成人暴發(fā)性心肌炎患者住院期間發(fā)生主要不良心血管事件的危險(xiǎn)因素分析

陳保花，AGYEKUM Godfred Amfo，何婷婷，王宇，王志榮，張卓琦

心肌炎是一種心肌炎癥性疾病，由各種病原菌引起。臨床表現(xiàn)廣泛，從輕微的癥狀如不適、胸痛、乏力、食欲不振，沒(méi)有（或輕微的）心功能障礙到危及生命的心律失常和/或嚴(yán)重的心力衰竭（HF）。暴發(fā)性心肌炎是心肌炎最為嚴(yán)重和特殊的類(lèi)型，通常與心功能惡化、循環(huán)衰竭（低血壓或心源性休克）、惡性心律失常（心室顫動(dòng)）有關(guān)。多數(shù)情況下，積極早期藥物干預(yù)及循環(huán)機(jī)械輔助支持治療[1]，炎癥及后續(xù)心肌損傷可自行消退，臨床預(yù)后良好[2,3]；否則，暴發(fā)性心肌炎可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官衰竭和死亡。本研究旨在探究成人暴發(fā)性心肌炎患者的臨床特征與住院期間發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）間的關(guān)系。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組納入2010年5月至2020年5月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治并診斷為暴發(fā)性心肌炎的患者68例為研究對(duì)象。暴發(fā)性心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起?。ㄗ园Y狀出現(xiàn)以來(lái)病史＜4周）；②心源性休克或惡性心律失常引起的血流不穩(wěn)定（包括心源性猝死、急性心力衰竭）；③需要血流動(dòng)力學(xué)支持（正性肌力藥物或機(jī)械輔助支持）[4]，若同時(shí)具有上述3項(xiàng)，在排除其他原因引起的心肌疾病后，臨床上可診斷為暴發(fā)性心肌炎。排除年齡＜12歲、心臟移植者。所有患者按照當(dāng)代實(shí)踐指南接受治療。將患者按住院期間是否發(fā)生主要不良心血管事件分為MACE組（n=32）和非MACE組（n=36）。住院期間發(fā)生的死亡、心臟驟停、心源性休克、心室顫動(dòng)都被定義為主要不良心血管事件（MACE）。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)及方法收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、住院期間主要治療（藥物和機(jī)械輔助治療）及住院期間發(fā)生MACE情況等。研究對(duì)象于晚上10點(diǎn)后禁食水，次日清晨空腹肘靜脈血3 ml，以4℃ 3000 r/min離心20 min，取血漿于-80℃冰箱待檢。采用LH7501850全自動(dòng)五類(lèi)血液分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NE#）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY#），并計(jì)算出中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）；超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）采用免疫比濁法在IMMAGE 800全自動(dòng)特定蛋白分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）上檢測(cè)。采用貝克曼AU5821全自動(dòng)生化分析儀分別以化學(xué)發(fā)光免疫法、脲酶連續(xù)檢測(cè)法、肌氨酸氧化酶法測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）。采用貝克曼庫(kù)爾特UniCel DxI 800化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，以電化學(xué)發(fā)光的方法檢測(cè)N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、超敏肌鈣蛋白（hs-cTnT），采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血漿乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）；采用STA CompaetMax全自動(dòng)凝血分析儀，以凝固法檢測(cè)D-二聚體（D-Di）。試劑均為儀器生產(chǎn)公司配套原裝試劑。采用18導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)測(cè)定QRS波時(shí)限、QRS波寬度；應(yīng)用Philips IE33超聲診斷儀，X3-1（頻率1-3）MHz矩陣三維探頭及時(shí)-1（頻率1-5MHz）探頭，常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、室間隔厚度（IVS）、左室射血分?jǐn)?shù)（LEVF）；且嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的資料均采用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析影響患者院內(nèi)發(fā)生MACE事件的相關(guān)因素。通過(guò)受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）評(píng)估hsTnT峰值、LVEF、QRS波時(shí)限對(duì)暴發(fā)性心肌炎患者住院期間發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較68例患者中，MACE組32例[住院期間15例患者出現(xiàn)1個(gè)MACE事件（心臟驟停2例，心源性休克13例），14例中出現(xiàn)2個(gè)MACE事件（室顫、死亡5例；心源性休克、死亡9例），2例患者出現(xiàn)3個(gè)MACE事件（心源性休克、室顫、死亡2例），1例出現(xiàn)4個(gè)MACE事件（心源性休克、室顫、心臟驟停、死亡1例）；非MACE組36例。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、心率、收縮壓、舒張壓、前驅(qū)癥狀等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MACE組患者發(fā)熱人數(shù)所占比例明顯高于非MACE患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較兩組患者WBC、NLR、ALT、UREA、CREA、NT-proBNP、LDH、LDH峰值、CK、CK峰值、CKMB、CKMB峰值、hsTnT、D-Di相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MACE組患者h(yuǎn)sCRP、hsTnT峰值均明顯高于非MACE患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 兩組超聲心動(dòng)圖和心電圖比較兩組患者左室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、ST段抬高占比等資料相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MACE組患者LVEF明顯低于非MACE患者，QRS波時(shí)限明顯高于非MACE患者，QRS寬度＞120 ms所占比例明顯高于非MACE患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表3。

表3 兩組患者超聲心動(dòng)圖和心電圖變化比較

2.4 Logistic回歸分析患者院內(nèi)發(fā)生MACE事件的危險(xiǎn)因素以患者是否發(fā)生MACE為因變量（是=1，否=0），以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（包括發(fā)熱、hsCRP、hsTnT峰值、LVEF、QRS寬度＞120 ms）為自變量，采用向前條件法建立二元Logistic回歸模型，分析患者院內(nèi)發(fā)生MACE事件的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，hsTnT峰值、LVEF、QRS寬度＞120 ms在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中hsTnT峰值、QRS寬度＞120 ms均為影響患者院內(nèi)發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，即hsTnT峰值每增加一個(gè)對(duì)數(shù)單位，患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)將增加1.210倍。QRS寬度＞120 ms的患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)比QRS寬度＜120 ms患者高2.563倍。LVEF為影響患者院內(nèi)發(fā)生MACE事件的保護(hù)因素，即LVEF每增加一個(gè)單位，患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)將降低0.065倍，表4。

表4 患者院內(nèi)發(fā)生MACE事件危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

2.5 兩組用藥及治療情況比較兩組患者應(yīng)用利尿劑、正性肌力藥物、臨時(shí)起搏器所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MACE患者使用呼吸機(jī)、腎臟替代治療、體外膜氧合（ECMO）、主動(dòng)脈球囊反搏（IABP）所占比例均明顯高于非MACE患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表5。

表5 兩組患者用藥及治療情況比較（n，%）

2.6 hsTnT峰值、LVEF、QRS波時(shí)限對(duì)暴發(fā)性心肌炎患者住院期間發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線(xiàn)分析由ROC曲線(xiàn)分析可知，hsTnT峰值、LVEF、QRS波時(shí)限預(yù)測(cè)MACE事件的曲線(xiàn)下面積分別為0.720、0.736、0.694，各指標(biāo)預(yù)測(cè)MACE事件的價(jià)值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。hsTnT峰值預(yù)測(cè)MACE事件的閾值為3.2997，對(duì)應(yīng)靈敏度為59.4%，特異度為83.3%。LVEF預(yù)測(cè)MACE事件的閾值為51，對(duì)應(yīng)靈敏度為81.2%，特異度為69.4%。QRS波時(shí)限預(yù)測(cè)MACE事件的閾值為111，對(duì)應(yīng)靈敏度為68.8%，特異度為75.0%（表6，圖1）。

表6 hsTnT峰值、LVEF、QRS波時(shí)限預(yù)測(cè)暴發(fā)性心肌炎患者住院期間發(fā)生MACE的ROC曲線(xiàn)

圖1 hsTnT峰值、LVEF、QRS波時(shí)限預(yù)測(cè)暴發(fā)性心肌炎患者住院期間發(fā)生MACE的ROC曲線(xiàn)

3 討論

暴發(fā)性心肌炎是心肌的一種嚴(yán)重炎癥性疾病，本研究回顧性分析了68例成人暴發(fā)性心肌炎患者的臨床資料，結(jié)果顯示，MACE組hs-CRP顯著高于非MACE組，研究表明，hs-CRP能更快更靈敏的反映心肌損傷程度[5]。MACE組CK、CK峰值、CKMB、CKMB峰值較非MACE組增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量小造成的偏倚有關(guān)。兩組hsTnT峰值差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MACE組hsTnT有明顯酶峰，合理治療后可迅速下降；持續(xù)增高說(shuō)明心肌進(jìn)行性損傷和加重，提示預(yù)后不良。

從暴發(fā)性心肌炎患者的心臟彩超及心電圖指標(biāo)分析，MACE組患者LVEF明顯低于非MACE組，其差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能與廣泛的心肌損傷或嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)有關(guān)。MACE患者QRS寬度＞120 ms人數(shù)所占比例明顯高于非MACE患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Logistic回歸分析顯示，QRS寬度＞120 ms是成人暴發(fā)性心肌炎的危險(xiǎn)因素。有研究表明，QRS間期延長(zhǎng)是死亡的危險(xiǎn)因素，與多項(xiàng)研究結(jié)果[6]一致。另有研究表明，QRS波增寬提示心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)嚴(yán)重受累，可能與炎癥的彌漫性浸潤(rùn)有關(guān)[7,8]。

暴發(fā)性心肌炎臨床表現(xiàn)可能具有自限性，心臟恢復(fù)較快，發(fā)病早期和中期預(yù)后良好[9]。然而，有時(shí)會(huì)短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，如沒(méi)有及時(shí)建立機(jī)械輔助循環(huán)支持，可導(dǎo)致猝死[10]，因此，早期藥物干預(yù)及機(jī)械輔助治療至關(guān)重要。在機(jī)械輔助治療方面，呼吸機(jī)、ECMO、IABP使用比例明顯增高，研究表明，ECMO已成為成人暴發(fā)性心肌炎患者的有效輔助治療手段[11]。使用ECMO的最佳時(shí)機(jī)和撤機(jī)指征尚不明確，需更多臨床研究來(lái)探討。對(duì)于Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的患者，臨時(shí)起搏器植入術(shù)是一種簡(jiǎn)單有效的方法。暴發(fā)性心肌炎可累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，幾日后可逐漸恢復(fù)傳導(dǎo)功能，大多數(shù)患者可成功摘除臨時(shí)起搏器[12]。IABP可減輕左室后負(fù)荷和發(fā)揮輔助作用，而暴發(fā)性心肌炎患者早期的心功能大幅降低或幾乎沒(méi)有有效的收縮，此時(shí)IABP在暴發(fā)性心肌炎患者中的作用極為有限。本研究采用IABP聯(lián)合ECMO應(yīng)用在一定程度上能降低暴發(fā)性心肌炎患者的左室后負(fù)荷。

綜上所述，基線(xiàn)心電圖QRS波寬（QRS＞120 ms）、hsTnT峰值、LVEF是成人暴發(fā)性心肌炎患者住院期間發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素。基線(xiàn)QRS寬度、hsTnT峰值、LVEF對(duì)住院期間成人暴發(fā)性心肌炎患者M(jìn)ACE的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值。臨床應(yīng)盡早積極治療具有上述特點(diǎn)的患者，必要時(shí)給予機(jī)械循環(huán)輔助支持治療，以改善預(yù)后。但本研究存在一定局限性。我院尚未開(kāi)展心肌活檢技術(shù)，病理資料缺乏。此外，本研究樣本量相對(duì)較小，為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚。今后可設(shè)計(jì)多中心，大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步分析成人暴發(fā)性心肌炎患者住院期間發(fā)生主要不良心血管事件的危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。