞代謝和低氧導致的腎上皮細胞損傷為理論基礎(chǔ)，旨在探索一條新的預防CIN的治療方案。應(yīng)用造影劑72 h內(nèi)，聯(lián)合組對CIN的預防和改善作用優(yōu)于水化組，腎功能的重要生理指標（SCr、eGFR、CysC等）經(jīng)左卡尼汀處理，均明顯優(yōu)于單純水化治療；CIN發(fā)生率明顯降低，且左卡尼汀組自身對照，腎功能指標的恢復程度優(yōu)于水化組。左卡尼汀對腎功能不全患者造影劑腎病具有防護作用。本研究局限性在于：入選病例數(shù)較少；尚未完成所有隨訪；部分患者失訪。后續(xù)將進行多中心、大樣本量的前瞻性研究，為指導臨床用藥提供參考。