血糖變異性與顱腦損傷患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究

付小菊，劉軍，狄玉涵，周夢(mèng)茹

顱腦損傷是外力作用于頭顱和腦而引起的損傷，多見(jiàn)于交通事故、意外事故、自然災(zāi)害或各種器具對(duì)頭部的損傷，其主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、頭痛、惡心、嘔吐等，可并發(fā)腦疝、腦積水等癥狀，具有較高的致殘率和致死率［1-2］。手術(shù)是治療顱腦損傷尤其是重型顱腦損傷患者的主要手段之一，其主要治療目的是清除顱腦血腫、改善患者預(yù)后，但由于手術(shù)創(chuàng)傷大，故會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥［3］。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是顱腦損傷患者術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其主要表現(xiàn)為記憶力和精神集中能力損傷，若不及時(shí)治療則會(huì)導(dǎo)致患者恢復(fù)延遲，并影響患者術(shù)后生活質(zhì)量［4］，因此早期預(yù)測(cè)顱腦損傷患者POCD至關(guān)重要。血糖在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定過(guò)程中具有重要作用，研究表明，對(duì)于重型顱腦損傷患者不僅要控制創(chuàng)傷引起的血糖升高，還要控制血糖波動(dòng)，以避免繼發(fā)性顱腦損傷的發(fā)生［5］。研究表明，血糖波動(dòng)會(huì)損傷人體的即刻認(rèn)知和線索認(rèn)知，造成注意力明顯減退［6］。血糖變異性（glycemic variability，GV）是衡量血糖波動(dòng)程度的有效指標(biāo)，謝祥紅等［7］研究發(fā)現(xiàn)，GV指標(biāo)與老年代謝綜合征患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)，但目前有關(guān)GV指標(biāo)與顱腦損傷患者POCD的關(guān)系研究報(bào)道較少?；诖?，本研究旨在分析GV與顱腦損傷患者POCD的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年5月—2020年10月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院神經(jīng)外科行手術(shù)治療的顱腦損傷患者78例為研究對(duì)象，其中男41例，女37例；年齡25～68歲，平均（45.3±11.8）歲；顱腦損傷原因：交通事故38例，高空墜落24例，其他16例；文化程度：大專及以上31例，高中26例，初中及以下21例；顱腦損傷嚴(yán)重程度：重型顱腦損傷〔格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分3～8分〕57例，中型顱腦損傷（GCS評(píng)分9～12分）21例。本研究經(jīng)過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（HEYLL202103），且符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有顱腦創(chuàng)傷史；（2）創(chuàng)傷后12 h內(nèi)入院；（3）顱腦CT檢查提示腦內(nèi)血腫；（4）伴有意識(shí)障礙、頭痛、惡心等臨床表現(xiàn)；（5）符合《中國(guó)腦出血診治指南（2014）》［8］中的開(kāi)顱手術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前伴有認(rèn)知功能障礙者；（2）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤者；（3）顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂所致顱腦損傷者；（4）合并心、肝、腎等重要器官功能障礙者。

1.3 方法

1.3.1 分組 以簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評(píng)分≤26分定義為POCD［9］。根據(jù)患者術(shù)后15 d是否發(fā)生POCD將其分為POCD組25例和非POCD組53例。

1.3.2 一般資料收集 收集所有患者的一般資料，包括年齡、性別、GCS評(píng)分、文化程度、顱腦損傷原因及顱腦損傷嚴(yán)重程度。

1.3.3 血糖指標(biāo)及GV指標(biāo)檢測(cè)方法 入院后，使用強(qiáng)生-穩(wěn)豪倍優(yōu)型血糖儀檢測(cè)患者空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），使用西門子DCAVantage糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)患者糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）水平；術(shù)后使用美敦力CGMS Gold動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)患者動(dòng)態(tài)血糖，于患者術(shù)后次日上午9：00植入，4 d后取出。記錄第2日和第3日患者24 h平均血糖（24 h mean blood glucose，24 h MBG）、葡萄糖變異百分?jǐn)?shù)（percentage coefficient of variation for glucose，CV）、最大血糖波動(dòng)幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）、血糖波動(dòng)平均幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）及日間血糖平均絕對(duì)差（means of daily differences，MODD）。其中24 h MBG為24 h監(jiān)測(cè)期間血糖測(cè)定值的平均值；LAGE為24 h監(jiān)測(cè)期間，最大和最小血糖測(cè)定值的差值；MAGE為24 h監(jiān)測(cè)期間血糖波動(dòng)幅度大于血糖值標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）的血糖波動(dòng)，以峰值到谷值記為1個(gè)血糖波動(dòng)，計(jì)算所有血糖波動(dòng)的平均值；CV=SD/24 h MBG×100%；MODD為第2日和第3日相應(yīng)時(shí)間血糖值差的絕對(duì)值的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（± s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；24 h MBG、GV指標(biāo)與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；顱腦損傷患者發(fā)生POCD的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線以評(píng)價(jià)CV、LAGE、MAGE、MODD對(duì)顱腦損傷患者發(fā)生POCD的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、GCS評(píng)分、文化程度、顱腦損傷原因及顱腦損傷嚴(yán)重程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患者血糖指標(biāo)和GV指標(biāo)比較 兩組患者FPG和24 h MBG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；POCD組患者HbA1c、CV、LAGE、MAGE、MODD均高于非POCD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血糖指標(biāo)和GV指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indexes and GV indexes between the two groups

表2 兩組患者血糖指標(biāo)和GV指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose indexes and GV indexes between the two groups

注：GV=血糖變異性，F(xiàn)PG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，24 h MBG=24 h平均血糖，CV=葡萄糖變異百分?jǐn)?shù)，LAGE=最大血糖波動(dòng)幅度，MAGE=血糖波動(dòng)平均幅度，MODD=日間血糖平均絕對(duì)差

組別 例數(shù) 血糖指標(biāo)GV指標(biāo)FPG（mmol/L） HbA1c（%） 24 h MBG（mmol/L） CV（%） LAGE（mmol/L） MAGE（mmol/L） MODD（mmol/L）非 POCD 組 53 8.76±1.42 7.25±1.48 9.52±2.44 21.48±5.37 6.28±0.85 4.15±0.42 1.82±0.53 POCD 組 25 9.32±1.58 8.34±1.56 10.64±2.58 26.37±7.61 8.03±0.94 5.32±0.78 2.59±0.61 t值 1.568 2.984 1.858 3.269 8.202 8.622 5.703 P值 0.121 0.004 0.067 0.002 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，24 h MBG與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c無(wú)直線相關(guān)關(guān)系（r=0.312，P=0.129）， 見(jiàn) 圖 1a；CV（r=0.519，P=0.008）、LAGE（r=0.512，P=0.009）、MAGE（r=0.593，P=0.002）及MODD（r=0.590，P=0.002）與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c均呈正相關(guān)，見(jiàn)圖1b～e。

圖1 GV指標(biāo)與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plots of correlation between GV indexes and HbA1c in patients with craniocerebral trauma complicated with POCD

2.4 多因素Logistic回歸分析 以顱腦損傷患者是否發(fā)生POCD為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），HbA1c（＜8.08%=0，≥8.08%=1）、CV（賦值：＜23.01%=0，≥ 23.01%=1）、LAGE（ 賦 值： ＜ 6.94 mmol/L=0，≥6.94 mmol/L=1）、MAGE（賦值：＜4.63 mmol/L=0，≥4.63 mmol/L=1）、MODD（賦值：＜2.11 mmol/L=0，≥2.11 mmol/L=1）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HbA1c、CV、LAGE、MAGE、MODD是顱腦損傷患者發(fā)生POCD的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 顱腦損傷患者發(fā)生POCD影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of POCD in patients with craniocerebral injury

2.5 預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，CV預(yù)測(cè)顱腦損傷患者發(fā)生POCD的曲線下面積（area under the cure，AUC）為0.780〔95%CI（0.674，0.887）〕，最佳截?cái)嘀禐?3.54%，靈敏度為76.0%，特異度為73.6%；LAGE預(yù)測(cè)顱腦損傷患者發(fā)生POCD的AUC為0.740〔95%CI（0.623，0.856）〕，最佳截?cái)嘀禐?.63 mmol/L，靈敏度為72.0%，特異度為68.3%；MAGE預(yù)測(cè)顱腦損傷患者發(fā)生 POCD的 AUC為0.782〔95%CI（0.667，0.896）〕，最佳截?cái)嘀禐?.55 mmol/L，靈敏度為76.0%，特異度為71.7%；MODD預(yù)測(cè)顱腦損傷患者發(fā)生POCD的AUC為0.766〔95%CI（0.656，0.876）〕，最佳截?cái)嘀禐?.28 mmol/L，靈敏度為72.0%，特異度為77.4%，見(jiàn)圖2。

圖2 CV、LAGE、MAGE、MODD預(yù)測(cè)顱腦損傷患者發(fā)生POCD的ROC曲線Figure 2 ROC curve of CV，LAGE，MAGE，MODD in predicting POCD in patients with craniocerebral injury

3 討論

POCD是由于使用麻醉藥物和進(jìn)行手術(shù)引發(fā)的一種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，患者主要表現(xiàn)為注意力、記憶力、學(xué)習(xí)能力及定向力等障礙，且伴隨適應(yīng)社會(huì)能力、人際交往能力及日常生活能力下降，常于術(shù)后數(shù)天內(nèi)發(fā)?。?0］。目前，手術(shù)是顱腦損傷患者的主要治療方式之一，但手術(shù)過(guò)程中麻醉藥物及手術(shù)因素等均會(huì)導(dǎo)致低血壓、低灌注，進(jìn)而引起患者腦部能量代謝障礙，增加POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。近年隨著交通、體育、建筑等事業(yè)的發(fā)展，顱腦損傷發(fā)生率逐漸升高，且約14%的顱腦損傷患者會(huì)出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，分析原因主要為感染、創(chuàng)傷或出血引起血糖升高，進(jìn)而可能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂［12-13］。顱腦損傷后腦組織水腫和血腫會(huì)導(dǎo)致腦組織下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)障礙，大腦結(jié)構(gòu)和功能受損會(huì)過(guò)度刺激交感神經(jīng)髓質(zhì)系統(tǒng)，導(dǎo)致胰島素、胰高血糖素及兒茶酚胺等激素水平失衡，進(jìn)而引起高血糖［14］。組織在高血糖和低血糖狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生活性氧并導(dǎo)致抗氧化防御機(jī)制平衡改變，進(jìn)而引起組織氧化應(yīng)激和炎癥加重，這可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能障礙［15-16］。GV能夠反映血糖實(shí)測(cè)值的離散程度，是一項(xiàng)具有重要臨床意義的血糖指標(biāo)［6］。近年隨著動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀的發(fā)展及應(yīng)用，精確測(cè)量GV得以實(shí)現(xiàn)。

連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)是通過(guò)葡萄糖傳感器監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度變化，進(jìn)而反映血糖情況，其在臨床上常用于評(píng)估血糖波動(dòng)程度，而CV、LAGE、MAGE、MODD是反映GV的重要參數(shù)［17］。HbA1c是反映血糖平均水平的重要指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，CV、LAGE、MAGE及MODD與顱腦損傷伴POCD患者HbA1c均呈正相關(guān)，表明血糖波動(dòng)幅度能夠反映顱腦損傷伴POCD患者血糖控制情況。魯國(guó)等［18］研究表明，急性腦梗死伴糖尿病患者認(rèn)知功能障礙組GV指標(biāo)（MAGE、平均血糖值、血糖標(biāo)準(zhǔn)差）高于認(rèn)知功能正常組。MATSUSHIMA等［19］研究表明，GV與創(chuàng)傷性顱腦損傷患者長(zhǎng)期功能結(jié)局較差有關(guān)。PAPPACENA等［20］研究表明，顱腦損傷患者存在血糖異常情況，而血糖變異程度又與患者死亡率和臨床不良結(jié)局呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，POCD組患者CV、LAGE、MAGE、MODD均高于非POCD組，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CV、LAGE、MAGE、MODD均是顱腦損傷患者發(fā)生POCD的獨(dú)立影響因素，提示血糖波動(dòng)大可能導(dǎo)致顱腦損傷患者發(fā)生POCD。LIM等［21］研究表明，血糖變化是卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果顯示，CV預(yù)測(cè)顱腦損傷患者發(fā)生POCD的AUC為0.780，LAGE為 0.740，MAGE為 0.782，MODD為 0.766， 提示臨床上可通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顱腦損傷患者GV指標(biāo)來(lái)早期預(yù)測(cè)其發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而為患者的治療及護(hù)理措施的制定提供依據(jù)。

綜上所述，GV指標(biāo)CV、LAGE、MAGE、MODD可能是顱腦損傷患者發(fā)生POCD的影響因素，且四者均對(duì)顱腦損傷患者發(fā)生POCD具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，這對(duì)通過(guò)控制GV預(yù)防顱腦損傷患者發(fā)生POCD具有一定參考價(jià)值。但本研究樣本量不大，且為單中心研究，故本研究結(jié)論仍有待更多的高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：付小菊進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫(xiě)及修訂論文，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；狄玉涵進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；周夢(mèng)茹進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；付小菊、劉軍對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。