替羅非班聯(lián)合重組人腦鈉肽對(duì)急性心?；颊逷CI術(shù)后心功能及心肌組織灌注的影響

卜雪芹，李學(xué)永，曾偉，孫毅，朱婧懿，胡占軍，田福利

急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈（冠脈）閉塞，血流中斷，使部分心肌因嚴(yán)重的持久性缺血而發(fā)生局部壞死[1-4]。經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）是經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)，將狹窄甚至閉塞的冠脈管腔疏通，最大程度優(yōu)化心肌血流灌注的治療路徑，手術(shù)前后輔助給于抗凝及改善心肌細(xì)胞的藥物治療。試驗(yàn)證明在PCI手術(shù)前后給予抗凝的替羅非班可加強(qiáng)改善心肌梗死癥狀體征[5]，此外有臨床報(bào)道PCI手術(shù)前后輔助給予重組人腦鈉肽制劑對(duì)改善受損心肌細(xì)胞及心功能具有較好療效[6]，本研究擬對(duì)急性心肌梗死患者在PCI手術(shù)前后應(yīng)用抗凝的替羅非班聯(lián)合修復(fù)心肌細(xì)胞的重組人腦鈉肽制劑，觀察聯(lián)合治療是否可以提高PCI手術(shù)后患者的臨床療效，為今后開(kāi)展新的治療方案提供試驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2017年1月至2019年6月于解放軍陸軍第81集團(tuán)軍醫(yī)院急診或住院治療的急性心肌梗死行PCI術(shù)后存活的160例患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。其中試驗(yàn)組80例，男性54例，女性26例，年齡（57.38±12.63）歲，高脂血癥41例，糖尿病32例，發(fā)病時(shí)間（2.07±2.31） h。替羅非班組80例，男性50例，女性30例，年齡（55.94±11.84.46）歲，高脂血癥44例，糖尿病29例，發(fā)病時(shí)間（2.30±2.17） h。兩組患者在性別、年齡、既往病史（高脂血癥，糖尿病）、發(fā)病時(shí)間在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)①典型臨床表現(xiàn)，如持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間（＞30 min）的胸痛或不適。②特征性的心電圖改變，如ST段呈弓背向上型抬高、出現(xiàn)寬而深的Q波和T波倒置。③實(shí)驗(yàn)室檢查，如心肌酶及肌鈣蛋白升高，須符合上述三點(diǎn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合急性心肌梗死診斷；發(fā)病12 h內(nèi)；患者或家屬同意實(shí)行PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并精神疾病病史及家族史、腦血管疾病后精神神經(jīng)功能障礙、惡性腫瘤；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤30%的患者；年齡≥85歲；有心源性休克或收縮壓＜90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；嚴(yán)重能肝腎功能不全；對(duì)替羅非班、重組人腦鈉肽有過(guò)敏反應(yīng)；未嚴(yán)格遵照試驗(yàn)方案者。

1.3 治療患者發(fā)病12 h內(nèi)均給予PCI。術(shù)前給予抗血小板藥（拜阿司匹林300 mg嚼服+氯吡格雷600 mg）。術(shù)后劑量分別調(diào)整為100 mg/d和75 mg/d；術(shù)中給予肝素劑量為80～100 IU/kg，術(shù)后4 h皮下注射低分子肝素1/12 h，維持3～5 d、擴(kuò)血管藥、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、調(diào)脂藥、β受體阻滯劑等常規(guī)治療[7,8]。

試驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)上，術(shù)前即給予替羅非班20 μg/kg，3 min內(nèi)靜推，給予0.15 μg/kg·min維持24 h靜點(diǎn)。同時(shí)給予重組人腦鈉肽（國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033，成都諾迪康生物制藥有限公司），先以1.5 μg/kg靜脈沖擊后，再以0.0075 μg/kg·min滴速連續(xù)24 h，根據(jù)血壓調(diào)整速度。替羅非班組給藥及療程同試驗(yàn)組，但不包含使用重組人腦鈉肽。

1.4 觀察指標(biāo)冠脈病變血管的分布、PCI術(shù)前后的灌注后冠脈血流速、心肌收縮功能（左室射血分?jǐn)?shù)）、病變冠脈血流情況、術(shù)中再灌注心律失常。

1.5 主要指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]PCI前后的灌注后冠脈血流速：正常冠脈血流速度在（21.0±3.1）幀范圍內(nèi)，治療后，冠脈CTFC平均值分為心肌梗死（39.20±20.00）幀和非心肌梗死（20.5±9.8）幀。

TIMI血流分級(jí)：0級(jí)：病變遠(yuǎn)段血管無(wú)前向血流灌注；1級(jí)：病變遠(yuǎn)段血管有前向血流灌注，但不能充盈遠(yuǎn)段血管床；2級(jí)：＞3個(gè)心動(dòng)周期后，病變遠(yuǎn)段血管才完全充盈；3級(jí)：3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，造影劑完全充盈病變遠(yuǎn)段血管。

心肌收縮功能檢測(cè)：在患者PCI后第24 h使用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)。數(shù)值越高，提示心臟收縮功力越強(qiáng)。

1.6 安全性評(píng)價(jià)記錄治療期間：消化道出血、尿血、皮下出血、腦出血、牙齦出血等，以及肝腎功、消化道潰瘍、出血等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0軟件行統(tǒng)計(jì)分析。一般資料描述性以頻次、百分率形式表示；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者冠脈病變血管的分布兩組患者在治療前造影可見(jiàn)，急性心肌梗死的病變血管以前降支為主，均超過(guò)40%的發(fā)病率。但冠脈各部位血管病變比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者冠脈病變血管發(fā)病情況（n，%）

2.2 PCI前后的心功能及組織灌流在兩組間的比較患者治療后發(fā)現(xiàn)，PCI手術(shù)聯(lián)合替羅非班和重組人腦鈉肽的治療，對(duì)術(shù)后即刻改善冠脈的血流速度、左室射血分?jǐn)?shù)的指標(biāo)優(yōu)于單純的PCI手術(shù)聯(lián)合替羅非班的治療（P＜0.05）。此外，PCI手術(shù)聯(lián)合替羅非班和重組人腦鈉肽的治療，對(duì)改善患者的心率和預(yù)防術(shù)后的再灌注心律失常具有較好療效（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者PCI術(shù)前后的心功能及組織灌流情況

2.3 PCI術(shù)前、后TIMI血流分級(jí)比較研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前有關(guān)冠脈的血流速度（TIMI）分級(jí)在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后PCI術(shù)聯(lián)合替羅非班和重組人腦鈉肽的治療，對(duì)改善患者術(shù)后即刻冠脈病變遠(yuǎn)段血管的充盈效果較顯著（P＜0.05），表3。

表3 兩組PCI手術(shù)前后IRA TIMI血流分級(jí)情況比較（n，%）

2.4 安全事件評(píng)價(jià)兩組患者治療后不良事件發(fā)生比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

表4 兩組患者安全事件發(fā)生情況（n，%）

3 討論

急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制，主要與冠脈斑塊發(fā)生破裂或者潰瘍，誘發(fā)周?chē)“宓木奂透街瑫r(shí)體內(nèi)相關(guān)的刺激因子會(huì)分泌出一種血栓素（TXA2），激活血小板的聚集和粘附作用，導(dǎo)致血栓的形成[10,11]；當(dāng)機(jī)體凝血系統(tǒng)病理性激活后，促使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，加重或誘發(fā)冠脈及其分支因破裂的斑塊形成的血栓閉塞，積極抑制血小板聚集是治療和預(yù)防的關(guān)鍵[10,11]。目前鹽酸替羅非班是有關(guān)抗血小板聚集的藥物，是一種具有較高特異性的非肽類(lèi)血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)[5]，急性心肌梗死患者早期應(yīng)用鹽酸替羅非班對(duì)改善冠脈開(kāi)通率具有明顯療效。

此外，研究發(fā)現(xiàn)20%～68%的急性心肌梗死患者并發(fā)心力衰竭，且WHO的統(tǒng)計(jì)分析顯示心肌梗死合并心衰患者的病死率約30%[12,13]。而機(jī)體在心肌泵功能衰竭導(dǎo)致心肌收縮障礙，心室張力升高，刺激心室肌細(xì)胞分泌腦鈉肽（BNP）[14]，對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮代償性拮抗，對(duì)心臟起保護(hù)作用。重組人腦鈉肽是通過(guò)生物重組技術(shù)人工合成的一種多肽，有擴(kuò)張動(dòng)靜脈血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、RAAS過(guò)度激活等作用，有效降低心臟前后負(fù)荷、延緩心室重構(gòu)速度，同時(shí)改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[15-17]，但可能誘發(fā)或加重心源性休克或收縮壓＜90 mmHg的患者血壓，臨床需謹(jǐn)慎[18,19]。

在對(duì)急性心肌梗死救治中，有效控制心肌梗死面積，促進(jìn)心肌細(xì)胞自身修復(fù)和改善心肌細(xì)胞功能，最快和有效地恢復(fù)冠脈及其分支血流，恢復(fù)組織灌注是本病治療的關(guān)鍵步驟[20,21]。研究發(fā)現(xiàn)，在使用重組人腦鈉肽的患者中，可較好改善組織灌注，減少心肌梗死面積，增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮功能，對(duì)PCI后改善冠脈血流和心臟組織灌注具有重要意義[22,23]。

研究通過(guò)對(duì)PCI患者手術(shù)前后分別給予鹽酸替羅非班，鹽酸替羅非班聯(lián)合重組人腦鈉肽行藥物治療。在改善心功能及組織灌流方面，PCI術(shù)聯(lián)合替羅非班和重組人腦鈉肽的治療，對(duì)改善冠脈血流速度（TIMI）、左室射血分?jǐn)?shù)的指標(biāo)優(yōu)于單純PCI聯(lián)合替羅非班（P＜0.05）；對(duì)改善患者心率和預(yù)防術(shù)后再灌注心律失常有較好療效（P＜0.05）。在對(duì)PCI前、后IRA TIMI血流分級(jí)改善方面，PCI聯(lián)合替羅非班和重組人腦鈉肽治療，對(duì)改善冠脈病變遠(yuǎn)段血管的充盈效果較顯著（P＜0.05）。在藥物使用安全性方面，兩組患者治療后不良事件發(fā)生比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

本研究進(jìn)一步證實(shí)了PCI前后給予替羅非班可使梗死相關(guān)血管再灌注提早，較好地改善了術(shù)后TIMI血流分級(jí)，降低了再灌注心律失常發(fā)生率，藥物使用安全性高，對(duì)急性心肌梗死的治療仍要重視早期抗血小板的有效治療。而聯(lián)合重組人腦鈉肽應(yīng)用，可促進(jìn)修復(fù)患者心肌，改善受損心肌的術(shù)后收縮功能，提高心功能，改善心肌灌注。同時(shí)可控制心率，加強(qiáng)對(duì)心臟的保護(hù)作用，預(yù)防和減輕灌注損傷[24]。對(duì)于多種出血不良反應(yīng)，均為輕度出血，肝腎功能出現(xiàn)輕度異常者，在本試驗(yàn)中較少見(jiàn)，提示掌握好抗凝藥物的使用，利大于弊，對(duì)改善血小板聚集導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)和血栓閉塞具有積極意義。本研究屬小樣本單中心試驗(yàn)，缺乏高質(zhì)量多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，仍需進(jìn)一步深入研究。