兒童甲狀腺髓樣癌1例

陳利強(qiáng) 王丙發(fā) 李蕊

[摘要] 髓樣癌是臨床上比較少見的一種甲狀腺惡性腫瘤，僅占國內(nèi)甲狀腺癌的5%～10%，而兒童甲狀腺髓樣癌更是罕見。甲狀腺髓樣癌（MTC）分為散發(fā)型和遺傳型，遺傳型為常染色體顯性遺傳，約占MTC總數(shù)的 10%～20%，發(fā)病與 RET 原癌基因突變密切相關(guān)。髓樣癌影像學(xué)無特異性，主要表現(xiàn)為占位性實(shí)性結(jié)節(jié)，不易與分化型甲狀腺癌鑒別，但惡性程度相對(duì)較高，較早出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，侵犯神經(jīng)及脈管概率更高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更大。故盡早采用足夠手術(shù)范圍切除或同時(shí)清除頸部淋巴結(jié)，與患者預(yù)后密切相關(guān)。我院收治1例兒童甲狀腺髓樣癌，女性，12歲，腺葉次全切除術(shù)后1年，對(duì)側(cè)葉再次發(fā)現(xiàn)髓樣癌結(jié)節(jié)，從而行二次手術(shù)?，F(xiàn)將該患者完整診療經(jīng)過報(bào)道如下，以期對(duì)該類疾病的臨床診治提供幫助。

[關(guān)鍵詞] 甲狀腺腫瘤;髓樣癌;降鈣素;原癌基因

[中圖分類號(hào)] R736.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）09-0163-04

Report of a case of medullary thyroid carcinoma in children

CHEN Liqiang1， 2? ?WANG Bingfa1， 2? ?LI Rui2

1.Graduate Department， Shandong First Medical University（Shandong Academy of Medical Sciences）， Ji′nan? ?250021， China; 2.Department of Breast and Thyroid Surgery， Liaocheng People′s Hospital in Shandong Province， Liaocheng? ?252000， China

[Abstract] Medullary carcinoma is a rare thyroid malignant tumor in clinic， accounting for only 5%-10% of thyroid cancer in China， and medullary thyroid carcinoma in children is even rarer. Medullary thyroid carcinoma（MTC） can be divided into the sporadic type and the hereditary type， and the latter is autosomal dominant inheritance， accounting for about 10%-20% of the total number of MTC. Meanwhile， the incidence of MTC is closely related to the mutation of RET proto-oncogene. Imaging of medullary carcinoma is nonspecific， which is mainly featured by occupying solid nodules， which is not easy to distinguish differentiated thyroid carcinoma. However， the malignant degree is relatively high， lymph node metastasis occurs earlier， the probability of nerve and vessel invasion is higher， and the risk of distant metastasis is greater. Therefore， it is closely related to the prognosis of patients to adopt adequate surgical range to remove or simultaneously clear the cervical lymph nodes as soon as possible. A 12-year-old female patient with medullary thyroid carcinoma was admitted to our hospital. One year after subtotal lobectomy， medullary carcinoma nodules were found again in the contralateral lobe， so a second operation was performed on her. The complete diagnosis and treatment of this patient is reported as follows， so as to provide help for the clinical diagnosis and treatment of this kind of disease.

[Key words] Thyroid tumor; Medullary carcinoma; Calcitonin; Proto-oncogene

甲狀腺髓樣癌（Medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的惡性腫瘤，僅占國內(nèi)甲狀腺癌的5%～10%[1]。甲狀腺濾泡旁細(xì)胞也稱C細(xì)胞或明亮細(xì)胞，為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，其合成分泌降鈣素（Calcitonin，CTn）及降鈣素基因相關(guān)肽等激素，且歸屬于攝取胺前體和脫羧反應(yīng)細(xì)胞，因此本病為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤之一[1-2]。降鈣素是一種廣泛應(yīng)用的、特異性及高度敏感的單體肽，其濃度常與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，同時(shí)也能反映MTC的分化程度，為公認(rèn)的MTC腫瘤標(biāo)記物，其陽性率可達(dá)90%以上，是甲狀腺髓樣癌診斷、判斷術(shù)后復(fù)發(fā)的重要參考指標(biāo)[3]。與分化型甲狀腺癌不同，MTC不依賴促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormore，TSH），也不攝碘，因此對(duì)TSH抑制治療和131I治療無效，手術(shù)成為其主要治療方式[4]。我院于2018年8月收治1例甲狀腺髓樣癌術(shù)后1年行二次手術(shù)的12歲女童，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料

患者，女性，12歲，1年余前因“甲狀腺腫塊”首診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予“甲狀腺右側(cè)葉腫瘤切除術(shù)”;術(shù)中快速病理結(jié)果提示細(xì)胞呈梭形，考慮甲狀腺癌，建議常規(guī)石蠟;遂結(jié)束手術(shù);術(shù)后常規(guī)病理為髓樣癌，遂經(jīng)上級(jí)醫(yī)院會(huì)診建議：再次行手術(shù)治療。但患者家屬拒絕，密切隨訪至術(shù)后14個(gè)月時(shí)超聲檢查提示甲狀腺左葉低回聲結(jié)節(jié)，遂行細(xì)針穿刺活檢：發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞;為行進(jìn)一步治療收住我院。

查體：患兒身高屬同齡人正常范圍，頸軟，氣管居中，可于甲狀腺左葉觸及一邊界不清、質(zhì)硬、大小約1.0×1.0 cm腫物，活動(dòng)度尚可。甲狀腺殘余右葉可觸及，質(zhì)較硬，固定，不可推動(dòng)。右側(cè)頸根部可觸及腫大質(zhì)韌包塊，與周圍組織界限欠清晰。

彩超提示：甲狀腺左葉一大小約1.1 cm×0.9 cm×0.6 cm實(shí)性結(jié)節(jié)，邊界尚清，形態(tài)欠規(guī)則，TI-RADS 3類;左側(cè)頸部探及數(shù)個(gè)淋巴結(jié)，最大者約為1.5×0.6 cm，邊界不清;可見大小約1.3×1.0 cm甲狀腺殘余右葉。

FNAC病理學(xué)結(jié)果：見到一類梭形胞體細(xì)胞，排列紊亂，聚集成團(tuán)，考慮為惡性腫瘤細(xì)胞（圖 1）。

首次手術(shù)甲狀腺右葉腫瘤病理會(huì)診意見：甲狀腺髓樣癌，大小約2.3 cm×1.8 cm×1.8 cm;免疫組化：CTn（+），S100（-），Syn（+），TG（-），CD34（-），CEA（+）。

頸部加強(qiáng)CT示：左側(cè)葉內(nèi)可見低密度影，輕度強(qiáng)化，病灶邊界不清，周圍組織、器官無明顯推移，氣管居中無明顯改變;右側(cè)甲狀腺大部切除術(shù)后（圖2）。

降鈣素為12.50 pg/mL，TSH為5.430 μIU/mL，F(xiàn)T3、FT4、PTH、TPOAB、TGAB均正常，血液分析、肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物等均無明顯異常。

考慮患者甲狀腺髓樣癌術(shù)后再次復(fù)發(fā)且術(shù)前影像學(xué)結(jié)果高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂手術(shù)行甲狀腺殘余右葉及峽部+左葉+Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)順利，安返病房。術(shù)后常規(guī)病理提示（圖3）：（左葉甲狀腺）甲狀腺髓樣癌，甲狀腺被膜未侵及，背景結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，脈管內(nèi)及神經(jīng)未見侵犯。免疫組化示（圖4）：CTn（+），TTF-1（+），TG（-），Syn（+），S100（-），Ki-67（5%+）;（左側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)）未見腫瘤組織（0/1）;（左側(cè)Ⅵ區(qū)、喉前、右側(cè)頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)）：未見腫瘤組織（0/8，0/1，0/3）;（右側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)）未見腫瘤組織（0/1）?；驒z測(cè)RET原癌基因中C.1901G>A（P.Cys634Tyr）錯(cuò)義突變。

1.2多器官篩查

患者胸部正側(cè)位片、心電圖及肝膽超聲均無明顯異常，住院期間血壓可。

1.3家族史

以患者為中心，對(duì)其直系親屬病史進(jìn)行詳細(xì)了解?；颊吒改妇w健，患者有1個(gè)哥哥和1個(gè)弟弟，均未婚未育，均體健。

1.4術(shù)后隨訪

術(shù)后對(duì)患兒進(jìn)行降鈣素的長期、規(guī)律監(jiān)測(cè)，未見明顯異常。規(guī)律口服優(yōu)甲樂，截止2020年9月20日，患兒尚未出現(xiàn)MTC復(fù)發(fā)，亦未出現(xiàn)其他內(nèi)分泌疾病?，F(xiàn)患兒營養(yǎng)、發(fā)育可，身高、體重與同齡兒等，學(xué)習(xí)成績尚可。

2討論

“含有淀粉樣蛋白的甲狀腺癌”最早于1906年被Jaquet等[5]提出，而Hazard等[6]在1959年明確MTC的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，直到1966年，Williams[7]提出，甲狀腺濾泡周圍的細(xì)胞（C細(xì)胞）可能為MTC起源，并具有降鈣素分泌能力，降鈣素則可以影響體內(nèi)鈣的水平。據(jù)統(tǒng)計(jì)，對(duì)于腫瘤未突破甲狀腺包膜的患者，10年生存率高于95%;而處于疾病進(jìn)展階段的患者總體生存率為75%;診斷時(shí)即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者10年存活率僅有40%。遺憾的是，在初次診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)病理證實(shí)的患者超過72%，15%患者出現(xiàn)聲音沙啞或吞咽困難等局部浸潤的癥狀，已經(jīng)發(fā)生骨、肺、肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者約為10%以上[8]。而該病例為甲狀腺髓樣癌術(shù)后14個(gè)月患者，此次就診并無任何臨床癥狀，術(shù)后病理淋巴結(jié)未見癌，遠(yuǎn)處臟器也并無轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)有較好的總體生存率。

甲狀腺髓樣癌根據(jù)發(fā)病特性劃分為散發(fā)性（Sporadicme MTC，sMTC）及遺傳型（Hereditary MTC，hMTC）兩種類型，而hMTC根據(jù)臨床表現(xiàn)及受累器官不同又劃分為包括MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、皮膚的淀粉樣變性和先天性巨結(jié)腸的MEN2A（Multiple Endocrine Neoplasia 2A）以及包括MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤、多發(fā)性節(jié)細(xì)胞神經(jīng)纖維瘤病和骨骼肌發(fā)育不良的MEN2B兩種類型[9]。外顯子10和11突變是MEN2A常見的RET突變位點(diǎn)，尤其是634密碼子最為常見，突變替換為C634A，約占MEN2A總數(shù)的85%，陽性突變者腫瘤侵襲性及伴其他內(nèi)分泌相關(guān)疾病的概率顯著增強(qiáng)[10]。相對(duì)于MEN2A，MEN2B臨床特點(diǎn)有較大區(qū)別，多可伴發(fā)消化系統(tǒng)癥狀，最常見于16號(hào)外顯子中的918密碼子突變，突變的腫瘤細(xì)胞常具有很強(qiáng)的翻譯活性，故該類型常發(fā)病較早，具有更強(qiáng)的侵襲特性，預(yù)后也最差[11]。

30%～50%的髓樣癌散發(fā)型（sMTC）患者發(fā)生體細(xì)胞的RET突變，有研究認(rèn)為這與癌細(xì)胞快速有絲分裂有關(guān)。突變熱點(diǎn)區(qū)位于外顯子10、11和16號(hào)，相同突變的sMTC與hMTC臨床特征上無顯著差異[12]。伴有M918T突變的sMTC患者無論是短期還是長期的隊(duì)列研究都表明，侵犯神經(jīng)及脈管概率更高，發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肺、骨、肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更大，遠(yuǎn)期生存率更低[13-14]。散發(fā)性甲狀腺髓樣癌好發(fā)年齡45～60歲，遺傳性髓樣癌一般20～40歲;其中，極高危級(jí)（RET基因918密碼子突變）5歲就可以發(fā)病，高危級(jí)（634突變）10歲也可以發(fā)病。雖然該12歲患兒沒有家族史，但她可能是家族的第一個(gè)患者（先證者），故行基因檢測(cè)對(duì)MTC的治療和預(yù)后都有重要意義。

甲狀腺髓樣癌這種更具侵襲性的疾病，具有多灶性病灶及伴有頻繁和早期淋巴轉(zhuǎn)移的特征。因此，推薦主要治療方法是甲狀腺全切除術(shù)+中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)。MTC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)于其他類型甲狀腺癌更高，一旦腫瘤侵出甲狀腺，治愈率明顯下降[15]。若腫瘤僅局限于頸部，術(shù)前彩超及CT檢查沒有發(fā)現(xiàn)側(cè)頸淋巴轉(zhuǎn)移且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為減少患者創(chuàng)傷，不建議行預(yù)防性側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃。

兒童甲狀腺癌與成年人甲狀腺癌臨床表現(xiàn)類似，多因頸部無痛性包塊就診，結(jié)合病史、查體、血清降鈣素等結(jié)果以及相應(yīng)影像學(xué)檢查，多數(shù)可以對(duì)髓樣癌進(jìn)行明確診斷，必要時(shí)可行細(xì)針穿刺活檢，一旦確診應(yīng)注意遺傳性髓樣癌和多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合征可能。盡管有數(shù)據(jù)顯示兒童甲狀腺癌多數(shù)為乳頭狀癌，占比95%以上，但是不能忽略其他少見類型可能。本例兒童MTC為本院首例，患兒首次臨床診斷并未充分考慮甲狀腺髓樣癌診斷可能，也未做相關(guān)性檢查，加之患兒臨床表現(xiàn)為頸部緩慢生長的腫塊且并未伴有如腹瀉、面色潮紅等明顯內(nèi)分泌異常表現(xiàn)，其家族也沒有內(nèi)分泌腫瘤的家族史，因此一定程度上造成診斷困難。這也與大多數(shù)學(xué)者報(bào)道的兒童甲狀腺癌隱匿性特點(diǎn)相符合。降鈣素作為甲狀腺髓樣癌特異性和敏感性重要意義的腫瘤標(biāo)記物應(yīng)作為術(shù)前檢查常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，尤其對(duì)年齡偏小患者。

兒童甲狀腺髓樣癌在診治過程中考慮到外源性甲狀腺素對(duì)兒童生長發(fā)育尤其是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響，往往手術(shù)范圍偏保守，但是再次手術(shù)帶給患者更大的傷害。考慮到髓樣癌總體預(yù)后較差，在手術(shù)前應(yīng)詳細(xì)評(píng)估其區(qū)域淋巴結(jié)及全身狀態(tài)，手術(shù)方式至少應(yīng)行甲狀腺全切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，根據(jù)降鈣素值及頸部淋巴結(jié)影像學(xué)評(píng)估決定是否行同側(cè)或?qū)?cè)頸部淋巴結(jié)清掃。另外甲狀腺髓樣癌與分化型甲狀腺癌不同的是術(shù)后無須內(nèi)分泌抑制治療，但是考慮兒童的正常生長發(fā)育，術(shù)后甲狀腺功能維持具有重要意義。

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（收稿日期：2020-11-09）