糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的臨床療效及其對肺功能的影響

徐琳琳，周瑞清，鄭法德，趙軍，邢青峰，冉獻貴

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以不可逆氣流受限為主要特征的肺部疾病，嚴重者可發(fā)展至呼吸衰竭、肺源性心臟病等嚴重疾病。隨著人們生活方式及環(huán)境的改變，COPD患者急性加重次數(shù)明顯增多，進而升高致殘率及病死率，不利于其身心健康。糖皮質(zhì)激素是一種腎上腺皮質(zhì)激素，可在改善血管收縮的同時增強內(nèi)皮細胞緊密度，以預防血管滲漏［1］；另外，糖皮質(zhì)激素還可抑制炎癥細胞的定向移動，增強平滑肌受體反應，預防組胺形成，因此其具有抗毒、抗炎、抑制變態(tài)反應的作用，且通過霧化吸入可將藥物轉(zhuǎn)化為微小顆粒，逐步滲入到人體呼吸道內(nèi)，通過與氣道黏膜上皮細胞的接觸來發(fā)揮藥效［2］。以布地奈德混懸液為例，作為可執(zhí)行霧化吸入的藥物，吸入量極低，首次代謝率在90%以上，對患者身心健康無明顯影響，且安全性較高［3］。而特布他林是一種腎上腺素激動劑，可舒張支氣管平滑肌，抑制內(nèi)源性痙攣、水腫，增強黏膜纖毛清潔能力，進而達到疾病控制和治療的目的［4］。本研究旨在探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療COPD急性加重患者的臨床療效及其對肺功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2020年10月阜陽市人民醫(yī)院收治的COPD急性加重患者82例，均符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》［5］中的COPD急性加重診斷標準。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）臨床資料完整，可隨訪且依從性較好。排除標準：（1）有精神疾病家族史者；（2）伴有心、肝、腎等器質(zhì)性疾病者；（3）對本研究藥物過敏者；（4）合并自身免疫系統(tǒng)疾病者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和研究組，每組41例。對照組中男23例，女18例；年齡49～73歲，平均年齡（52.7±0.7）歲；病程1～5年，平均病程（3.0±0.7）年。研究組中男25例，女16例；年齡48～72歲，平均年齡（52.4±1.9）歲；病程1～4年，平均病程（2.9±0.6）年。兩組患者性別（χ2=0.201）、年齡（t=0.949）、病程（t=0.695）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究已經(jīng)過阜陽市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及家屬對本研究知情同意。

1.2 方法 患者入院后即給予止咳平喘、化痰、抗感染等對癥治療。在此基礎上，對照組患者采用吸入糖皮質(zhì)激素單藥治療，即給予布地奈德混懸液（AstraZenecaPtyLtd生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20090902）霧化吸入治療，0.25～0.50 mg/次，2次/d，持續(xù)治療7 d。研究組患者在對照組基礎上采用特布他林（AstraZenecaPtyLtd生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20140108）霧化吸入治療，1 ml/次，霧化吸入時間為15～20 min/次，2次/d，持續(xù)治療7 d。此外，患者在進行糖皮質(zhì)激素霧化吸入期間均給予2%碳酸氫鈉溶液進行口腔護理，并對其頰黏膜、舌下和腭部、舌部等部位進行擦洗，叮囑患者按時刷牙，餐后和霧化吸入后均選擇白開水漱口。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者的臨床療效，療效評價標準為［6］：（1）顯效：患者治療后肺哮鳴音、喘痰、呼吸困難等癥狀完全消失，動脈血氣分析恢復正常，生活可自理；（2）有效：患者治療后臨床癥狀及動脈血氣分析有所改善，生活基本可自理；（3）無效：患者治療后癥狀、動脈血氣分析、炎性因子無明顯改善，生活不能自理。

1.3.2 肺功能指標 應用SpirolabⅡ肺功能儀（德國）檢測兩組患者治療前后肺功能指標，包括最大呼氣流速（peak expiratory flow，PEF）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）及每分通氣量（minute ventilation volume，VE）、血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（end tidal carbon dioxide tension，PE-TCO2）及潮氣量（tidal volume，VT）。

1.3.3 嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）、Ⅹa水平 比較兩組患者治療前后嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平。分別于患者治療前及治療后1 d清晨抽取空腹靜脈血8 ml，室溫下靜置1 h，3 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液，置于-20 ℃的冷凍箱內(nèi)保存待測。采用全自動血液分析儀檢測嗜酸粒細胞直接計數(shù)，其參考范圍為 0.05×109/L～0.50×109/L［7］。利用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清ET-1水平；采用免疫熒光法檢測血清Ⅹa水平［8］。試劑盒均購于深圳晶美生物工程有限公司，所有操作嚴格按照儀器及試劑盒說明書進行。

1.3.4 日常生活活動能力（activities of daily living ability，ADL）量表評分和改良呼吸困難指數(shù)（modified British medical research council，mMRC）評分 分別采用ADL量表、mMRC評估兩組患者治療前后ADL及呼吸困難情況。ADL量表總分為100分，＜25分為完全殘疾，26～40分為重度生活障礙，41～65分為中度生活障礙，66～99分為輕度生活障礙，100分為ADL良好；mMRC評分范圍為0～4分，得分越高表明患者呼吸困難程度越嚴重［9］。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況，包括咽部不適、胃腸道反應、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=2.214，P=0.027），見表1。

表1 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 肺功能指標 兩組患者治療前PEF、FVC、FEV1、VE、SpO2、PE-TCO2、VT及治療后FVC比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后PEF、FEV1、VE、SpO2、VT高于對照組，PE-TCO2低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后 PEF、FVC、FEV1、VE、SpO2、VT分別高于本組治療前，PE-TCO2分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；PEF=最大呼氣流速，F(xiàn)VC=用力肺活量，F(xiàn)EV1=第1秒用力呼氣容積，VE=每分通氣量，SpO2=血氧飽和度，PE-TCO2=呼氣末二氧化碳分壓，VT=潮氣量

組別 例數(shù) PEF（%） FVC（L） FEV1（L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 57.25±11.32 80.55±14.82a 0.56±0.11 0.82±0.17a 0.61±0.13 0.81±0.10a研究組 41 59.87±9.31 91.12±17.91a 0.58±0.15 0.83±0.22a 0.62±0.15 0.89±0.14a t值 1.145 2.911 0.688 0.230 0.323 2.977 P值 0.256 0.005 0.493 0.818 0.748 0.004組別 VE（L/min） SpO2（%） PE-TCO2（Kpa） VT（ml/次）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5.65±0.33 6.42±0.29a 84.03±2.64 90.04±4.50a 6.95±0.13 6.06±0.32a 353.27±7.54 423.54±7.60a研究組 5.55±0.53 7.26±0.39a 84.57±2.57 96.22±3.05a 6.88±0.20 4.59±0.15a 353.45±7.26 490.22±8.53a t值 1.026 11.067 0.938 7.279 1.879 26.633 0.110 37.372 P值 0.308 ＜0.001 0.351 ＜0.001 0.064 ＜0.001 0.913 ＜0.001

2.3 嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平 兩組患者治療前嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平比較（±s）Table 3 Comparison of direct count of eosinophilic cells and serum levels of ET-1，Ⅹa between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后嗜酸粒細胞直接計數(shù)及血清ET-1、Ⅹa水平比較（±s）Table 3 Comparison of direct count of eosinophilic cells and serum levels of ET-1，Ⅹa between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；ET-1=內(nèi)皮素1

組別 例數(shù) 嗜酸粒細胞直接計數(shù)（×109/L） ET-1（ng/L） Ⅹa（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 1.14±0.07 0.47±0.11a 91.0±6.6 58.0±6.3a 0.3±0.1 0.2±0.1a研究組 41 1.11±0.09 0.24±0.10a 90.0±7.5 36.4±4.3a 0.3±0.2 0.1±0.1a t值 1.685 9.907 0.641 18.133 0 4.528 P值 0.096 ＜0.001 0.523 ＜0.001 1.000 ＜0.001

2.4 ADL量表評分和mMRC評分 兩組患者治療前ADL量表評分、mMRC評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組患者治療后ADL量表評分高于對照組，mMRC評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后ADL量表評分分別高于本組治療前，mMRC評分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后ADL量表評分、mMRC評分比較（± s，分）Table 4 Comparison of scores of ADL scale，mMRC between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后ADL量表評分、mMRC評分比較（± s，分）Table 4 Comparison of scores of ADL scale，mMRC between the two groups before and after treatment

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；ADL=日常生活活動能力，mMRC=改良呼吸困難指數(shù)

組別 例數(shù) ADL量表評分 mMRC評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 47.3±8.6 60.9±12.4a 3.1±0.5 2.7±0.4a研究組 41 47.6±8.9 81.4±13.3a 3.2±0.4 1.2±0.4a t值 0.155 7.219 1.000 16.979 P值 0.877 ＜0.001 0.320 ＜0.001

2.5 不良反應發(fā)生率 研究組患者不良反應發(fā)生率為7.3%（3/41），與對照組的12.2%（5/41）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.554，P=0.457），見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions of the two groups

3 討論

COPD可對患者產(chǎn)生嚴重影響，致使機體免疫功能下降的同時影響呼吸系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)，而呼吸道黏膜損傷會導致機體無法自主排出分泌物而進一步加重感染，致使疾病進入急性加重期［10-11］。既往臨床多采用抗生素等藥物治療COPD急性加重，但長期使用抗生素治療會導致耐藥或并發(fā)二重感染，無法有效控制肺部感染，致使疾病遷延難愈、增加治療難度［12］。

目前臨床治療COPD急性加重多采用低流量氧療等常規(guī)治療措施，其可在擴張肺泡的同時緩解患者臨床癥狀［13］。有研究表明，常規(guī)對癥治療已無法滿足COPD患者的需求，需結(jié)合其他藥物治療［14］。布地奈德是臨床最常見的一種糖皮質(zhì)激素類藥物，可在有效減少抗體合成的同時增多平滑肌細胞，從而抑制機體的免疫反應，減少組胺釋放，減輕呼吸道對乙酰甲膽堿的反應程度，還可有效促進支氣管收縮物質(zhì)的合成及分泌［15］。有研究表明，大量且長期使用糖皮質(zhì)激素會增加COPD患者不良反應，致使患者治療依從性降低［16］。特布他林屬于腎上腺素能激動劑，可有效抑制內(nèi)源性遞質(zhì)以及遞質(zhì)所引起的水腫癥狀，進而間接舒張支氣管平滑肌，有效緩解氣道痙攣［17］?，F(xiàn)代藥理學研究證明，霧化吸入特布他林治療可有效降低體循環(huán)中藥物濃度，進而降低不良反應發(fā)生率，因此臨床治療安全性高，且患者耐受性較好［18］。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組，且研究組患者治療后PEF、FEV1、VE、SpO2、VT高于對照組，PE-TCO2低于對照組，與既往研究結(jié)果一致［19］，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療COPD急性加重患者的臨床療效確切，可更有效地改善患者肺功能。分析原因為糖皮質(zhì)激素屬于一種甾體類激素，抗炎、抗變態(tài)反應作用較強，且在用藥后可短時間內(nèi)誘導抗炎因子合成，抑制毛細血管舒張的同時緩解水腫等癥狀［20］，還可防止白細胞浸潤，進而發(fā)揮減輕炎癥的作用。特布他林屬于典型的β2-受體激動劑，選擇性、親水性較高，可在用藥后短時間內(nèi)擴張氣道并松弛平滑肌，在抑制炎性遞質(zhì)釋放的同時改善肺功能及氣道內(nèi)纖毛運動［21］。而霧化吸入方式給藥可確保藥物直接接觸人體呼吸道病變部位，從而加速藥效發(fā)揮［22］。此外，本研究組治療后嗜酸粒細胞直接計數(shù)低于對照組，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療可有效降低COPD患者急性加重風險，尤其是吸入高劑量糖皮質(zhì)激素仍無法達到理想效果的患者，可采用聯(lián)合治療［23］。

COPD急性加重會導致患者呼吸困難加重，嚴重影響患者的日常生活。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后ADL量表評分高于對照組，mMRC評分低于對照組，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療可提高COPD急性加重患者的ADL，改善呼吸困難癥狀。ET-1是典型的血管收縮劑，廣泛分布于人體呼吸系統(tǒng)內(nèi)，可刺激心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞增生、肥大，還可促使心肌間質(zhì)纖維化及肺動脈血管損傷；Ⅹa因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質(zhì)組分，其可在血管出血時激活，與血小板粘連進行止血［24］。有研究表明，COPD患者血清ET-1、Ⅹa水平較高［25］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清ET-1、Ⅹa水平低于對照組，且兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，表明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療可有效降低COPD患者急性加重及出血發(fā)生風險［26］，分析原因為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入可更有效地降低COPD急性加重患者機體內(nèi)凝血因子水平，進而避免肺栓塞的發(fā)生，保障藥物的臨床效果和安全性［27-30］。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林霧化吸入治療COPD急性加重患者的臨床療效確切，可有效改善患者的肺功能及呼吸困難癥狀，提高患者的ADL，降低急性加重風險，且安全性高，值得臨床推廣應用。

作者貢獻：徐琳琳進行文章的構思與設計、結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；徐琳琳、冉獻貴進行研究的實施與可行性分析；周瑞清、趙軍、邢青峰進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；鄭法德進行論文的修訂；徐琳琳、周瑞清負責文章的質(zhì)量控制及審校；徐琳琳、冉獻貴對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。