Rhupus綜合征合并甲狀腺功能亢進1例并文獻復習

王燕 朵德龍

【關(guān)鍵詞】 Rhupus綜合征;甲狀腺功能亢進;類風濕關(guān)節(jié)炎;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;重疊綜合征;醫(yī)案

重疊綜合征又稱重疊結(jié)締組織病，即患者同時出現(xiàn)兩種或兩種以上獨立確診的結(jié)締組織病的綜合征。Rhupus綜合征是臨床和免疫學觀察到的類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（system lupus erythmatosis，SLE）同時發(fā)生的一種罕見疾病。其在RA和SLE中的發(fā)生率分別為0.09%～15.5%和9.7%[1]，病情復雜，容易誤診。青海大學附屬醫(yī)院近來收治1例Rhupus綜合征合并甲狀腺功能亢進患者，通過介紹本例患者疾病的診治過程及相關(guān)文獻復習，從而提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 病例資料

患者，女，48歲，2019年12月5日就診。以乏力7個月，加重伴雙下肢水腫1個月為主訴。患者7個月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力，納差，伴胸悶、氣憋，脫發(fā)明顯，關(guān)節(jié)痛，未重視。1個月前勞累后乏力加重，后出現(xiàn)雙下肢水腫，24 h尿量約600 mL，

色黃，泡沫增多，后癥狀逐漸加重，門診完善尿常規(guī)：尿蛋白（PRO）（+），隱血（BLD）（++）。血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）3.07×109·L-1，紅細胞計數(shù)（RBC）3.16×1012·L-1，血紅蛋白（Hb）73 g·L-1，血小板計數(shù)（PLT）97×109·L-1。腎功能：尿素（BUN）5.7 mmol·L-1，肌酐（Cr）25 μmol·L-1;24 h尿蛋白定量1.52 g。為求進一步診治，收住入院。既往史：7年前無明顯誘因出現(xiàn)雙手多個近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)腫脹，伴疼痛，伴晨僵感，間斷服用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，未規(guī)律治療，后逐漸出現(xiàn)多關(guān)節(jié)活動受限。

體格檢查：心率112次·min-1。貧血貌，雙側(cè)眼瞼輕度水腫，瞼結(jié)膜蒼白，眼球無突出，口唇蒼白，甲狀腺三度腫大。雙下肢中度凹陷性水腫，雙手尺側(cè)偏斜，近端指間關(guān)節(jié)輕度屈曲受限，雙腕關(guān)節(jié)屈曲背伸受限，近端指間關(guān)節(jié)腫脹，壓痛陽性。

疾病特點：①患者中年女性，病程長，起病緩，有多臟器受累;②雙手關(guān)節(jié)腫脹，疼痛，晨僵，活動受限;③近期出現(xiàn)腎臟損害，表現(xiàn)為腎炎綜合征;④甲狀腺三度腫大;⑤貧血，血三系降低。

病情分析：①免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，患者雙手關(guān)節(jié)有RA癥狀及體征，需完善類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、紅細胞沉降率（ESR）等免疫指標及X線檢查確診。因患者多臟器受累，SLE不除外，需進一步完善相關(guān)免疫檢查及腎穿刺活檢明確診斷。②腎損傷，RA相關(guān)的繼發(fā)性腎損害、狼瘡性腎炎均不能除外，有待進一步明確診斷。③甲狀腺三度腫大，需完善甲狀腺功能及甲狀腺彩超。④貧血，不除外自身免疫性疾病引起的貧血，需進一步完善骨髓穿刺術(shù)、外周血破碎紅細胞、抗人球蛋白試驗（Coombs）等相關(guān)檢查。

實驗室及輔助檢查：RF 2580 IU·mL-1，C反應蛋白（CRP）54.6 mg·L-1，抗CCP抗體

276.48 U·mL-1，抗角蛋白抗體（AKA）陽性，ESR 83 mm·h-1;X線片顯示雙手關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)附近輕度骨質(zhì)疏松，諸骨無破壞性改變。

抗可提取性核抗原（ENA）抗體譜（免疫印跡法）：抗核抗體（ANA）1∶1000，核均質(zhì)胞漿顆粒型;補體C3 0.368 g·L-1，補體C4 < 0.073 g·L-1。

血常規(guī)：WBC 2.72×109·L-1，RBC 3.12×1012·L-1，

PLT 66 × 109·L-1。尿常規(guī)：PRO （+），BLD（+）;24 h尿蛋白定量1.20 g。心臟彩超：左心室增大，肺動脈高壓（中度），心包積液。胸部CT：雙側(cè)胸腔積液?，F(xiàn)SLE診斷證據(jù)不足，腎穿刺活檢對于確診SLE有決定性的意義。

核醫(yī)學甲狀腺功能：促甲狀腺受體抗體（TSHR）40 μIU·mL-1，總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）2.12 ng·mL-1，總甲狀腺素（TT4）

19.94 μg·dL-1，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）11.25 pg·mL-1，游離甲狀腺素（FT4） > 5.0 ng·mL-1，、促甲狀腺激素（TSH）0.01 mIU·L-1，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）701.23 IU·mL-1。甲狀腺彩超：雙側(cè)甲狀腺彌漫性病變。

貧血病因檢查：Hb 66 g·L-1，平均紅細胞體積75.3 fL，血清鐵蛋白63.1 μg·L-1，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度15.4%。提示儲存鐵不足及鐵利用不夠。骨髓穿刺術(shù)示缺鐵性貧血;外周血破碎紅細胞 > 3%，提示紅細胞血管內(nèi)溶血。

腎活檢病理檢查：免疫熒光可見3個腎小球，呈“滿堂亮”，IgA（++～+++）、IgG（+++）、IgM（+++）、C1q（+++）、補體C3（+++），系膜區(qū)及毛細血管壁顆粒狀、團塊狀沉積。光鏡可見

27個腎小球，其中9個腎小球缺血性硬化，1個缺血性皺縮。腎小球呈彌漫性病變，毛細血管壁增厚，系膜細胞及內(nèi)皮細胞彌漫輕度增生，系膜基質(zhì)輕-中度增加，伴節(jié)段插入，可見中性粒細胞浸潤，上皮下、內(nèi)皮下（“白金耳”樣）及少量系膜區(qū)有嗜復紅蛋白沉積。腎間質(zhì)小灶狀纖維化及腎小管萎縮，伴較多單個核細胞浸潤，腎小管上皮細胞顆粒及空泡變性，腎小動脈壁基本正常。電鏡可見系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下及基底膜內(nèi)電子致密物沉積。上皮足突部分融合。腎活檢結(jié)果診斷為狼瘡性腎炎Ⅳ + Ⅴ型。

診斷：患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹伴疼痛，伴晨僵，合并高滴度RF、抗CCP抗體，AKA陽性，ESR增快，X線片示雙手關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，輕度骨質(zhì)疏松，RA診斷明確。因RA也可發(fā)生關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如腎臟受累、血液系統(tǒng)受累、漿膜炎等，腎臟損害、血三系降低、多漿膜炎均不能作為SLE的診斷條件。根據(jù)SLE國際合作組提出的新診斷標準[2]，腎臟病理為狼瘡性腎炎同時抗ds-DNA抗體或ANA陽性即可診斷。本例患者腎臟病理為典型的狼瘡性腎炎，具體表現(xiàn)為免疫熒光“滿堂亮”，光鏡腎小球呈彌漫性病變，呈現(xiàn)多部位免疫復合物沉積（“白金耳”樣），電鏡系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下，以及基底膜內(nèi)電子致密物沉積，結(jié)合ANA高滴度陽性，SLE診斷明確。結(jié)合甲狀腺功能亢進從未治療，排除藥物性狼瘡。故本例患者同時存在RA和SLE，符合Rhupus綜合征的診斷?；颊呒谞钕僮陨砜贵w滴度明顯升高，TSH明顯下降，甲狀腺彌漫性腫大，考慮甲狀腺功能亢進原因為橋本氏甲亢或者Graves病。因患者拒絕行甲狀腺組織穿刺活檢，未能明確病因。

治療及預后：腎活檢提示狼瘡性腎炎Ⅳ + Ⅴ型，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、環(huán)磷酰胺及羥氯喹免疫抑制治療，甲巰咪唑片治療甲狀腺功能亢進，并給予鐵劑、減慢心率、保肝，預防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松，保護胃黏膜等輔助治療。治療1個月后復查：WBC 3.44×109·L-1，RBC 4.76×1012·L-1，Hb 124 g·L-1，PLT 115×109·L-1;

PRO（+），BLD（-）;24 h尿蛋白定量0.52 g;

總蛋白58.5 g·L-1，白蛋白30 g·L-1，BUN

5.0 mmol·L-1，Cr 30 μmol·L-1;TT3 1.1 ng·mL-1，

TT44.29 μg·dL-1，F(xiàn)T3 3.21 pg·mL-1，F(xiàn)T4

0.62 ng·mL-1，TSH 0.00 mIU·L-1，TPO-Ab 326.63 IU·mL-1，RF 780 IU·mL-1。水腫消退，貧血、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀好轉(zhuǎn)。門診規(guī)律隨訪。

2 討 論

重疊綜合征的發(fā)生率占各種結(jié)締組織病的5%～10%，可在不同時期先后發(fā)生或同時發(fā)生，亦或是先有某種結(jié)締組織病后移行轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N結(jié)締組織病。重疊通常發(fā)生在傳統(tǒng)結(jié)締組織病之間，如RA、SLE、硬皮病、皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎和（或）多發(fā)性肌炎等，可與脂膜炎、白塞綜合征、干燥綜合征等相重疊。此外，亦可由其中的一種或兩種與其他自身免疫性疾病相重疊[3]，如與免疫性溶血性貧血、原發(fā)性膽汁性肝硬化、甲狀腺疾病、韋格納肉芽腫病重疊等。本例患者為Rhupus綜合征基礎上合并甲狀腺功能亢進。

2.1 Rhupus綜合征發(fā)病情況 就個體而言，SLE和RA具有本質(zhì)上相反的免疫致病性機制，RA主要與輔助性T細胞1（Th1）免疫應答相關(guān)，而SLE與輔助性T細胞2（Th2）免疫應答相關(guān)，因此，重疊發(fā)生概率低[4]。但近些年來研究表明，RA和SLE之間存在某種關(guān)聯(lián)，兩者可以相互重疊。1884年，F(xiàn)OWLER報道6例存在類風濕結(jié)節(jié)現(xiàn)象的SLE患者[5];1956年，GOSLINGS等[6]觀察到狼瘡細胞可在RA患者體內(nèi)檢出的現(xiàn)象及

1例診斷為RA的女性患者20年后確診為SLE的病例;1958年，ARMAS-CRUZ等[7]報道SLE患者存在侵蝕性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)象;1969年，KANTOR等[8]報道1例RA重疊SLE患者的血清學表現(xiàn)及臨床特點;1971年，SCHUR[9]將RA和SLE的重疊命名為“Rhupus”，其診斷通?；诼詫ΨQ性多關(guān)節(jié)炎、蝶形紅斑、脫發(fā)、黏膜受累、漿膜炎和SLE的血液學表現(xiàn)[4]。從Rhupus綜合征概念的提出到現(xiàn)在已有40余年，報道病例數(shù)仍比較少。

2.2 Rhupus綜合征發(fā)病機制 一些研究表明，在免疫衰老T細胞的極化、遺傳因素和激素因子的共同作用下，引發(fā)自身免疫功能異?；罨M而導致Rhupus綜合征的發(fā)生[10]。與不同水平的免疫衰老細胞比較，Rhupus可能與CD4+、CD28-細胞的不同極化相關(guān)聯(lián)，巨噬細胞免疫反應，從而導致?lián)p失[11]。隨著“共享自身免疫”[12]這一概念的提出，啟示自身免疫性疾病在一級親屬中發(fā)生風險增加。如RA或SLE患者容易繼發(fā)甲狀腺疾病、干燥綜合征等其他自身免疫性疾病，越來越多的證據(jù)表明，RA和SLE有共同的遺傳背景。家族聚集的存在也支持了這一證據(jù)。有學者報道，存在RA家族史的人群發(fā)生SLE疾病的概率比普通人群高，同時，存在SLE家族史的人群發(fā)生RA的概率更高。另外，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，RA與SLE兩種疾病之間存在著一些相互影響的現(xiàn)象，在這些基因中，人類白細胞抗原1、信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子4抗體、腫瘤壞死因子-α誘導蛋白3抗體等基因參與了自身免疫和炎癥的重要通路[13-15]。在分子水平上，兩種疾病的共同機制都被描述為干擾信號[16]，這些均提示兩者之間可能有某些共同的遺傳學基礎[17]。穆榮等[18-19]研究推測，性激素水平的變化可能與RA向SLE轉(zhuǎn)化有一定關(guān)聯(lián)，尤其在性激素波動劇烈情況下。饒沃明等[20]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者體內(nèi)產(chǎn)生的變性IgG活化為自身抗體，從而參與RA與SLE重疊的發(fā)生。

2.3 Rhupus綜合征臨床表現(xiàn)及特異性指標 Rhupus綜合征多見于中青年女性，大部分患者臨床可先出現(xiàn)RA關(guān)節(jié)病變，多年后出現(xiàn)SLE典型癥狀，亦有部分患者先出現(xiàn)SLE，或RA與SLE同時發(fā)病[21]。Rhupus綜合征中SLE的臨床癥狀相對較輕[22]，表現(xiàn)為皮膚損害、血液系統(tǒng)損害、漿膜炎，嚴重的臟器損害少見[23]。Rhupus綜合征SLE患者多為非侵蝕性、非致畸性關(guān)節(jié)損害，一般臨床表現(xiàn)輕微，亦有少部分患者雙手或雙足出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形。Rhupus綜合征患者中出現(xiàn)天鵝頸樣畸形和非侵蝕性尺側(cè)偏移為SLE典型特征[24]。若出現(xiàn)關(guān)節(jié)腐蝕，特別是尺骨莖突、假性囊腫和關(guān)節(jié)間隙狹窄，是RA的典型特征。

近50%的Rhupus綜合征可出現(xiàn)抗ACL抗體陽性，但未發(fā)現(xiàn)抗磷脂綜合征[17]。另外，抗CCP抗體對RA的侵蝕性關(guān)節(jié)炎具有較高的特異性（95%～98%）和敏感性（70%～80%）[25]，在SLE中陽性率低，這對于Rhupus綜合征的診斷有重要作用。故在SLE患者中出現(xiàn)高滴度抗CCP抗體時，需警惕侵蝕性關(guān)節(jié)炎即Rhupus綜合征的出現(xiàn)[26]。Rhupus綜合征有突出的關(guān)節(jié)癥狀，抗CCP抗體陽性，需積極治療，改善關(guān)節(jié)功能。

2.4 Rhupus綜合征與甲狀腺的關(guān)聯(lián)性 甲狀腺疾病亦為自身免疫性疾病，SLE和甲狀腺疾病之間具有相同的HLA-D8、HLA-DR3人類白細胞抗原等位基因[27]，提示它們有共同的免疫機制及遺傳特征。合并重疊綜合征的SLE患者更容易出現(xiàn)免疫活化異常，導致甲狀腺自身抗體異常增多，因而在重疊綜合征基礎上更容易患甲狀腺疾病。重疊綜合征的SLE伴發(fā)甲狀腺功能異常，甲狀腺疾病可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退及自身免疫性甲狀腺炎。甲狀腺疾病發(fā)病可在SLE患病之前、之后或同時發(fā)生，若患病在SLE之前，需考慮是否應用抗甲狀腺功能亢進藥物引起的藥物性SLE。

2.5 Rhupus綜合征的治療 Rhupus綜合征病情較為復雜、嚴重，目前尚無理想的治療方案。皮質(zhì)類固醇和緩解疾病的抗風濕性藥物被廣泛用于控制關(guān)節(jié)炎和治療Rhupus綜合征的關(guān)節(jié)損傷。診斷時經(jīng)常使用皮質(zhì)類固醇。最常用的抗風濕藥物是甲氨蝶呤、磺胺嘧啶、硫唑嘌呤和來氟米特[28]。羥氯喹主要與皮質(zhì)類固醇和其他抗風濕藥聯(lián)用[29]。免疫抑制藥如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯和環(huán)孢素等用于控制器官損傷，尤其是腎臟受累患者[30]。生物制劑如抗腫瘤壞死因子廣泛應用于RA，但其在SLE中的作用仍存在爭議，可誘導ANA或SLE[31];阿巴西普目前廣泛應用于RA，對SLE患者的療效僅限于主要累及關(guān)節(jié)[32];利妥昔單抗用于RA，對SLE的療效仍存在爭議[33]。Rhupus綜合征的預后與發(fā)病年限長短、重要臟器受累嚴重程度、治療免疫應答效果等均有關(guān)，故早期明確診斷、早期治療非常關(guān)鍵。

3 小 結(jié)

Rhupus綜合征發(fā)病率低，臨床上部分患者臨床癥狀不典型，診斷依據(jù)不足，容易誤診，以致錯過最佳治療時機。故對于病程較長的RA患者，尤其對育齡期患者，應規(guī)律隨訪，全面分析，定期對特異性抗體進行篩查，加強對Rhupus綜合征認識，避免誤診。同時在腎臟損傷情況下，腎活檢術(shù)對診斷尤為重要。

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收稿日期：2021-03-25;修回日期：2021-04-20