鹽酸地芬尼多急性中毒的臨床特征研究

趙鴻，葛洪霞，馬青變，安玉平，郭治國

鹽酸地芬尼多又稱眩暈停，為非吩噻嗪類藥物，最早于1967年在美國作為止吐藥物用于臨床［1］，隨后逐漸在拉丁美洲及亞洲廣泛使用，主要用于治療美尼爾病、前庭神經(jīng)元炎、迷路炎、暈動癥等內(nèi)耳功能紊亂導致的眩暈、惡心、嘔吐［2］，同時可用于治療術后麻醉藥物引起的惡心、嘔吐反應［3］。該藥具有減少前庭神經(jīng)刺激、抑制嘔吐中樞、改善眼球震顫、調(diào)節(jié)椎基底動脈血流等作用［4］。鹽酸地芬尼多是微酸、無特殊氣味的白色晶體粉末，易溶于甲醇，可溶于乙醇及溫水，最常見的攝取途徑是口服，在腸道內(nèi)可被快速吸收，t1/2為3～4 h［5］，達峰時間為1.5～2.5 h［6］，經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排出。鹽酸地芬尼多為非處方藥物，較易獲得，且單一包裝內(nèi)藥物總劑量較大，近年來服用此藥自傷或自殺從而中毒的病例逐年增加，臨床病例及尸檢報告顯示，大劑量鹽酸地芬尼多攝入可能有致命后果［7-8］。但到目前為止，關于鹽酸地芬尼多急性中毒或致死相應血藥濃度的報道鮮見。本文將回顧性分析北京大學第三醫(yī)院收治的9例因過量服用鹽酸地芬尼多急性中毒病例，深入探討鹽酸地芬尼多急性中毒的臨床表現(xiàn)、治療措施及預后，為臨床醫(yī)師救治此類患者提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2020年5月北京大學第三醫(yī)院急診科收治的鹽酸地芬尼多急性中毒患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥16歲；（2）有明確服用超出正常劑量的鹽酸地芬尼多藥物史或鹽酸地芬尼多血藥濃度過量；（3）有相應鹽酸地芬尼多中毒的臨床癥狀。排除標準：（1）存在意識障礙、抽搐、行為異常、呼吸困難、低血壓等相似臨床表現(xiàn)，但鹽酸地芬尼多血藥濃度檢測陰性；（2）疑有鹽酸地芬尼多藥物過量服用史，但其血藥濃度檢測陰性。

1.2 資料收集 利用北京大學第三醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的資料，包括性別、年齡、既往史、臨床表現(xiàn)，收集生命體征、入院時及血液凈化治療前后的血藥濃度、血常規(guī)、心肌酶、肝腎功能、電解質(zhì)水平、血氣分析等實驗室指標以及顱腦CT、心電圖等檢查結果，收集主要治療方法包括洗胃、心肺復蘇、器官功能支持、血液灌流、血液濾過等，采集患者住院時間及出院時存活率。采用格拉斯哥昏迷量表（GCS）評估患者入院時、入院后24 h及出院時意識狀態(tài)。采用格拉斯哥-匹茲堡腦功能表現(xiàn)分級（CPC）評估心臟驟停患者出院時神經(jīng)功能預后情況。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分數(shù)表示。

2 結果

2.1 患者基本資料 共納入9例鹽酸地芬尼多急性中毒患者，編號為1～9號（下列各表中序號與患者對應關系前后一致），其中男2例，女7例；年齡17～23歲，平均年齡（20.7±1.9）歲；3例有焦慮、抑郁或雙相情感障礙精神疾病病史，見表1。所有患者既往無心、肺、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等器質(zhì)性疾病。

表1 患者基本資料及臨床特征Table 1 Demographic characteristics and manifestations of patients

2.2 臨床特征 9例患者均為自行服藥而非誤服，其中2例服藥劑量不詳，1例服用多種藥物（碳酸鋰、鹽酸地芬尼多及奧沙西泮）且均超出治療劑量（其中鹽酸地芬尼多250 mg），其余6例服用鹽酸地芬尼多劑量為2 500～5 000 mg，平均劑量為（2 700±1 478）mg。服藥至就診間隔時間為1～20 h，中位間隔時間為3.5（6.5）h。建議所有患者初診時完善血藥濃度，其中1例拒絕。檢測所得最高血藥濃度范圍為0.9～56.5 mg/L，中位血藥濃度為3.15（26.27）mg/L，見表2。

表2 患者服藥劑量及最高血藥濃度Table 2 The oral dose and maximum plasma concentration of patients

9例患者主要臨床表現(xiàn)包括意識障礙〔6例（66.6%）〕、精神行為異?！?例（55.6%）〕、心臟驟?；驉盒孕穆墒С！?例（33.3%）〕、抽搐〔3例（33.3%）〕、頭暈〔3例（33.3%）〕、惡心嘔吐〔3例（33.3%）〕、肢體乏力〔3例（33.3%）〕、肢體震顫〔2例（22.2%）〕、幻覺〔1例（11.1%）〕等，見表1。

9例患者中2例（2號、3號）患者出現(xiàn)心臟驟停，3號患者曾出現(xiàn)室性逸搏心律繼而心臟驟停，2號患者為外院心臟驟停，惡性心律失常類型不明；該2例患者均通過心肺復蘇恢復自主循環(huán)，但當時均存在意識障礙，3號患者顱腦CT示彌漫性腦水腫，2號患者顱腦CT未見明顯異常；該2例患者均有呼吸衰竭，氣管插管接有創(chuàng)呼吸機輔助通氣；該2例患者均有持續(xù)性低血壓，需持續(xù)應用血管活性藥物維持血壓；同時伴有多臟器功能受損，包括白細胞計數(shù)輕度升高、血小板計數(shù)降低（3號患者血小板計數(shù)最低時為34×109/L），心肌損傷標志物肌鈣蛋白I（TnI）水平升高7～90倍、凝血功能障礙〔凝血酶原時間（PT）延長2～4 s、凝血酶原活動度（PTA）降低20%，D-二聚體水平升高14～40倍，纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）升高30倍〕、肝功能異?！补劝彼岚被D移酶（ALT）水平升高2～3倍、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平升高3～6倍、總膽紅素（TBiL）水平升高1～2倍〕、肌酸肌酶（CK）水平明顯升高（大于參考上限40倍）；該2例患者腎功能大致正常。有1例（8號）患者出現(xiàn)室性心動過速伴低血壓、意識障礙，給予電除顫治療后好轉，輔助檢查未提示明顯肝功能、凝血功能、CK等異常。其余6例（1號、4號、5號、6號、7號、9號）患者均未發(fā)生心臟驟停或惡性心律失常，僅7號患者出現(xiàn)CK水平升高90倍，考慮與肢體震顫相關，余未見明顯心臟、呼吸、肝臟、腎臟、凝血功能等異常。

2.3 治療措施

2.3.1 洗胃治療 根據(jù)服藥劑量及服藥至就診間隔時間，對7例（1號、2號、3號、4號、5號、6號、8號）患者進行洗胃治療，中位服藥至就診時間為2.0（4.0）h。另外2例（7號、9號）患者未進行洗胃治療，其中7號患者就診時間為服藥后20 h，間隔時間較長，未予洗胃；9號患者就診時間為服藥后8.5 h，拒絕洗胃。

2.3.2 血液凈化治療 7例（1號、2號、3號、4號、6號、7號、8號）患者行血液灌流治療，服藥至就診間隔時間為1～20 h，中位間隔時間為2.0（8.5）h，血液灌流濾器型號為HA330，每次血液灌流時間為2.0～2.5 h；其中3號患者合并橫紋肌溶解，曾聯(lián)合應用血液濾過治療1次。5號患者合并鋰中毒，曾進行血液透析治療2次，血液灌流聯(lián)合血液濾過治療2次，因其合并多種藥物中毒，并應用多種血液凈化治療，情況特殊予以排除；9號患者拒絕檢查血藥濃度，并拒絕行血液灌流治療，予以排除。該7例患者首次血液灌流后復查鹽酸地芬尼多血藥濃度較前明顯下降，平均下降（47.51±22.16）%，見表3。

表3 首次血液灌流前后鹽酸地芬尼多血藥濃度Table 3 The plasma concentration of patients before and after the first hemoperfusion

2.4 預后 9例患者經(jīng)治療后8例存活，出院時存活率為88.9%，8例患者出院時GCS評分均為15分。9例患者中2例出現(xiàn)心臟驟停，1例（3號）死亡（住院天數(shù)184 d），CPC為5級；另1例（2號）CPC為1級（住院天數(shù)30 d），僅遺留記憶力減退、聲嘶、雙手震顫，經(jīng)康復鍛煉有所好轉。其余7例患者住院天數(shù)為1～11 d，平均住院天數(shù)為（4.7±3.3）d，見表4。

表4 患者入院和出院GCS評分、住院天數(shù)及預后情況Table 4 The Glasgow Coma Scale score，hospitalization days and prognosis of patients

3 討論

鹽酸地芬尼多作為抗眩暈藥物，因其藥效確切且不良反應較少，廣泛應用于臨床，但大劑量服用會造成急性中毒。研究報道鹽酸地芬尼多具有抗組胺H1受體、抗膽堿能和奎尼丁樣作用［9-11］，過量服用，抗組胺H1受體拮抗作用增強，可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括嗜睡、鎮(zhèn)靜等精神改變；抗膽堿能作用表現(xiàn)為口干、瞳孔散大、心率增快、低血壓等，以及肌張力改變、肢體震顫等反應［12］；奎尼丁樣作用可引起心肌壞死及不同程度的心律失常，嚴重時出現(xiàn)心室顫動、室性逸搏、心室停搏等惡性心律失常，嚴重的患者可出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭而導致死亡。近年來關于鹽酸地芬尼多中毒的病例報道時有發(fā)生，國內(nèi)報道多于國外，主要為兒童誤服及成人自殺中毒的個案或尸檢報道［7，13-15］，而本研究為因大劑量服用鹽酸地芬尼多急性中毒病例系列報道，并首次動態(tài)監(jiān)測報道了鹽酸地芬尼多急性中毒病例的血藥濃度。

國內(nèi)曾有關于搶救鹽酸地芬尼多中毒的病例報道［14，16-18］，均描述服藥劑量，遺憾的是未報道或檢測其血藥濃度，給病情嚴重程度判斷或診治決策帶來困難。2005年以后血藥濃度檢測方法逐漸開展［19］，常為尸檢報道［7，16-18］。有研究通過回顧鹽酸地芬尼多中毒致死患者尸檢的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，鹽酸地芬尼多在心臟血液中的血藥濃度為2.7～45.0 mg/L，平均（17.11±14.74）mg/L［7］，遠超治療劑量血藥濃度上限（<0.5 mg/L）。但由于數(shù)據(jù)主要來源于尸檢研究，并不能真正等同于患者嚴重中毒及死亡前的外周血血藥濃度。本文是首次報道和描述了臨床應用鹽酸地芬尼多血藥濃度的病例系列研究，結果發(fā)現(xiàn)鹽酸地芬尼多血藥濃度≥35 mg/L的2例（2號、3號）患者均出現(xiàn)昏迷、呼吸衰竭、持續(xù)性低血壓和心臟驟停，住院時間長達30 d和184 d，其中1例患者死亡。鹽酸地芬尼多血藥濃度≥3.8 mg/L的4例（1號、2號、3號、8號）患者均出現(xiàn)昏迷，GCS評分為3分，其中3例患者伴有抽搐，1例患者伴有室性心動過速和低血壓。而在血藥濃度≤2.5 mg/L的患者中，中毒表現(xiàn)相對較輕，主要為頭暈、惡心嘔吐、肢體乏力、肢體震顫等癥狀。提示血藥濃度與臨床表現(xiàn)、病情嚴重程度關系一致，血藥濃度越高病情越重，檢測血藥濃度有助于病情和預后的評估。此外還發(fā)現(xiàn)患者服藥劑量與檢測所得最高血藥濃度并不總是呈正比，例如1號患者與6號患者均為服藥后2 h 至醫(yī)院就診，分別口服鹽酸地芬尼多2 400 mg、3 000 mg，但最高血藥濃度檢測分別為5.1 mg/L、1.0 mg/L，1號患者出現(xiàn)明顯意識障礙，就診時為昏迷狀態(tài)，而6號患者初始無癥狀，后來僅表現(xiàn)出頭暈、精神行為異常等不適，提示相比服藥劑量，血藥濃度對評估疾病嚴重程度有更可靠的參考價值。

報道中4例（1號、2號、3號、8號）患者入院時昏迷，GCS評分為3分，經(jīng)治療其中3例患者GCS評分為15分，病情好轉出院；余1例（3號）患者經(jīng)歷心臟驟停后，GCS評分無改善，CPC為5級，最終死亡。提示通過積極治療，大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能癥狀可逆，但若出現(xiàn)心臟驟停后腦損傷所致意識障礙有可能難以恢復。心臟驟停是全身組織和器官供血供氧的驟然停止，嚴重威脅生命，即使經(jīng)搶救恢復自主循環(huán)，缺血再灌注損傷等病理生理機制也會導致心臟驟停后綜合征，嚴重影響預后。如何避免嚴重中毒患者發(fā)展為心臟驟停是治療的關鍵點之一。本報道有2例（2號、3號）患者因鹽酸地芬尼多急性中毒引發(fā)心臟驟停。此前國內(nèi)也有少量相關個案報道，地芬尼多急性中毒后引發(fā)心律失常表現(xiàn)為室性心動過速、室性逸搏和反復心室顫動［13-14］，其中商卓等［13］報道的1例青年女性鹽酸地芬尼多中毒患者發(fā)生心臟驟停前，表現(xiàn)為昏迷、持續(xù)性低血壓和呼吸衰竭，與本文報道的發(fā)生心臟驟停后死亡的3號患者表現(xiàn)一致。提示出現(xiàn)昏迷、持續(xù)性低血壓和呼吸衰竭發(fā)展為心臟驟停的可能性明顯增加，臨床需要警惕這些表現(xiàn)，并予以積極干預。體外膜肺氧合（ECMO）技術為缺氧的組織器官提供充足的血液和氧氣，從而減輕組織器官損傷，改善并促進心、肺、腦等重要臟器功能的恢復。對嚴重中毒患者或造成心臟驟?；颊呒皶r給予干預治療，可能有利于挽救嚴重中毒患者生命，國外已有其他藥物所致嚴重中毒ECMO救治成功的經(jīng)驗［20-22］，值得借鑒和進一步研究。

至今為止，鹽酸地芬尼多無特效解毒劑，口服鹽酸地芬尼多中毒治療需盡早實施洗胃導瀉，阻止和減少胃腸道吸收入血。應用一次性洗胃裝置可能縮短準備時間，縮短洗胃總時間，從而盡快減少藥物經(jīng)上消化道吸收入血［23］。已入血藥物，需要盡快采取措施予以清除，減少其毒理作用，降低藥物對全身多臟器的損害，改善預后。除大量補液利尿及堿化尿液治療外，同時采用血液灌流、血液透析或血液濾過等血液凈化可能是重要的治療措施。我國曾有應用血液透析治療成功的個案報道［24］，近年來也有利用血液灌流或血液濾過治療清除鹽酸地芬尼多的報道［8，13］，本文是首次對血液凈化治療過程中血藥濃度變化規(guī)律進行報道的研究。對9例患者中的8例進行血液灌流治療，由于其中1例應用多種血液凈化方式予以排除，通過對7例患者分析發(fā)現(xiàn)首次血液灌流前后的血藥濃度有較為明顯的下降趨勢。血液透析、血液濾過也有成功治療鹽酸地芬尼多中毒的個案報道，但治療效果需要更多病例研究予以證實。

總之，檢測血藥濃度變化有助于評估鹽酸地芬尼多急性中毒患者的病情嚴重程度和預后。目前無鹽酸地芬尼多中毒和致死血藥濃度的診斷標準，本報道所提供的數(shù)據(jù)可作為一定參考。鹽酸地芬尼多急性中毒患者的臨床表現(xiàn)多樣，并不特異，遇到無基礎疾病，突發(fā)意識障礙、精神行為異常、抽搐等表現(xiàn)的患者需警惕鹽酸地芬尼多藥物中毒的可能，當患者出現(xiàn)昏迷、持續(xù)性低血壓和呼吸衰竭時，要特別警惕進一步發(fā)生惡性心律失常、甚至心臟驟停的風險，應及早給予積極干預。血液凈化治療中血液灌流可較為有效地減低血藥濃度，其他血液凈化方式需要更多研究評估其療效。

作者貢獻：葛洪霞、馬青變、郭治國進行文章的構思，負責文章的質(zhì)量控制及審校；趙鴻、安玉平進行病例資料收集和整理；趙鴻、葛洪霞進行文獻檢索；趙鴻、郭治國進行結果的分析與解釋；趙鴻撰寫論文；郭治國進行論文的修訂；馬青變、郭治國對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。