歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊治療高甘油三酯血癥的有效性和安全性：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)

李其華，韋紅衛(wèi)，易秋艷，殷萍，李映頻

高甘油三酯血癥（HTG）是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）主要危險(xiǎn)因素之一[1-3]，嚴(yán)重危害公眾健康。降低甘油三酯（TG）水平可減少ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，歐米加-3-酸乙酯90可有效降低TG水平[4]，由于種族、地域和飲食差異，其對(duì)國(guó)人的療效和安全性尚未明確。本研究旨在研究歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊治療HTG患者的有效性和安全性，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年1月至2018年12月于柳州市人民醫(yī)院就診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HTG患者26例為研究對(duì)象，研究過(guò)程中脫落1例，完成研究25例。其中男性24例，女性1例。記錄患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、糖尿病病史等。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②初診TG水平或2周內(nèi)的TG檢查滿(mǎn)足：5.65 mmol/L≤空腹TG＜22.60 mmol/L，經(jīng)4周導(dǎo)入期（未接受調(diào)脂藥物治療，同時(shí)進(jìn)行治療性生活方式，并維持穩(wěn)定生活方式）后，復(fù)測(cè)空腹TG水平仍在上述范圍內(nèi)；③糖尿病患者的藥物劑量和血糖穩(wěn)定；④接受治療性生活方式改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動(dòng)性肝病、1型糖尿病和腎病綜合征患者；②未控制或控制不佳的高血壓：靜息坐位收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥100 mmHg；③谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常值上限，或活動(dòng)性肝病患者；④血清肌酐＞176 μmol/L；⑤血小板＜60×109/L，血紅蛋白＜100 g/L；⑥2型糖尿病控制不佳（糖化血紅蛋白＞8%）；⑦3月內(nèi)接受過(guò)較大手術(shù)；⑧冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗蛐墓δ芊旨?jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者；⑨急慢性胰腺炎，有癥狀的膽石癥病史（行膽囊切除術(shù)治療的除外）；⑩2年內(nèi)曾發(fā)生惡性腫瘤（基底細(xì)胞或鱗狀皮膚癌除外）等?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法本研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。入選患者隨機(jī)分為兩組，均采取治療性生活方式，試驗(yàn)組：歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊（四川國(guó)為制藥有限公司和成都國(guó)為生物醫(yī)藥有限公司產(chǎn)品。規(guī)格：1g/粒），2粒/次，2/d，隨餐服用。對(duì)照組：安慰劑，2粒/次，2/d，隨餐服用。治療中禁用以下藥物：①他汀類(lèi)；②貝特類(lèi)；③煙酸類(lèi)；④膽固醇吸收抑制劑；⑤樹(shù)脂類(lèi)；⑥其他：普羅布考；其他ω-3脂肪酸；有降脂或影響降脂的中藥；膳食纖維類(lèi)補(bǔ)品。雙盲治療期均為12周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)①主要療效指標(biāo)：禁食狀態(tài)下，TG終點(diǎn)值及變化率；②次要療效指標(biāo)：禁食狀態(tài)下，總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C/HDL-C）、載脂蛋白C3（Apo C3）、載脂蛋白A5（Apo A5）、載脂蛋白B（Apo B）終點(diǎn)值及變化率。變化率=（終點(diǎn)值-基線(xiàn)值）/基線(xiàn)值×100%。受試者至少禁食12 h后采血。記錄試驗(yàn)期間出現(xiàn)的所有不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。兩組患者療效指標(biāo)比較，分別以治療前基線(xiàn)值為協(xié)變量，治療后終點(diǎn)值及變化率為因變量，采用協(xié)方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較入選患者26例，實(shí)際完成25例，揭盲后試驗(yàn)組13例，對(duì)照組12例。兩組患者年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、糖尿病等進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療后血脂終點(diǎn)值及變化率比較分別以治療前血脂基線(xiàn)值為協(xié)變量，治療后血脂終點(diǎn)值及變化率為因變量，采用協(xié)方差分析，結(jié)果顯示，排除基線(xiàn)值影響后，試驗(yàn)組主要療效指標(biāo)TG及次要療效指標(biāo)VLDL-C終點(diǎn)值及變化率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組調(diào)整后的TG終點(diǎn)值均數(shù)為6.123 mmol/L，調(diào)整后的TG變化率均數(shù)為-42.336%，對(duì)照組調(diào)整后的TG終點(diǎn)值均數(shù)為10.834 mmol/L，調(diào)整后的TG變化率均數(shù)為18.039%，提示試驗(yàn)組對(duì)TG的療效優(yōu)于對(duì)照組；試驗(yàn)組調(diào)整后的VLDL-C終點(diǎn)值均數(shù)為2.914 mmol/L，調(diào)整后的VLDL-C變化率值均數(shù)為-30.465%，對(duì)照組調(diào)整后的VLDL-C終點(diǎn)值均數(shù)為4.944 mmol/L，調(diào)整后的VLDL-C變化率值均數(shù)為25.772%，提示試驗(yàn)組對(duì)VLDL-C的療效優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)組次要療效指標(biāo)TC、HDL-C、non-HDL-C、Apo C3、Apo A5、Apo B終點(diǎn)值及變化率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示試驗(yàn)組對(duì)相關(guān)指標(biāo)的療效與對(duì)照組比較無(wú)差異。試驗(yàn)組次要療效指標(biāo)LDL-C、LDL-C/HDL-C終點(diǎn)值及變化率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但試驗(yàn)組調(diào)整后的LDL-C、LDL-C/HDL-C終點(diǎn)值均數(shù)高于對(duì)照組，提示試驗(yàn)組對(duì)LDL-C、LDL-C/HDL-C的療效不優(yōu)于對(duì)照組（表2～4）。

表2 兩組患者治療后血脂終點(diǎn)值及變化率的比較

2.3 兩組患者不良事件的比較研究中觀(guān)察到輕度腎功能受損、肝功能異常、空腹血糖升高和皮炎等少量不良事件，揭盲后兩組不良事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 經(jīng)治療前血脂基線(xiàn)值調(diào)整后的血脂終點(diǎn)值均數(shù)估計(jì)

3 討論

血脂異常與ASCVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。LDL-C升高是ASCVD最主要的危險(xiǎn)因素之一。他汀類(lèi)藥物能有效降低LDL-C水平，減少心血管事件發(fā)生率，已成為ASCVD防治的基石。然而，以目前臨床證據(jù)為指導(dǎo)，對(duì)高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、肥胖等危險(xiǎn)因素充分干預(yù)后，仍然存在心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，即心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)[5]。心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)與諸多因素有關(guān)。 HTG是一種常見(jiàn)的血脂異常，美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)研究調(diào)查研究（NHANES）調(diào)查數(shù)據(jù)顯示[6]，美國(guó)成年人血TG水平≥1.70 mmol/L者高達(dá)31%，2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查結(jié)果顯示[7]，我國(guó)≥18歲人群HTG患病率為11.9%。上述資料提示HTG流行趨勢(shì)非常嚴(yán)重，其與心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性目前受到廣泛關(guān)注。

表4 治療前血脂基線(xiàn)值調(diào)整后的血脂變化率均數(shù)估計(jì)

研究表明，HTG與ASCVD關(guān)系密切。一項(xiàng)納入亞太地區(qū)26項(xiàng)研究共96 244例的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清TG水平升高是冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1]。29項(xiàng)西方人群前瞻性研究的薈萃分析顯示，TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)存在中或高度的相關(guān)性[2]。另一個(gè)納入61項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)，高TG水平與心血管疾病和全因死亡相關(guān)[3]。我國(guó)發(fā)布的大慶研究23年隨訪(fǎng)結(jié)果，評(píng)估了833例受試者心血管病風(fēng)險(xiǎn)，其中34%為HTG（基線(xiàn)血漿TG水平＞1.8 mmol/L），高TG組較非高TG組的心血管病風(fēng)險(xiǎn)高27%；基線(xiàn)TG水平每增加1 mmol/L，其后20年首次心血管病風(fēng)險(xiǎn)升高8%[8]。即使使用他汀控制LDL-C后，高TG的患者仍有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)。PROVE IT-TIMI22研究[9]顯示，在使用他汀治療、LDL-C控制＜1.8 mmol/L的ACS患者中，HTG患者主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較TG＜2.3 mmol/L的患者高27%?！陡视腿ピ龈叩难惓７乐沃袊?guó)專(zhuān)家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)TG增高是導(dǎo)致心血管疾病的重要因素，是心血管系統(tǒng)剩余風(fēng)險(xiǎn)的重要組分，在關(guān)注他汀降膽固醇治療的同時(shí)，也應(yīng)充分重視對(duì)HTG的干預(yù)[10]。

研究表明，使用調(diào)脂藥物降低TG水平可減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[11]。目前臨床常用的調(diào)脂藥物主要包括他汀類(lèi)、貝特類(lèi)、煙酸、ω-3脂肪酸及膽固醇吸收抑制劑等[12]。他汀和膽固醇吸收抑制劑適用于高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合性高脂血癥，顯著降低TC與LDL-C水平，但降低TG水平的效果較弱。貝特類(lèi)和煙酸類(lèi)藥物適用于HTG和以TG升高為主的混合性高脂血癥，可顯著降低TG水平，但貝特類(lèi)和煙酸類(lèi)藥物的副作用較多，包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害和肌病等，特別是臨床上需聯(lián)合他汀治療時(shí)，雖可改善血脂譜，但肝臟毒性和肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，由于以上安全性因素，限制了這些藥物的廣泛使用。而天然來(lái)源的魚(yú)油類(lèi)ω-3脂肪酸制劑適用于HTG，能明顯降低TG水平，對(duì)于混合性高脂血癥需與他汀聯(lián)合使用時(shí)，可同時(shí)降低TG和膽固醇水平，不良反應(yīng)少，安全性高，耐受性良好，因而成為較佳的治療選擇。歐米加-3-酸乙酯90的活性成分為多種ω-3不飽和脂肪酸乙酯，其歐米加-3-酸乙酯總含量不低于90.0%。最主要的成分為二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA），它們是重要的ω-3不飽和脂肪酸。DHA和EPA具有降低甘油三酯水平、減輕血液粘稠度、抑制動(dòng)脈硬化、減少血栓形成、預(yù)防心腦血管病的功能，還具有促進(jìn)腦部和眼睛的發(fā)育、改善記憶等功效。歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊是由挪威Pronova公司研制開(kāi)發(fā)的一種來(lái)源于魚(yú)油的高純度多種不飽和脂肪酸乙酯，1994年首先在挪威獲得批準(zhǔn)上市，是全球首個(gè)也是唯一一個(gè)均獲得歐洲、美國(guó)和日本批準(zhǔn)的ω-3不飽和脂肪酸衍生物的處方藥，主要用于降低TG水平。截止2012年5月，本品已在全球81個(gè)國(guó)家獲得上市許可和銷(xiāo)售。

歐米加-3-酸乙酯90在國(guó)外已上市多年，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其治療HTG的有效性和安全性良好。原研企業(yè)挪威Pronova公司開(kāi)展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究[4]顯示，經(jīng)1周導(dǎo)入期后，納入43例重度高甘油三酯血癥（500 mg/dl≤TG≤2000 mg/dl）患者，接受16周的Omacor 4 g/d或安慰劑治療，試驗(yàn)結(jié)束后，Omacor組和安慰劑組TG下降率分別45%和16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。一項(xiàng)編號(hào)為K85-94010的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[5]，納入41例重度高甘油三酯血癥（500 mg/dl≤TG≤2000 mg/dl）患者，接受6周的Omacor 4 g/d或安慰劑治療，Omacor組和安慰劑組TG下降率分別為31.4%和3.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0004）。在某些TG水平很高的受試者上，使用Omacor可能會(huì)增加LDL-C水平，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)以確保LDL-C水平。由四川國(guó)為制藥有限公司和成都國(guó)為生物醫(yī)藥有限公司研制的歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊，屬化學(xué)藥品第3.1類(lèi)新藥，經(jīng)國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，同意本品開(kāi)展臨床研究，以評(píng)價(jià)本品在中國(guó)人群中的有效性和安全性。本研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，柳州市人民醫(yī)院作為研究中心之一，共納入HTG患者26例，實(shí)際完成25例，接受為期12周的歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊4 g/d或安慰劑治療，研究結(jié)果顯示，在排除基線(xiàn)值的影響后，歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊組主要療效指標(biāo)TG及次要療效指標(biāo)VLDL-C終點(diǎn)值及變化率與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中試驗(yàn)組調(diào)整后的TG、VLDL-C變化率均數(shù)分別為-42.336%、-30.465%，對(duì)照組調(diào)整后的TG、VLDL-C變化率均數(shù)分別為18.039%、25.772%，提示試驗(yàn)組對(duì)TG和VLDL-C的療效優(yōu)于對(duì)照組，與國(guó)外研究一致，表明歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊對(duì)中國(guó)HTG患者療效顯著，可明顯降低TG和VLDL-C水平。試驗(yàn)組non-HDL-C水平無(wú)明顯降低，與國(guó)外研究存在差異，可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組次要療效指標(biāo)LDL-C水平高于對(duì)照組，此現(xiàn)象與國(guó)外研究相似，關(guān)于LDL-C升高的情況，在其它重度HTG患者接受吉非羅齊和非諾貝特治療的臨床研究中均存在。本品可能是通過(guò)抑制脂酰輔酶A（1、2甘油二脂?；D(zhuǎn)移酶），增加肝臟中線(xiàn)粒體和過(guò)氧化酶的β-氧化，降低肝臟中脂肪的生成以及提高血漿中脂蛋白脂酶的活性而發(fā)揮治療作用。EPA和DHA是TG合成酶的弱底物，且EPA和DHA抑制其他脂肪酸的酯化，因此，歐米加-3-酸乙酯90可降低肝臟中TG的合成。

綜上所述，歐米加-3-酸乙酯90軟膠囊治療中國(guó)HTG患者，有效降低TG和VLDL-C水平，且安全性良好。但本研究納入病例數(shù)較少，有待后續(xù)研究中進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。