鹽酸托莫西汀聯(lián)合執(zhí)行障礙康復(fù)訓(xùn)練治療小兒多動(dòng)癥效果觀察

曹 杏 沈 雷 張偉東 李 林 陳振輝

1）南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000 2）鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

注意缺陷與多動(dòng)障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）是一種特殊的神經(jīng)精神疾病，多發(fā)于兒童、青少年人群，患者發(fā)病后表現(xiàn)為不同程度的注意力不集中或多動(dòng)、沖動(dòng)，隨著病情的發(fā)展還會(huì)出現(xiàn)對(duì)事物認(rèn)知的偏倚，在情感方面以及自身行為也會(huì)出現(xiàn)不同程度的影響，以至于不能融入社會(huì)，并出現(xiàn)人格障礙甚至違法犯罪行為［1-4］。研究統(tǒng)計(jì)兒童ADHD的患病率為3%～9%［5-6］。純粹的ADHD患者僅占所有ADHD患者的28.1%，ADHD常與其他疾病共病，且危害嚴(yán)重。常見的共患病有伴發(fā)學(xué)習(xí)障礙、感覺統(tǒng)合失調(diào)、焦慮障礙、對(duì)立違抗障礙、抽動(dòng)障礙、抑郁障礙等［7-10］。目前國(guó)內(nèi)外多動(dòng)癥治療（≥6歲）的主流手段是以藥物治療為基石，聯(lián)合非藥物治療，如認(rèn)知行為療法、父母訓(xùn)練、家庭治療、社會(huì)技能訓(xùn)練、心理教育治療。目前臨床上針對(duì)ADHD的藥物治療多采用哌甲酯及其控釋片，哌甲酯為中樞興奮劑，通過促進(jìn)機(jī)體內(nèi)多巴胺的釋放，減輕多巴胺在體內(nèi)進(jìn)行再攝取量，同時(shí)也通過抑制機(jī)體內(nèi)單胺氧化酶活性表達(dá)，進(jìn)一步使患者的注意力集中能力增強(qiáng)，減少多動(dòng)行為的產(chǎn)生，對(duì)ADHD具有良好的改善作用，但目前該藥物在臨床使用中不良反應(yīng)發(fā)生率較高，同時(shí)也可誘發(fā)和加重抽動(dòng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床應(yīng)用存在爭(zhēng)議［11-12］。鹽酸托莫西汀為去甲腎上腺素再攝取抑制劑，相當(dāng)于中樞興奮藥哌甲酯，效果好，無成癮性和反跳現(xiàn)象，且在治療兒童多動(dòng)癥合并短暫性抽動(dòng)障礙方面臨床效果顯著［13-15］。目前臨床往往給ADHD 患者制定一個(gè)長(zhǎng)期治療計(jì)劃，推薦恰當(dāng)?shù)乃幬镏委?、心理行為治療和運(yùn)動(dòng)鍛煉以改善其癥狀和預(yù)后。藥物治療往往起效快，能夠暫時(shí)緩解患者癥狀，再配合長(zhǎng)期執(zhí)行障礙康復(fù)訓(xùn)練，可以收到良好的治療效果。

鹽酸托莫西汀聯(lián)合執(zhí)行障礙康復(fù)訓(xùn)練治療小兒多動(dòng)癥的療效少有報(bào)道，因此本研究選擇92 例ADHD患兒（≥6歲）為研究對(duì)象，觀察鹽酸托莫西汀聯(lián)合執(zhí)行障礙康復(fù)訓(xùn)練治療兒童注意缺陷與多動(dòng)障礙的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018-01—2019-12 在南陽市中心醫(yī)院接受治療的92 例ADHD 患兒，隨機(jī)分為觀察組（n=46）和對(duì)照組（n=46），2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組基本資料比較Table 1 Comparison of basic data of two groups

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)兒童心理?？漆t(yī)師確診，符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-Ⅳ）的ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩查智商≥85；（2）入組前未使用過其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神疾病患兒；（2）其他心理疾病患兒；（3）對(duì)本次使用藥物有過敏反應(yīng)或其他不適患兒；（4）癲癇或心律失?；純?。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組：給予鹽酸哌甲酯（專注達(dá)，美國(guó)ALZA公司，18 mg×15 s，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20060240）治療，18 mg/次，1 次/d，早餐后口服，每日最大劑量＜54 mg。每天進(jìn)行30 min 的虛擬現(xiàn)實(shí)執(zhí)行障礙訓(xùn)練，讓患兒進(jìn)行持續(xù)反應(yīng)抑制虛擬現(xiàn)實(shí)康復(fù)訓(xùn)練，優(yōu)勢(shì)反應(yīng)抑制虛擬現(xiàn)實(shí)康復(fù)訓(xùn)練和干擾反應(yīng)抑制虛擬現(xiàn)實(shí)康復(fù)訓(xùn)練后，對(duì)患兒可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及臨床癥狀進(jìn)行專業(yè)評(píng)估。如果治療期間使用劑量加大后患兒出現(xiàn)較為明顯的癥狀改變，繼續(xù)維持原治療方案。每2周調(diào)整一次劑量，共3個(gè)月。

1.3.2 觀察組：給予鹽酸托莫西?。〒袼歼_(dá)，LILLY DEL CARIBE 1nc，美國(guó)，40 mg×7 s，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110150），體質(zhì)量＜70 kg 的患兒，初始劑量0.5 mg/（kg·d），2次/d，3 d后視情況可調(diào)整劑量，最多調(diào)整為1.2 mg/kg；體質(zhì)量＞70 kg的患兒，初始總劑量40 mg 口服，2 次/d，3 d 后酌情可調(diào)整劑量至80 mg。虛擬現(xiàn)實(shí)執(zhí)行障礙訓(xùn)練同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)定方法（1）臨床療效：嚴(yán)格按照精神疾病評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，評(píng)分下降80%以上為顯效，80%～35%為有效，＜35%為無效。（2）認(rèn)知功能程度：嚴(yán)格按照Conners 標(biāo)準(zhǔn)兒童行為評(píng)定量表（Conners 父母癥狀問卷）［7-8］執(zhí)行，由調(diào)查者說明調(diào)查目的、內(nèi)容、要求及填寫方法，然后由患兒父母填寫。所有問卷一次完成，不必認(rèn)真思考，也沒有必要一定在父母雙方商量或討論后進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)定后將問卷結(jié)果按問卷規(guī)則進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算出分項(xiàng)目的分值。該問卷有48 項(xiàng)條目，按每題項(xiàng)分0～3 分4 個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)分（0=無，1=稍有，2=想當(dāng)多，3=很多），經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化計(jì)算，測(cè)量6 個(gè)方面的行為問題，即得出品行問題、學(xué)習(xí)問題、心身問題、沖動(dòng)-多動(dòng)、焦慮、多動(dòng)指數(shù)6 個(gè)因子，從治療期間患兒的主動(dòng)學(xué)習(xí)、自身個(gè)人的行為、經(jīng)治療是否存在焦慮、是否仍然容易沖動(dòng)、臨床表現(xiàn)上是否有多動(dòng)、小兒自身的身心情況共6個(gè)方面進(jìn)行觀察，最高分為30，分?jǐn)?shù)越低對(duì)應(yīng)的癥狀越輕，信度、效度分別對(duì)應(yīng)為0.980、0.967。（3）不良反應(yīng)：患者治療過程中可能出現(xiàn)嗜睡、食欲下降、頭暈。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.168，P=0.032）。見表2。

表2 2組臨床療效比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy of two groups ［n（%）］

2.2 2 組多動(dòng)癥Conners 兒童行為評(píng)定量表評(píng)分比較與治療前相比，2組治療后各項(xiàng)評(píng)分均降低（P＜0.05），觀察組治療后各項(xiàng)Conners因子評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組多動(dòng)癥Conners兒童行為評(píng)定量表評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of Conners children’s behavior rating scale scores in two groups（scores，±s）

表3 2組多動(dòng)癥Conners兒童行為評(píng)定量表評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of Conners children’s behavior rating scale scores in two groups（scores，±s）

注：t1、P1為組間治療前比較，t1、P2為組間治療后比較

組別 n觀察組46學(xué)習(xí)因子行為因子焦慮因子身心因子多動(dòng)因子沖動(dòng)因子治療前治療后t值P值對(duì)照組46治療前治療后t值P值t1值P1值t2值p2值8.63±0.52 2.53±0.74 45.744＜0.001 7.63±0.36 2.45±0.50 57.022＜0.001 8.05±0.24 0.92±0.72 63.717＜0.001 7.53±0.41 0.61±0.41 80.944＜0.001 8.03±0.32 2.15±0.63 56.438＜0.001 7.96±0.25 1.30±0.52 78.288＜0.001 8.53±0.47 5.43±1.42 14.057＜0.001 0.968 0.336 12.283＜0.001 7.59±0.26 4.01±1.34 17.052＜0.001 0.611 0.543 7.751＜0.001 8.11±0.14 1.39±0.95 47.463＜0.001 1.465 0.147 2.674 0.009 7.61±0.35 1.19±0.75 52.610＜0.001 1.007 0.317 4.602＜0.001 8.07±0.26 3.85±1.23 22.766＜0.001 0.658 0.512 8.343＜0.001 8.02±0.31 1.87±0.54 66.989＜0.001 1.022 0.310 5.157＜0.001

2.3 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（χ2=4.466，P=0.034）。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n（%）］Table 4 Comparison of the occurrence of adverse events in the two groups ［n（%）］

3 討論

ADHD 是兒童期最常見的一種慢性神經(jīng)行為障礙，發(fā)病因素主要與患者的遺傳基因、生理能力以及自身所處的家庭教養(yǎng)和環(huán)境因素存在相關(guān)性，但目前其病理生理機(jī)制尚未闡明［16-18］。研究發(fā)現(xiàn)ADHD的發(fā)病可能與患者的中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)表達(dá)功能異常、多巴胺及去甲腎上腺素能異常表達(dá)有關(guān)［19］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，患兒處于胎兒期時(shí)，母親存在飲酒、吸煙等不良嗜好，多動(dòng)癥發(fā)生概率更高［20］。目前常用治療ADHD的方法有藥物治療、行為治療、藥物和行為治療的聯(lián)合治療，其中藥物治療兒童ADHD是基礎(chǔ)，主要包括中樞興奮劑哌甲酯及去甲腎上腺素再攝取抑制劑鹽酸托莫西汀。鹽酸哌甲酯通過抑制多巴胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放起到治療小兒多動(dòng)癥的效果，其低劑量應(yīng)用對(duì)患者注意力的改善起到良好作用，高劑量使用則對(duì)多動(dòng)癥狀的改善具有重要意義，同時(shí)對(duì)患兒行為問題起到改善作用。雖然鹽酸哌甲酯的治療效果顯著，但由于可能的不良反應(yīng)較多，尤其是成癮性、失眠、腹痛、抽搐，以及長(zhǎng)期用藥易出現(xiàn)癥狀反跳等，限制了其臨床應(yīng)用。近年來去甲腎上腺素再攝取抑制劑（如托莫西?。┮阎饾u成為小兒多動(dòng)癥治療藥物的主要選擇，鹽酸托莫西汀作為治療ADHD的新型藥物，是第一個(gè)針對(duì)注意力缺陷多動(dòng)癥障礙的非興奮性藥物，在臨床上具有良好的效果。而鹽酸托莫西汀是一種高度選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其與神經(jīng)突觸前膜上的去甲腎上腺素在攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行結(jié)合，抑制對(duì)去甲腎上腺素的再攝取能力，使其與其他神經(jīng)遞質(zhì)之間的親和力出現(xiàn)低表達(dá)趨勢(shì)，可以提高去加腎上腺素水平，從而使前額葉皮質(zhì)內(nèi)的多巴胺水平升高，同時(shí)由于僅提高前額葉皮質(zhì)內(nèi)去甲腎上腺素和多巴胺的水平，不影響伏隔核內(nèi)兩種遞質(zhì)水平，故無成癮性。鹽酸托莫西汀能夠快速擴(kuò)散并到達(dá)病變部位，且藥物的吸收率較高，受食物的影響較小，對(duì)服用時(shí)間也沒有特殊的限制，較大程度上提高了患者使用藥物的依從性［21-24］。

多動(dòng)癥患兒局部腦遞質(zhì)代謝異常可直接導(dǎo)致相應(yīng)調(diào)配區(qū)域的功能改變，臨床表現(xiàn)為患兒的執(zhí)行功能、行為障礙和注意缺陷。本研究中觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，其機(jī)制可能與鹽酸托莫西汀可顯著提高前額葉皮質(zhì)內(nèi)去甲腎上腺素和多巴胺水平有關(guān)。既往研究表明，任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)腦功能呈像均顯示ADHD 患兒左側(cè)額下回活動(dòng)減低，而鹽酸托莫西汀通過選擇性抑制突觸前氨泵作用，產(chǎn)生類似于去甲腎上腺素再攝取的效應(yīng)，使該遞質(zhì)的翻轉(zhuǎn)效應(yīng)得到提升，從而改善患兒認(rèn)知能力不足、注意力不集中的問題［25-27］。本研究進(jìn)一步通過統(tǒng)計(jì)Conners兒童行為評(píng)定量表評(píng)定兒童認(rèn)知能力，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與觀察組治療后學(xué)習(xí)因子、行為因子、焦慮因子、身心因子、多動(dòng)因子、沖動(dòng)因子等方面的評(píng)分相比于治療前呈顯著下降趨勢(shì)（P＜0.05），同時(shí)觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05），可見鹽酸托莫西汀聯(lián)合執(zhí)行障礙康復(fù)訓(xùn)練能夠更好地改善ADHD患兒的執(zhí)行功能、行為障礙和注意缺陷。

本研究顯示觀察組患兒不良情況發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。鹽酸托莫西汀作為治療小兒多動(dòng)癥的常用藥物，臨床使用過程中通過口服形式攝入，血藥濃度多1～2 h 到達(dá)頂峰。既往研究表明，高脂飲食可明顯降低藥物吸收速度，使達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，峰濃度下降約1/3，但對(duì)于藥物生物利用度無明顯影響，進(jìn)一步說明了鹽酸托莫西汀的用藥安全性更高［28］。

鹽酸托莫西汀聯(lián)合執(zhí)行康復(fù)障礙訓(xùn)練治療小兒多動(dòng)癥效果確切，可顯著改善患兒的執(zhí)行功能、缺陷障礙及注意缺陷，不良反應(yīng)較少，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究存在樣本量較小、觀察時(shí)間短、評(píng)估方法少等局限，今后需大樣本量更深入的研究，以更好地幫助ADHD患兒及家屬。