右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼對體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響及心肺功能的保護(hù)作用研究

隆雨秋，張莉，陳均，趙永軍，曾恒，王義

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟瓣膜置換術(shù)是臨床治療心臟瓣膜疾病的常用方法，但術(shù)中會存在低溫、手術(shù)創(chuàng)傷及血液接觸非生理性管道等不良因素，進(jìn)而影響手術(shù)效果［1-2］。舒芬太尼是心血管手術(shù)的常用麻醉藥物，具有起效快、對心功能影響小、血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)等優(yōu)勢，其能有效預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)患者插管期間的應(yīng)激反應(yīng)［3-4］。但大劑量舒芬太尼可誘發(fā)呼吸抑制等不良事件，且不能有效抑制傷害性刺激誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)，單獨(dú)使用存在局限［5-6］。因此，臨床上需要不斷尋找效果更好的麻醉用藥方案，以控制患者心臟瓣膜置換術(shù)期間的應(yīng)激反應(yīng)，改善患者血流動(dòng)力學(xué)并保護(hù)臟器功能?；诖耍狙芯刻骄苛擞颐劳羞涠?lián)合舒芬太尼對CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響及心肺功能的保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年1月廣元市第一人民醫(yī)院收治的116例行擇期CPB下心臟瓣膜置換術(shù)的患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組58例。對照組中男31例，女27例；年齡45～65歲，平均（52.8±9.5）歲；體質(zhì)量55～75 kg，平均（67.0±6.9）kg；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA） 分 級：Ⅱ級54例，Ⅲ級4例；紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級：Ⅱ級30例，Ⅲ級28例。觀察組中男30例，女28例；年齡45～65歲，平均（52.2±9.3）歲；體質(zhì)量 55～77 kg，平均（66.6±8.2）kg；ASA分級：Ⅱ級55例，Ⅲ級3例；NYHA分級：Ⅱ級32例，Ⅲ級26例。兩組患者性別（χ2=0.035，P=0.852）、年齡（t=0.355，P=0.724）、體質(zhì)量（t=0.227，P=0.821）、ASA分級（u=0.382，P=0.703）及NYHA分級（u=0.367，P=0.713）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究符合原衛(wèi)生部制定的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（試行）》及赫爾辛基宣言關(guān)于生物學(xué)人體試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡45～65歲；NYHA分級Ⅱ～Ⅲ級；ASA分級Ⅱ～Ⅲ級；左心室射血分?jǐn)?shù)≥40%；患者對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重臟器功能不全、惡性腫瘤者；近期發(fā)生心肌梗死、心力衰竭者；近期有其他心臟手術(shù)史者。

1.3 手術(shù)方法 兩組患者均行常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，入手術(shù)室后建立靜脈通道、吸氧、心電監(jiān)護(hù)，經(jīng)左側(cè)橈動(dòng)脈行穿刺置管以監(jiān)測動(dòng)脈壓；麻醉誘導(dǎo)：觀察組患者予以右美托咪定（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2 ml∶0.2 mg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110085）1 μg/kg、咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 ml∶50 μg，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20054171）1 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg靜脈滴注；對照組患者除未給予右美托咪定外，其他麻醉藥物用法用量均同觀察組。具體操作過程如下：兩組患者均于氣管插管后行機(jī)械通氣，吸入氧濃度60%，潮氣量8～10 ml/kg，通氣頻率10～12次/min，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2） 為35～42 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。氣管插管后行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管、肺動(dòng)脈導(dǎo)管置入術(shù)；麻醉維持：1%～2%七氟醚吸入，異丙酚4～12 mg·kg-1·h-1靜脈滴注，舒芬太尼（總量4 μg/kg）間斷靜脈注射，維庫溴銨0.1 mg/kg靜脈注射（1次/h）。關(guān)閉胸骨至手術(shù)結(jié)束期間觀察組患者給予負(fù)荷劑量右美托咪定（0.3 μg·kg-1·h-1）靜脈滴注，對照組患者給予等量0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注。兩組患者縫合結(jié)束后均停用異丙酚，術(shù)后保留氣管導(dǎo)管期間靜脈滴注異丙酚1～3 mg·kg-1·h-1予以鎮(zhèn)靜。兩組患者術(shù)后均采用靜脈自控鎮(zhèn)痛，對照組患者使用的麻醉藥液為舒芬太尼2 μg/kg+0.9%氯化鈉溶液100 ml，觀察組患者使用的麻醉藥液為舒芬太尼2 μg/kg+右美托咪定3 μg/kg+0.9%氯化鈉溶液100 ml，基礎(chǔ)滴注速率均為1.5 ml/h，時(shí)間為5 min，若患者疼痛視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）評分≥4分則靜脈注射嗎啡0.1 mg/kg。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者鎮(zhèn)痛效果，包括術(shù)后異丙酚用量、靜脈自控鎮(zhèn)痛藥液用量、嗎啡使用率。（2）分別于術(shù)前、插管后、切皮時(shí)、劈胸骨時(shí)、CPB前、CPB停機(jī)10 min后采用邁瑞iPM12多功能監(jiān)護(hù)儀評估兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括心率（heart rate，HR）和平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）。（3）比較兩組患者CPB前、CPB停機(jī)12 h后心肌損傷指標(biāo)，其中心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平采用免疫比濁法進(jìn)行檢測，肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測。（4）分別于CPB前、CPB停機(jī)12 h后采用西門子RAPIDLab型血?dú)夥治鰞x檢測兩組患者動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）等肺功能指標(biāo)。（5）記錄兩組患者麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者鎮(zhèn)痛效果比較 兩組均無延遲氣管導(dǎo)管拔出者。觀察組患者術(shù)后異丙酚用量少于對照組，嗎啡使用率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者靜脈自控鎮(zhèn)痛藥液用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者鎮(zhèn)痛效果比較Table 1 Comparison of analgesic effects between the two groups

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 時(shí)間與方法在HR、MAP上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、方法在HR、MAP上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）。觀察組患者插管后和劈胸骨時(shí)HR慢于對照組，切皮時(shí)和CPB前HR快于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者插管后和劈胸骨時(shí)MAP低于對照組，切皮時(shí)和CPB停機(jī)10 min后MAP高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups at different time points

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups at different time points

注：HR=心率，MAP=平均動(dòng)脈壓，CPB=體外循環(huán)；與對照組比較，aP＜0.05

HR（次/min）組別 例數(shù)MAP（mm Hg）術(shù)前 插管后 切皮時(shí) 劈胸骨時(shí) CPB前 CPB停機(jī)10 min后術(shù)前插管后切皮時(shí)劈胸骨時(shí)CPB前CPB停機(jī)10 min后對照組 58 78.9±5.5 87.0±7.3 78.2±4.8 86.7±5.6 75.3±5.8 74.9±3.3 91±7 98±6 84±3 97±5 83±3 72±5觀察組 58 79.5±5.5 81.5±6.1a 79.9±3.4a 81.7±4.6a 78.8±5.9a74.2±3.9 90±7 89±4a87±4a 86±3a 84±3 79±3a F值 F組間=5.096，F(xiàn)時(shí)間=63.190，F(xiàn)交互=13.570 F組間=20.010，F(xiàn)時(shí)間=228.100，F(xiàn)交互=61.340 P值 P組間=0.024，P時(shí)間＜0.001，P交互＜0.001 P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001，P交互＜0.001

2.3 兩組患者CPB前和CPB停機(jī)12 h后心肌損傷指標(biāo)比較 兩組患者CPB前cTnI、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者CPB停機(jī)12 h后cTnI、CK-MB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者CPB前和CPB停機(jī)12 h后心肌損傷指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial injury markers between the two groups before CPB and 12 hours after CPB shutdown

表3 兩組患者CPB前和CPB停機(jī)12 h后心肌損傷指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial injury markers between the two groups before CPB and 12 hours after CPB shutdown

注：cTnI=心肌肌鈣蛋白I，CK-MB=肌酸激酶同工酶

組別 例數(shù)cTnI（μg/L） CK-MB（U/ml）CPB前 CPB停機(jī)12 h后CPB前CPB停機(jī)12 h后對照組 58 0.32±0.05 1.67±0.07 23.33±3.55 161.53±12.59觀察組 58 0.31±0.05 1.21±0.08 23.69±5.50 134.05±14.16 t值 1.077 32.956 0.419 11.045 P值 0.284 ＜0.001 0.676 ＜0.001

2.4 兩組患者CPB前和CPB停機(jī)12 h后肺功能指標(biāo)比較 兩組患者CPB前PaO2、PaCO2、OI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者CPB停機(jī)12 h后PaO2和OI高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者CPB停機(jī)12 h后PaO2、OI及PaCO2分別低于本組CPB前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者CPB前和CPB停機(jī)12 h后肺功能指標(biāo)比較（±s，mm Hg）Table 4 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before CPB and 12 hours after CPB shutdown

表4 兩組患者CPB前和CPB停機(jī)12 h后肺功能指標(biāo)比較（±s，mm Hg）Table 4 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before CPB and 12 hours after CPB shutdown

注：PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，OI=氧合指數(shù)；與本組CPB前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) PaO2 PaCO2 OI CPB前 CPB停機(jī)12 h后 CPB前 CPB停機(jī)12 h后 CPB前 CPB停機(jī)12 h后對照組 58 139.27±27.70 119.56±17.19a 42.68±5.73 37.51±4.82a 412.73±23.89 282.24±54.59a觀察組 58 137.13±25.78 126.42±18.94a 41.93±5.14 35.04±4.45a 414.99±27.63 355.67±53.67a t值 0.431 2.043 0.742 2.867 0.471 7.305 P值 0.668 0.043 0.460 0.005 0.638 ＜0.001

2.5 兩組患者麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組無一例患者發(fā)生呼吸抑制、心動(dòng)過緩。對照組患者發(fā)生惡心6例、寒戰(zhàn)1例，麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為12.1%（7/58）；觀察組患者發(fā)生惡心2例、嘔吐1例，麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為5.2%（3/58）；兩組患者麻醉相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.751，P=0.186）。

3 討論

既往研究表明，手術(shù)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)和CPB期間機(jī)體生理功能紊亂是患者CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷的重要原因［7］，且CPB下心臟手術(shù)造成的非生理性心臟停搏、低體溫可導(dǎo)致全身器官發(fā)生不同程度的缺血再灌注損傷［8］，因此術(shù)中保護(hù)心肌、抑制應(yīng)激反應(yīng)對CPB下心臟瓣膜置換術(shù)成功與否及術(shù)后患者恢復(fù)具有重要作用［9-10］。右美托咪定是α2-受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及交感阻滯等作用。張金輝等［11］研究結(jié)果顯示，右美托咪定全程泵注可有效抑制患者CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后炎性反應(yīng)，減輕心肌損傷程度，降低心臟不良事件發(fā)生率。舒芬太尼是一種嗎啡類鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛效果是芬太尼的5～10倍。李學(xué)斌等［12］研究表明，舒芬太尼有助于抑制心臟瓣膜置換術(shù)后患者應(yīng)激反應(yīng)，緩解心肌損傷程度，減少不良反應(yīng)發(fā)生。既往研究表明，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛可減少舒芬太尼用量，減輕患者CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)［13-14］。但上述研究均是將右美托咪定用于CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后鎮(zhèn)痛，筆者發(fā)現(xiàn)國外有文獻(xiàn)報(bào)道CPB前予以右美托咪定也可使患者獲益［15］，因此本研究綜合分析了右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼的超前鎮(zhèn)痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者靜脈自控鎮(zhèn)痛藥液用量間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組患者術(shù)后異丙酚用量少于對照組，嗎啡使用率低于對照組，表明右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼用于CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果較理想，分析其機(jī)制可能如下：右美托咪定屬于高選擇性α2-受體激動(dòng)劑，可通過激活中樞藍(lán)斑核α2-受體而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)興奮等作用［16-17］；舒芬太尼作為阿片類鎮(zhèn)痛藥，可與大腦皮質(zhì)、外周神經(jīng)和脊髓背角的阿片受體結(jié)合，起效快，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，其與右美托咪定聯(lián)用具有協(xié)同作用，能有效增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用并預(yù)防阿片類藥物所致的麻醉后痛覺過敏［18-19］。

研究表明，患者心臟瓣膜置換術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)與心肌損傷關(guān)系密切，其機(jī)制可能為應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體釋放兒茶酚胺增多，進(jìn)而引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心臟供氧失衡，最終引發(fā)心肌損傷［20］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者插管后和劈胸骨時(shí)HR慢于對照組，切皮時(shí)和CPB前HR快于對照組；觀察組患者插管后和劈胸骨時(shí)MAP低于對照組，切皮時(shí)和CPB停機(jī)10 min后MAP高于對照組，提示右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼更利于控制患者CPB下心臟瓣膜置換術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者CPB停機(jī)12 h后cTnI、CK-MB水平低于對照組，提示右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼可有效減輕患者CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后心肌損傷程度，其原因可能為右美托咪定作為α2-受體激動(dòng)劑，不僅可以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，還可以降低心肌氧耗，故在CPB下心臟瓣膜置換術(shù)中起到抗氧化應(yīng)激、抗缺血再灌注損傷等作用，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)心肌的效果［21-23］。既往研究表明，右美托咪定預(yù)處理能減少心肌細(xì)胞凋亡，并減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)［24-25］。PaO2、PaCO2及OI均為血?dú)夥治鲋饕笜?biāo)，其可直接反映肺換氣功能和酸堿平衡狀態(tài)，是肺功的代表性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CPB停機(jī)12 h后PaO2和OI高于對照組，PaCO2低于對照組，提示右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼利于保護(hù)患者CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后肺功能，與殷霞麗［26］，其機(jī)制主要與右美托咪定有效減輕患者肺部炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究結(jié)果相似。MAYR等［27］研究結(jié)果顯示，與丙泊酚-阿片類藥物相比，使用右美托咪定的患者術(shù)中PaO2更低，本研究結(jié)果與之一致。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合舒芬太尼用于CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果確切，且有利于維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，保護(hù)患者心肺功能，安全性較高。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且未進(jìn)一步分析不同劑量右美托咪定的鎮(zhèn)痛效果，故本研究結(jié)論及右美托咪定合理使用劑量均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：隆雨秋進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋，撰寫論文，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；隆雨秋、趙永軍進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；隆雨秋、曾恒進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陳均進(jìn)行論文的修訂；張莉、王義負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。