同型半胱氨酸對冠心病合并心力衰竭患者PCI術(shù)后死亡的影響

韓瑞，田晶，張帥，張巖波3,，韓清華

我國心血管疾病死亡率高于腫瘤及其他疾病，是居民疾病死亡構(gòu)成的首位[1]。心力衰竭（心衰，HF）是指各種心臟疾病發(fā)展的終末階段。近年來，隨著心血管疾病發(fā)病率上升、人口老齡化加快，我國心力衰竭患病率也在逐年升高，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）是引起心衰最常見的病因[2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是一種再灌注治療，已經(jīng)成為冠脈血運重建最有效的方法之一。大量研究表明，同型半胱氨酸（Hcy）是心血管疾病的獨立危險因素，可預(yù)測冠心病患者的死亡，與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3,4]。但Hcy對于冠心病合并心衰患者PCI術(shù)后死亡影響的研究較少。本研究以冠心病合并心衰，且行PCI術(shù)的患者為研究對象，隨訪術(shù)后全因死亡的發(fā)生情況，旨在闡明Hcy水平對冠心病合并心衰患者PCI術(shù)后長期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組選擇2014年1月至2018年12月于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院診斷為冠心病合并心衰且行PCI術(shù)的患者284例。根據(jù)入院時空腹Hcy水平分為兩組：高Hcy組（n=195，Hcy≥15 μmol/L）和正常Hcy組（n=89，Hcy＜15 μmol/L）[3]。符合入選條件的患者必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]診斷為心衰；③NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；④根據(jù)《美國冠心病診斷與治療指南（第2版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為冠心病，且行PCI；⑤在過去1月內(nèi)接受心衰治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：如患者過去2月發(fā)生急性心血管事件，近3月服用葉酸、維生素B12等藥物影響Hcy水平，預(yù)期壽命＜1年。PCI術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：使病變靶血管管腔狹窄減少到20%以下，心絞痛癥狀明顯緩解或消失，TIMI分級達(dá)到3級。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集入選患者一般資料：年齡、性別、身高、體重、血壓、高血壓、糖尿病、吸煙等；出院用藥情況：如β受體阻滯劑、抗血小板類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類、他汀類藥物。

1.2.2 實驗室指標(biāo)及心臟超聲檢測所有患者入院次日清晨安靜狀態(tài)下空腹由肘靜脈采血，于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院檢驗科進(jìn)行檢測。檢測內(nèi)容包括：Hcy、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐（Cr）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）等。血漿Hcy以速率法進(jìn)行測定。入院24 h內(nèi)完成心臟彩超檢查，測定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2.3 隨訪通過電話、門診或住院方式隨訪患者術(shù)后全因死亡事件，每6個月隨訪1次并記錄死亡時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計描述，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用秩和檢驗進(jìn)行組間比較；計數(shù)資料統(tǒng)計描述采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗；以死亡為結(jié)局，將單因素分析中P＜0.20的變量納入多因素Cox回歸模型中，采用逐步法進(jìn)行變量篩選，效應(yīng)值采用風(fēng)險比（HR）表示。以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較284例冠心病合并心衰且行PCI術(shù)的患者中，正常Hcy組患者血漿Hcy平均水平為（9.90±3.71）μmol/L，高Hcy組患者血漿Hcy平均水平為（26.51±14.39）μmol/L。高Hcy組的男性、高血壓患者多，血肌酐水平較正常Hcy組高，其余基線資料顯示均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表1。高Hcy組的ACEI/ARB類藥物使用率較正常Hcy組高，抗血小板類、β受體阻滯劑、他汀類藥物均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表2。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組隨訪期間死亡情況比較284例患者完成隨訪，平均隨訪（33.6±18.4）月，其中3例死亡，病死率11.3%。結(jié)果表明，高Hcy組病死率高于正常Hcy組（14.4%vs. 4.5%，P＜0.05），表3。

表3 兩組患者隨訪期間死亡情況比較（n，%）

2.3 多元Cox回歸分析Hcy對死亡的影響將年齡、高血壓病史、Cr、高Hcy、TC、BP、BMI、FT3、FT4、血氯等納入多因素Cox回歸中，采用逐步變量法進(jìn)行篩選， 結(jié)果表明，年齡≥65歲患者的死亡風(fēng)險是年齡＜65歲患者的1.122倍（P=0.001），高Cr水平患者的死亡風(fēng)險是正常Cr水平患者的1.014倍（P=0.040）、高Hcy水平患者的死亡風(fēng)險是正常Hcy水平患者的3.858倍（P=0.043），年齡≥65歲、高Cr水平、高Hcy水平為PCI術(shù)后冠心病合并心衰患者發(fā)生死亡的獨立危險因素，表4。

表4 預(yù)測死亡發(fā)生的Cox回歸分析

2.4 分層分析Hcy水平對死亡的影響根據(jù)患者Hcy水平的四分位點分組，第4組（Hcy≥25μmol/L）及第3組（18≤Hcy＜25 μmol/L）較第1組（Hcy＜13 μmol/L）出現(xiàn)死亡的風(fēng)險比分別為8.405（95%CI：1.843～38.326）和5.861（95%CI：1.248～27.519），表5。

表5 不同Hcy水平患者死亡發(fā)生情況

3 討論

近年研究認(rèn)為，Hcy是心腦血管疾病的獨立危險因素，其重要性已等同于高脂血癥、吸煙、肥胖等[7]。本研究通過比較不同Hcy水平患者全因死亡的發(fā)生情況，探究Hcy對冠心病合并心衰患者PCI術(shù)后死亡的影響。結(jié)果顯示，血漿Hcy水平升高的冠心病合并心衰患者PCI術(shù)后的死亡率明顯升高，全因死亡風(fēng)險增加，提示高Hcy水平對冠心病合并心衰患者PCI術(shù)后的不良預(yù)后具有重要預(yù)測價值。

目前，Hcy升高加重冠脈粥樣硬化的機(jī)制尚未明確。但實驗研究表明，高Hcy水平可破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能、提高血小板黏附性、引起脂質(zhì)代謝紊亂、激活炎性反應(yīng)等，加速動脈壁損傷、血管重塑，增加主動脈粥樣斑塊形成的風(fēng)險[8-11]。高Hcy水平可能是通過此種途徑對冠脈微循環(huán)造成持續(xù)損害，使得PCI術(shù)后冠脈出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象，心肌未獲得有效灌注，心功能下降，病死率增加。

研究證實，高Hcy是冠心病和高血壓病的獨立危險因素[12]。而冠心病和高血壓病是心力衰竭的主要原因。因此，高Hcy與心衰的發(fā)生發(fā)展間具有重要聯(lián)系，已證實高Hcy可通過多種機(jī)制損害心肌細(xì)胞，與心衰嚴(yán)重程度和預(yù)后關(guān)系密切[13,14]，可能是導(dǎo)致慢性心衰的一種新的獨立危險因素[15]。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，血漿高Hcy水平對心衰患者PCI術(shù)后的長期預(yù)后具有重要預(yù)測價值。

高Hcy水平除與冠心病的患病風(fēng)險及發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)外，還與冠脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)。一項納入1307例PCI術(shù)后的冠心病患者研究表明，Hcy水平升高，冠脈血管病變支數(shù)及冠脈狹窄程度增加，預(yù)后變差，高Hcy水平是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生主要不良心腦血管事件的獨立預(yù)測因素[16]。本研究隨訪了所有患者術(shù)后全因死亡事件，結(jié)果顯示，高Hcy組病死率為14.4%，顯著高于正常Hcy組的4.5%。且多元Cox回歸分析表明高Hcy水平為PCI術(shù)后死亡發(fā)生的獨立預(yù)測因素。Hcy≥18 μmol/L，較Hcy＜13 μmol/L患者出現(xiàn)的死亡風(fēng)險增加，進(jìn)一步證明PCI術(shù)后的冠心病合并心衰患者，Hcy水平越高，死亡風(fēng)險更高，預(yù)后更差。因此，對于PCI術(shù)后高Hcy水平的患者，需積極予以降Hcy治療，改善長期預(yù)后。

本研究中，高Hcy組患者血肌酐水平高于正常Hcy組，表明高同型半胱氨酸水平可能與腎功能損傷相關(guān)，有研究顯示Hcy水平升高可增加腎臟損害，是慢性腎損傷的一個獨立危險因素[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)，高Hcy組高血壓患者多，ACEI/ARB類藥物使用率較正常Hcy組高，病死率較正常Hcy組高出3倍，為探討H型高血壓是否影響冠心病患者預(yù)后提供了新思路。對于冠心病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后，高Hcy水平與高血壓是否存在協(xié)同危害，還需進(jìn)一步探討。本研究不足之處：①納入樣本量較少，后續(xù)將開展多中心臨床研究；②本研究納入人群為冠心病合并心衰且行PCI術(shù)的患者，針對人群有限；③因研究人群為冠心病患者，隨訪中已加強(qiáng)了對血壓、血糖、血脂、體重的控制，對研究上述因素對冠心病遠(yuǎn)期預(yù)后的結(jié)果有一定影響。綜上所述，Hcy水平升高的PCI術(shù)后冠心病合并心衰患者死亡風(fēng)險更高，預(yù)后更差。因此，對Hcy水平升高患者，臨床上應(yīng)積極干預(yù)，制定相應(yīng)治療方案，以改善預(yù)后。