帕金森病認知障礙與直立位低血壓的關(guān)系

彌婉軍 鄧永寧 張 萌 曹紅梅 屈秋民△

1）西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061 2）渭南市中心醫(yī)院，陜西 渭南 714000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是中老年人群較常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。PD不僅表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀，而且常伴嗅覺障礙、睡眠障礙、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥狀。非運動癥狀可發(fā)生于PD各個階段，甚至運動癥狀之前，常隨病情進展而加重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。 直立位低血壓（orthostatic hypotension，OH）和認知障礙是PD 重要的非運動癥狀，多發(fā)生于PD 中晚期［1-2］，但二者的相互關(guān)系尚不明確［3］。本研究選擇臨床確診的PD 患者，測量臥立位血壓，評估認知功能，研究直立位低血壓與PD 認知障礙的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象所有患者來自于2017-09—2018-05西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病門診就診的原發(fā)性PD患者，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡35～85 歲，性別不限；（2）符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組制訂的“中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)”［4］；（3）抗PD藥物治療療效顯著；（4）能配合完成臥-立位血壓測量及認知功能評估；（5）自愿參加本研究，且簽寫知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴可能影響認知功能的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ò柎暮Ｄ　⒍喟l(fā)性硬化）；（2）伴影響認知功能評定及臥-立位血壓測量的軀體疾病，如耳聾、言語障礙、肢體殘疾等；（3）伴可引起直立位性低血壓的其他疾?。?］，包括心血管疾病、腎衰竭、內(nèi)分泌代謝疾病等。

1.2 血壓測量所有患者在神經(jīng)內(nèi)科診室（室溫適宜、環(huán)境安靜）采用袖帶式電子血壓計按照標(biāo)準(zhǔn)程序測量血壓，避免患者空腹、飽餐后、情緒不穩(wěn)等。患者安靜平躺至少15 min后測量2次血壓，取其平均值為臥位血壓。再囑患者迅速站立，測量其即刻血壓、1 min、3 min、5 min血壓，共4次。取站立位4次血壓的平均值為立位血壓。從臥位轉(zhuǎn)為直立位收縮壓下降≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓下降≥10 mmHg 定義為OH，可伴或不伴腦低灌注癥狀，如頭暈、眼花或乏力、暈厥等［6］。

1.3 認知評估由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)心理測查師完成，以MMSE 評估認知功能，其得分低于分界值（文盲≤17 分，小學(xué)文化程度≤20 分，初中及以上文化程度≤24 分），作為認知功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析運用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料行正態(tài)檢驗和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較用t檢驗，偏態(tài)分布采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用百分比或率表示，組間比較用卡方檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。多因素分析采用非條件Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料共入組169 例PD 患者，其中男100例（59.17%），年齡41～84（64.27±9.63）歲，文盲4 例（2.4%），小學(xué)文化程度29 例（17.1%），初中及以上文化程度136 例（80.5%），受教育年限0～17（10.16±3.85）a，PD病程0.5～20（5.42±3.84）a，H-Y分級1～4（1.98±0.71）級。

符合OH診斷標(biāo)準(zhǔn)48例（28.4%），其中收縮壓降低44 例（26.0%），舒張壓降低23 例（13.6%），收縮壓和舒張壓均降低19例（11.2%）。OH組與非OH組比較，年齡、受教育年限、H-Y 分級、MMSE 得分、臥位收縮壓、臥位舒張壓、站立位收縮壓、站立位舒張壓、服用左旋多巴比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 OH組與非OH組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between OH group and non-OH group

2.2 影響OH的多因素分析以是否OH為因變量，年齡、性別、病程、H-Y 分級、認知功能、服用左旋多巴、有無高血壓等為自變量，進行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示與OH 相關(guān)的因素有性別、服用左旋多巴、認知功能。見表2。

表2 影響OH的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of OH

2.3 OH組與非OH組認知障礙發(fā)生率比較169例PD患者中MMSE得分低于分界值40例，認知障礙發(fā)生率23.7%。OH 組MMSE 得分低于分界值23 例，非OH 組MMSE 得分低于分界值17 例，OH 組認知障礙發(fā)生率顯著高于非OH 組（47.91% vs 14.05%，P=0.000）。OH組MMSE得分顯著低于非OH組（23.04±4.58 vs 26.31±2.96，P=0.000）。

2.4 影響認知障礙的單因素分析單因素分析顯示，認知障礙組和認知正常組年齡、文化程度、PD病程、H-Y 分級、OH 發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 認知障礙組及認知正常組一般資料比較Table 3 Comparison of general data between the cognitive impairment group and the cognitive normal group

2.5 MMSE 得分相關(guān)因素分析Spearmen 秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示MMSE 得分與受教育年限呈正相關(guān)（r=0.526，P＜0.05）；與年齡、病程、H-Y 分級、臥位收縮壓、臥立位收縮壓下降值及臥立位舒張壓下降值均呈負相關(guān)（分別為r= 0.176，P=0.022；r= 0.167，P=0.030；r= 0.264，P=0.001；r= 0.199，P=0.010；r= 0.258，P=0.001；r= 0.204，P=0.008）。

2.6 認知障礙的多因素分析以有無認知功能障礙為因變量，以受教育程度、年齡、性別、病程、H-Y 分級、OH 為自變量，進行非條件Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示與認知功能障礙相關(guān)的因素有年齡、H-Y 分級、受教育年限、OH。見表4。

表4 認知功能障礙相關(guān)因素的Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of factors related to cognitive dysfunction

3 討論

本研究通過測量169 例確診PD 患者臥立位血壓，應(yīng)用MMSE 評估認知功能，發(fā)現(xiàn)OH 組MMSE 評分低、認知障礙發(fā)生率高，多因素分析排除混雜因素后，OH 仍與PD 患者認知障礙密切相關(guān)。正常情況下，人體由臥位變?yōu)橹绷⑽粫r，靜脈回心血量和心輸出量減少，從而出現(xiàn)短暫血壓下降，觸發(fā)壓力感受器，沖動傳入腦干，一部分經(jīng)迷走神經(jīng)傳到竇房結(jié)，加快心率，一部分經(jīng)交感神經(jīng)傳到脊髓自主神經(jīng)節(jié)，引起外周循環(huán)阻力、靜脈回流量及心輸出量增加，短時間內(nèi)血壓恢復(fù)正常［7-8］。此外，去甲腎上腺素水平、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在臥立位血壓調(diào)節(jié)中也發(fā)揮一定作用［9-11］。PD不僅引起中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失及殘存神經(jīng)元胞漿中出現(xiàn)路易小體，而且常伴自主神經(jīng)功能的區(qū)域，如藍斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等神經(jīng)變性，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，尤其交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)纖維受損可能引起OH［12-13］。隨著病情進展，PD患者血漿中去甲腎上腺素水平呈下降趨勢，站立位伴OH 的PD 患者血漿去甲腎上腺素水平明顯低于不伴OH的PD患者［14］。由此可見，在體位發(fā)生改變時，心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配和動脈壓力感受器反射障礙，血漿中去甲腎上腺素分泌不足可能是OH的主要機制。

PD患者發(fā)生OH的相關(guān)因素還不完全清楚。研究表明，OH與患者年齡、PD病程、H-Y分級等有關(guān)［15-16］。本研究還發(fā)現(xiàn)OH 與服用左旋多巴、認知功能有關(guān)，與既往研究［17-18］結(jié)果一致。還有研究發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏、低瘦素水平和低體重指數(shù)可能也與OH有關(guān)［19-20］。

OH 為中晚期PD 的非運動癥狀，但在多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）中更為常見，研究表明74%的MSA患者有不同程度的自主神經(jīng)功能受損，甚至是MSA 的唯一表現(xiàn)［21-22］。因此，對于存在OH 患者，首先要排除MSA。本研究選擇的PD 患者均具有典型的PD 癥狀，完全符合很可能PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且藥物反應(yīng)效果良好，平均病程5 a 以上，OH 發(fā)生較晚，無膀胱功能障礙等其他自主神經(jīng)障礙癥狀，MRI 無腦干、小腦萎縮等改變，不符合MSA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

認知障礙是中晚期PD的重要非運動癥狀，其發(fā)生機制尚未完全明確，目前認為可能與多巴胺能和膽堿能神經(jīng)元受損，紋狀體內(nèi)多巴胺水平下降，基底節(jié)區(qū)和額葉之間的多巴胺環(huán)路受損，額葉內(nèi)多巴胺耗盡有關(guān)。CHRISTOPHER 等［24］研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺耗竭會導(dǎo)致PD 患者認知功能下降。也有學(xué)者認為邊緣系統(tǒng)和皮層路易體病理性改變會導(dǎo)致認知功能障礙［25］。研究表明與認知功能相關(guān)因素有病程、H-Y分級、受教育年限、年齡等［23，26-28］。本研究結(jié)果與此基本相同，同時發(fā)現(xiàn)OH 與PD 患者認知障礙密切相關(guān)，OH 組認知障礙發(fā)生率顯著高于非OH組，OH組MMSE評分顯著低于非OH組。

OH 與認知障礙的關(guān)系已得到許多研究證實［29-35］，但二者的因果關(guān)系尚不明確［34-35］。一方面，OH 可能引起反復(fù)腦血流灌注不足，加重認知障礙；另一方面，伴認知障礙的PD 患者一般病情較重，自主神經(jīng)損害更明顯，更容易發(fā)生OH。同時，應(yīng)用的抗PD 藥物較多，也可能加重OH。但有研究顯示，OH 可能通過多種機制促進認知功能障礙，包括OH導(dǎo)致短暫或持續(xù)的腦灌注不足，干擾線粒體功能及促進氧化應(yīng)激，引起神經(jīng)退行性變；促進突觸核蛋白沉積向邊緣和皮層區(qū)域擴展［36］；促進神經(jīng)原纖維纏結(jié)；與腦白質(zhì)病變有關(guān)［30］等，提示OH可能是PD認知障礙的獨立危險因素。

本研究進一步證實了OH與PD認知障礙密切相關(guān)，OH 很可能是PD 認知障礙的重要危險因素。加強OH 防治，可能對于PD 認知障礙的防治具有重要意義，應(yīng)引起高度重視。