網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進展系列（十四）：動態(tài)網(wǎng)絡(luò)Meta分析簡介

許建國，高亞，孫鳳，武珊珊，楊智榮，董圣杰，張?zhí)灬裕锝鸹?/p>

衛(wèi)生保健專業(yè)人員和其他負責(zé)為患者提供安全和高質(zhì)量醫(yī)療服務(wù)的決策者需要獲得有關(guān)診斷、治療和預(yù)后的最新研究證據(jù)。通常對于某一特定條件的醫(yī)療場景，包含多種相互競爭的干預(yù)措施，傳統(tǒng)Meta分析（MA）不能系統(tǒng)呈現(xiàn)所有干預(yù)措施全貌，網(wǎng)絡(luò)Meta分析（NMA）可同時比較特定條件下多種干預(yù)措施，為解決這一臨床問題提供了可行方案[1]。在證據(jù)使用者需求下，證據(jù)生產(chǎn)者應(yīng)該定期更新證據(jù)，但是，有研究顯示50%的系統(tǒng)評價（SR）在完成最后一次檢索14個月后才得以發(fā)表，7%的SR在發(fā)表時已經(jīng)過時[2-4]。Cochrane系統(tǒng)評價手冊建議SR應(yīng)每兩年更新一次，由于SR的更新費時費力，隨著更多新的SR出現(xiàn)，Cochrane工作組也不得不根據(jù)臨床需要和優(yōu)先級對未來研究的重點進行調(diào)整[5]。不完整、過時的證據(jù)綜合必然帶來資源浪費，并對證據(jù)使用者產(chǎn)生廣泛的影響。基于這一研究背景，有學(xué)者提出動態(tài)系統(tǒng)評價（LSR）的概念，通過對大量數(shù)據(jù)庫全面、系統(tǒng)檢索，若有新的研究可納入，應(yīng)立即更新SR[6]。對于多種干預(yù)措施相互比較的NMA進行即時更新的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)Meta分析（LNMA），又稱動態(tài)累積網(wǎng)絡(luò)Meta分析（LCNMA），可視為傳統(tǒng)LSR的拓展，可獲得關(guān)于某一醫(yī)療健康問題所有干預(yù)措施的所有現(xiàn)有證據(jù)的最新綜合[7]。本文在梳理介紹LNMA的基礎(chǔ)上，介紹了LNMA統(tǒng)計方法、制作步驟和現(xiàn)階段制作可行性等關(guān)鍵內(nèi)容，同時展望了LNMA未來發(fā)展和應(yīng)用前景，以期為研究人員了解和開展LNMA提供參考。

1 LNMA簡介

2014年，Elliott等提出了LSR的概念，提出對原始研究進行持續(xù)跟蹤，補充代替不定期間歇性更新模式作為持續(xù)更新MA的新框架[6,8]。LSR可確定某一特定干預(yù)措施的證據(jù)是如何隨著時間的推移而積累，并為指南的制定提供最新證據(jù)。近十年，NMA由于克服了兩種干預(yù)措施之間沒有直接比較，可通過間接證據(jù)支持臨床決策而大受歡迎[9]，但也有學(xué)者對其時效性表示擔(dān)憂。2016年，Créquit等回顧性分析了關(guān)于晚期非小細胞肺癌二線治療的NMA，通過構(gòu)建隨機對照試驗的累積NMA證據(jù)，發(fā)現(xiàn)原有NMA并不能提供一套完整和最新的證據(jù)，造成了研究資源的浪費[10]。該研究中Créquit等拓展了LSR的應(yīng)用范圍，提出LNMA方法學(xué)框架，為比較特定疾病所有干預(yù)措施提供了全面且最新證據(jù)綜合和動態(tài)更新的方法。2018年，Nikolakopoulou等進一步研究發(fā)現(xiàn)LNMA通過直接比較和/或間接比較，可比傳統(tǒng)MA早2～6個月得出有效性比較的可靠結(jié)論，指出LNMA在促進動態(tài)指南的及時發(fā)布、減少研究浪費并在新藥上市評價中具有良好應(yīng)用前景[11]。此外，國際權(quán)威決策機構(gòu)，如英國NICE（國家衛(wèi)生保健卓越研究所）和WHO（世界衛(wèi)生組織）等機構(gòu)指出，適用于NMA結(jié)果的證據(jù)分級方法即GRADE方法仍然適合于對LNMA結(jié)果進行分級，進而為臨床指南推薦建議的形成提供參考[12]。

2016年，Créquit等在BMJ Open發(fā)表第一篇LNMA計劃書，2017年10月在BMC Medicine發(fā)表全文[13,14]。Créquit等通過搭建在線網(wǎng)站（http://livenetworkmetaanalysis.com）對結(jié)果進行更新，2018年12月和2019年8月通過該網(wǎng)站完成LNMA的2次更新，原定于2020年2月的第3次更新截止2021年5月暫未見發(fā)表。2020年1月，Cochrane皮膚組將一篇2017年發(fā)表全文的NMA在第一次更新時轉(zhuǎn)化為LNMA，并描述計劃每月進行一次文獻篩選，最近一次適時更新時間為2021年4月[15,16]。截止2021年5月，全球共發(fā)表LNMA7篇，在研計劃書不超過20篇。

2 LNMA的統(tǒng)計學(xué)方法

LSR與累積MA統(tǒng)計方法相同，每當有新的研究納入并更新MA結(jié)果時，證據(jù)的合并效應(yīng)量和精確性都會被重新計算，更容易導(dǎo)致I類錯誤（假陽性）出現(xiàn)[17]。序貫MA已被開發(fā)用于傳統(tǒng)MA，2018年，Nikolakopoulou等擴展了序貫MA為LNMA計算累積效應(yīng)量提供了思路[18]。在LNMA更新過程中，考慮到不同研究間存在異質(zhì)性，一般采用隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行分析，并考慮研究間方差作為異質(zhì)性大小的先驗信息。假定新納入研究同樣滿足研究特征相似性假設(shè)，即研究間效應(yīng)量大小的傳遞性經(jīng)評估被認為是合理的。一致性假設(shè)即不同干預(yù)措施間合并后的直接效應(yīng)與間接效應(yīng)應(yīng)一致，是不同來源證據(jù)間相似性的統(tǒng)計學(xué)表現(xiàn)，當干預(yù)措施間形成閉環(huán)時即可對不一致性進行檢驗。

假定LNMA中任意干預(yù)措施Y與干預(yù)措施X在納入第i項（i=1, . . . , n）研究之后，效應(yīng)量近似服從正態(tài)分布并假已知且等于抽樣方差則定方差接受零假設(shè)的Z指數(shù)（效應(yīng)量大小與標準誤差之比）計算公式為：這種計算方法所得到的Z指數(shù)與NMA中合并效應(yīng)量的精度直接相關(guān)，并由累積樣本量所決定。根據(jù)此公式，LNMA中每一個比較（Y vs X）所包含總信息量可表示為。繪制每次更新時Z指數(shù)與總信息量的成對關(guān)系，以圖表的形式呈現(xiàn)兩種干預(yù)措施間證據(jù)積累情況，并可構(gòu)建證明干預(yù)有效和無效的終止邊界。

在LNMA過程中，要進行多次重復(fù)顯著性檢驗，干預(yù)有效的終止邊界遵循一致性假設(shè)下的α分割界值原則。成組序貫試驗方法的應(yīng)用使其在期中分析的研究數(shù)量和時間上具有靈活性，當穿過設(shè)定的終止邊界時，NMA的結(jié)果可成為結(jié)論性的證據(jù)。Nikolakopoulou等在LNMA統(tǒng)計方法中，有效性終止邊界的構(gòu)建采用類似O'Brien-Flemming提出的單調(diào)遞減邊界[18,19]，連續(xù)更新下顯著性水平應(yīng)滿足α損耗函數(shù)：，其中Φ是標準正態(tài)分布函數(shù)。α損耗函數(shù)α(t)表示在每次期中分析中損耗占總顯著性水平的比例，信息分數(shù)t表示已經(jīng)積累的信息所占的比例。

圖1 Z指數(shù)與總信息量(Z, I )成對關(guān)系圖

LNMA中所使用的序貫MA存在諸多爭議[21]。有效性終止邊界的設(shè)定可減少I類錯誤（假陽性）發(fā)生的幾率，并判斷當前所獲得的證據(jù)是否足夠。無效邊界的設(shè)定可以提示適時停止原始研究的時機，但過早結(jié)束試驗可能會增加Ⅱ類錯誤（假陰性）的發(fā)生，即便效果估算值穿過了無效性終止邊界，LNMA研究結(jié)果也不能決定未來開展更多原始研究的臨床意義和價值。LNMA中使用的序貫分析方法鼓勵基于統(tǒng)計顯著性的推斷，其次研究結(jié)果會影響未來試驗設(shè)計的決定。Cochrane工作組認為當進一步證據(jù)不太可能挑戰(zhàn)目前的結(jié)論時，新的試驗是不必要、昂貴且不道德[22]。LNMA的結(jié)果不是用來決定是否進行進一步的研究并確定其研究設(shè)計，而是為未來研究提供建議，找出現(xiàn)有證據(jù)庫中的潛在差距，并討論LNMA結(jié)果對未來研究的影響，必要時仍建議開展新臨床試驗。

3 制作LNMA的步驟

LNMA并不是一種全新的NMA，而是用來更新NMA的新模式，強調(diào)其區(qū)別于傳統(tǒng)不定期間歇性更新的模式[23]。制作LNMA第一步是制作一篇納入最全最新證據(jù)的NMA，以作為今后更新的初始版本。在LNMA的初始版本或先前發(fā)布的計劃書中，應(yīng)介紹接下來的更新團隊人員分工、更新計劃和步驟、明確描述檢索方法、各來源數(shù)據(jù)庫的檢索頻率、未來可納入研究整合到證據(jù)體的決策框架和時機，并對相關(guān)統(tǒng)計方法進行描述。在初始版本的基礎(chǔ)上，定期重復(fù)迭代，以保證LNMA的時效性。LNMA進行更新原則主要有：NMA研究領(lǐng)域進展相對較快且不斷有新的研究發(fā)表（如COVID-19相關(guān)進展較快研究領(lǐng)域）；臨床實踐指南中基于NMA的推薦意見有必要持續(xù)更新，以獲得最新證據(jù)（動態(tài)指南將基于LSR進行更新）；基于現(xiàn)有證據(jù)精確性不高，納入新的研究極有可能改變NMA結(jié)果[8]。已發(fā)表的NMA，可以評估動態(tài)更新的必要性，決定是否轉(zhuǎn)換為一篇LNMA。

與任何新興事物的發(fā)展規(guī)律相同，LNMA總是在摸索中不斷發(fā)展，其制定步驟也在不斷完善，及時納入原始研究、實時更新NMA結(jié)果，是LNMA的根本體現(xiàn)和根本要求。LNMA每次迭代與傳統(tǒng)SR制作流程類似，包括以下6個步驟[10]（圖2）：①定期適時檢索；②原始研究的篩選和納入；③數(shù)據(jù)提?。虎芷酗L(fēng)險評估；⑤NMA結(jié)果更新；⑥發(fā)表和傳播。在迭代更新流程中，可使用檢索平臺的定期推送功能進行檢索，如經(jīng)篩選沒有發(fā)現(xiàn)可納入的新研究，則回到第一步繼續(xù)進行定期檢索，記錄說明相關(guān)檢索與篩選文獻結(jié)果[24]；如經(jīng)篩選后有符合納入標準的文獻，則對文獻數(shù)量和對應(yīng)的工作量進行評估，決定將新文獻整合到已有證據(jù)體并更新NMA結(jié)果。

圖2 LNMA更新步驟

每當有新的原始研究可供納入時，需要對新納入原始研究進行獨立的偏倚風(fēng)險評估，并重新計算結(jié)局指標合并效應(yīng)量，重新使用GRADE評估證據(jù)質(zhì)量。規(guī)范且高標準的制作SR，需要充足的人力資源和時間保障，由于LNMA本身的復(fù)雜性，需要加大工作中的成本投入同時，需要一個穩(wěn)定的團隊。鑒于LNMA需要一個平臺實時更新其最新進展，傳統(tǒng)紙質(zhì)媒介并不適合定期報告此類實時合成證據(jù)的結(jié)果。在線發(fā)布全文并更新最新檢索結(jié)果說明可增加其透明性，促進LNMA傳播。

4 制作LNMA的可行性分析

盡管LNMA的概念和框架于2016年提出，但考慮到承擔(dān)LNMA所需付出的巨大工作量，在更新納入研究數(shù)據(jù)分析諸如同質(zhì)性檢驗、相似性檢驗、一致性檢驗，以及何時停止更新等諸多問題上存在挑戰(zhàn)，且在開始制作LNMA之前，作者團隊必須事先做出承諾來保障未來一段時間內(nèi)對NMA的實時更新，這使得很多團隊望而卻步。LNMA對制作團隊的其中一個要求是能夠保證在一段時間內(nèi)對NMA進行維護并更新，研究人員需定期檢索與篩選文獻，根據(jù)文獻量適時更新NMA結(jié)果，但現(xiàn)實情況是這一承諾沒有被很好的執(zhí)行。目前缺失一套有效的監(jiān)管制度來保證LNMA的時效性，僅憑作者團隊的前期承諾保障顯然是不夠的。另外對于LNMA應(yīng)該何時停止動態(tài)更新仍沒有統(tǒng)一的標準[8]，如在藥效評價的NMA中，不斷有新的藥物或新的原始研究出現(xiàn)，將使得證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖不斷發(fā)生變化。

關(guān)于LNMA可行性的問題，關(guān)鍵是確定檢索和更新NMA結(jié)果的頻率和時機。連續(xù)更新方案的實現(xiàn)仍然具有挑戰(zhàn)性，并且難以確定先驗最優(yōu)更新頻率，證據(jù)產(chǎn)生的速度是每個臨床問題所特有的，必須具體臨床問題具體分析。Créquit等為了評估LNMA的可行性，系統(tǒng)分析了不同更新頻率（4、6和12個月）下，每次更新時所需納入的新研究數(shù)和更新時工作量相對于初始制作NMA版本的工作量的百分比[25]?？紤]不同醫(yī)學(xué)領(lǐng)域證據(jù)生產(chǎn)速度不同，研究共評估了涵蓋17個不同醫(yī)療領(lǐng)域的77篇NMA。結(jié)果顯示，平均有78%的NMA每年可納入新研究不超過4篇，只有7%的NMA年更新納入文獻量超過了7篇。在更新頻率為4、6和12個月的情況下，更新納入文獻量中位數(shù)（四分位數(shù)）分別為0（0，1）、1（0，2）和2（1，4）篇，平均每次更新對應(yīng)的工作量分別為4%、5%和11%。根據(jù)不同醫(yī)療領(lǐng)域原始研究更新的頻率不同，Créquit等建議每6～12個月進行一次更新。無論NMA初始版本規(guī)模如何，其后續(xù)更新工作量一般不會超過初始工作量的15%，這對于一個成熟專業(yè)、結(jié)構(gòu)合理的作者團隊是可接受的，但具體的更新頻率往往與研究問題的證據(jù)生產(chǎn)速度有關(guān)，最佳的更新頻率意味著一個可接受的工作負荷，確保NMA結(jié)果保持最新，同時不會產(chǎn)生不必要的負擔(dān)；此外，LNMA的具體更新時間需要根據(jù)證據(jù)使用者如指南制訂團隊、政策決策者需求來確定。如何更好地促進LNMA向動態(tài)指南轉(zhuǎn)化，也是目前研究的熱點與未來發(fā)展的方向[26]。LNMA往往比動態(tài)MA具有更長的更新持續(xù)時間，綜合現(xiàn)有已發(fā)表LNMA，建議持續(xù)更新時間應(yīng)不少于2年，當持續(xù)更新的必要性經(jīng)充分評估后不再滿足時，可考慮停止動態(tài)更新。

一些計算機輔助自動化方法、策略和工具的出現(xiàn)，正在改變和簡化LNMA的制作流程[27,28]。人力和計算機輔助相輔相成，可以提高LNMA的可行性和持續(xù)性，使得研究人員更有效地編寫、傳播和更新LNMA。如Epistemonikos（epistemonikos.org）、PaperBot[29]、GAPscreener[30]、RobotReviewer[31]、ContentMine（contentmine.org）、GRADE pro GDT[32]、CINeMA[33]、StArt[34]等工具的出現(xiàn)，可在文獻檢索與篩選、數(shù)據(jù)提取與分析、偏倚風(fēng)險評估、證據(jù)分級、撰寫報告、更新結(jié)論等步驟提供幫助。不難預(yù)見，隨著計算機輔助系統(tǒng)的發(fā)展和智能化，未來在LNMA的更新流程中，人力所占的比重將會逐漸降低，屆時當LNMA初始版本完成之后，理想情況下可由計算機系統(tǒng)完成自動化更新，達到真正意義上的實時LNMA?；诖髷?shù)據(jù)和人工智能，LNMA生產(chǎn)、制作、更新等全階段工作流程的開發(fā)，將會使得人力和自動化以更有效更高效的方式結(jié)合，為LNMA制作和傳播效率的提高帶來實質(zhì)性的貢獻和突破。

5 總結(jié)

本文梳理了LNMA的起源與發(fā)展，介紹了其統(tǒng)計學(xué)方法和更新步驟，并討論了其現(xiàn)階段制作的可行性以及機遇與挑戰(zhàn)。現(xiàn)階段LNMA并沒有規(guī)范化報告發(fā)表模式，隨著計算機輔助自動化技術(shù)的發(fā)展、統(tǒng)計學(xué)方法的成熟、評價工具的制定、發(fā)表傳播平臺的搭建，可以預(yù)見未來LNMA的報告質(zhì)量將逐步得到提升，更新傳播共享流程也將更加規(guī)范。將所有可用治療方案及時納入LNMA中，將進一步促進干預(yù)措施的療效優(yōu)先排序和決策制定，最終彌合證據(jù)和衛(wèi)生保健實踐之間的差距。