雙抗聯(lián)合羥乙基淀粉治療短暫性腦缺血發(fā)作近期療效

王麗　　張穎

[摘要] 目的 觀察阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合羥乙基淀粉治療短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）伴顱內(nèi)血管狹窄近期療效及安全性。 方法 收集2018年6月至2020年6月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診98例短暫性腦缺血發(fā)作伴顱內(nèi)血管狹窄患者的臨床資料。根據(jù)用藥情況分為觀察組（阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷+羥乙基淀粉，n=48）與對(duì)照組（阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷，n=50）。觀察兩組7 d內(nèi)有效率及不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組總有效率高于對(duì)照組（93.75% vs. 78.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.961，P=0.026）。觀察組不良事件4例，對(duì)照組不良事件1例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.34% vs. 2.00%，χ2=0.932，P=0.334）。 結(jié)論 雙抗聯(lián)合羥乙基淀粉對(duì)TIA伴有顱內(nèi)血管狹窄有效，且有良好的安全性。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林;硫酸氫氯吡格雷;短暫性腦缺血發(fā)作;羥乙基淀粉

[中圖分類號(hào)] R512.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）09-0056-04

The short-term efficacy of double antibodies combined with hydroxyethyl starch in the treatment of transient ischemic attack

WANG Li1? ?ZHANG Ying2

1.Department of Neurology， General Hospital of Northern Theater Command， Shenyang 110016， China; 2.Tieling Health Vocational College， Tieling? ?112008， China

[Abstract] Objective To observe the short-term efficacy and safety of aspirin， clopidogrel hydrogen sulfate combined with hydroxyethyl starch in the treatment of transient ischemic attack（TIA） complicated with intracranial vascular stenosis. Methods The clinical data of 98 patients diagnosed as TIA complicated with intracranial vascular stenosis admitted to the department of neurology in the General Hospital of Northern Theater Command from June 2018 to June 2020 were collected. According to the medication， they were divided into the observation group（n=48） and the control group（n=50）. The observation group was treated with the combination of aspirin， clopidogrel hydrogen sulfate and hydroxyethyl starch， while the control group was treated with the combination of aspirin and clopidogrel hydrogen sulfate.There was no statistically significant difference in general data between the two groups. The efficacy rate and adverse reactions of the two groups were observed within 7 days. Results The efficacy rate of the observation group was higher than that of the control group （93.75% vs. 78.00%）， with statistically significant difference between the two groups （χ2=4.961， P=0.026）. There were 4 cases of adverse events in the observation group and 1 case of adverse events in the control group，there was no statistically significant differences（8.34% vs. 2.00%， χ2=0.932， P=0.334）. Conclusion Double antibodies combined with hydroxyethyl starch are effective and safe in treating TIA complicated with intracranial vascular stenosis.

[Key words] Aspirin; Clopidogrel bisulfate; Transient ischemic attack; Hydroxyethyl starch

短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack，TIA）是缺血性腦卒中常見類型之一，如不及時(shí)治療約有1/3患者進(jìn)展為腦梗死。高危TIA 3個(gè)月內(nèi)卒中風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%，而且這種風(fēng)險(xiǎn)大多發(fā)生在前7 d內(nèi)，特別是前2～3 d內(nèi)[1-2]。目前中外指南均推薦對(duì)高危TIA給予雙聯(lián)抗血小板聚集（雙抗）治療[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)即使給予這類患者雙抗治療，仍有卒中發(fā)生。這類患者中包含顱內(nèi)血管狹窄患者。研究提示合并顱內(nèi)血管狹窄患者再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于無顱內(nèi)血管狹窄患者[5]。尋找治療這類疾病有效治療方法一直是研究熱點(diǎn)。多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)中重度狹窄癥狀性頸動(dòng)脈狹窄給予頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫有效。但椎動(dòng)脈及顱內(nèi)血管狹窄，藥物還是血管內(nèi)治療仍存在爭(zhēng)議[6-7]。本研究旨在探討雙抗聯(lián)合羥乙基淀粉治療TIA伴顱內(nèi)血管狹窄臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2020年6月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的98例TIA伴顱內(nèi)血管狹窄患者的臨床資料。根據(jù)用藥情況分為觀察組48例與對(duì)照組50例。觀察組男36例，女12例，平均年齡（58.10±11.51）歲，對(duì)照組男32例，女18例，平均年齡（61.20±9.37）歲。兩組年齡、性別、糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、既往腦卒中、顱內(nèi)前后循環(huán)血管狹窄比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者需符合2014年《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h，最長(zhǎng)不超過24 h，且無責(zé)任病灶的證據(jù);②經(jīng)頭MRA或頭CTA證實(shí)存在顱內(nèi)血管狹窄>50%，且為責(zé)任血管;③ABCD2評(píng)分>4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性腦梗死;②行溶栓治療后;③心源性腦卒中;④非顱內(nèi)責(zé)任血管狹窄;⑤嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能異常;⑥惡性腫瘤;⑦凝血功能異常和系統(tǒng)性出血;⑧存在阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、羥乙基淀粉過敏;⑨妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法

觀察組給予阿司匹林腸溶片[（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20080028，規(guī)格：100 g）100 mg口服，1次/d]+硫酸氫氯吡格雷片[（賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20080090，規(guī)格：75 mg）75 mg，口服，1次/d，首劑300 mg，×7 d]+羥乙基淀粉（北京費(fèi)林尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103246，規(guī)格：500 mL）130/0.4[氯化鈉注射液靜脈滴注，2/d×7 d]。對(duì)照組給予阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷（用法及廠家同觀察組）×7 d。兩組除給予上述治療外，均給予他汀類藥物、控制血壓、血糖等基礎(chǔ)治療。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療總有效率及不良反應(yīng)率。①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[8]。治愈：治療7 d內(nèi)無再發(fā)腦缺血發(fā)作及腦梗死;顯效：治療1 d內(nèi)無再發(fā)腦缺血發(fā)作及腦梗死;有效：治療后2～3 d內(nèi)無再發(fā)腦缺血發(fā)作及腦梗死;無效：治療結(jié)束后，腦缺血發(fā)作頻率無明顯降低或增加，出現(xiàn)新發(fā)腦梗死?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②觀察兩組治療后是否出現(xiàn)一般不良反應(yīng)（肝腎功異常、心功能不全），是否出現(xiàn)消化道出血、皮膚黏膜出血、腦出血等，是否出現(xiàn)皮疹等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為93.75%，對(duì)照組為78.00%，觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.961，P=0.026）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療后觀察組不良反應(yīng)率為8.34%，對(duì)照組為2.00%。兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.932，P=0.334）。見表3。給予對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

近年來，隨著我國(guó)人口老齡化日趨加重及經(jīng)濟(jì)水平的提高，腦卒中患病率也呈逐年上升趨勢(shì)。TIA約占缺血性卒中的20%～25%。目前我國(guó)TIA患者約有2390萬。因TIA癥狀能恢復(fù)，患者常不夠重視，延遲了就診時(shí)間。既往TIA也曾經(jīng)被認(rèn)定為“非致殘性卒中”。近年來，越來越多的研究證實(shí)TIA具有高復(fù)發(fā)率及致殘率。TIA被及時(shí)的臨床診斷與治療可使3個(gè)月的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)80%[9-10]。有效的治療會(huì)降低腦卒中所致殘疾及死亡率，也能降低患者中的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。TIA是腦梗死強(qiáng)烈的預(yù)警信號(hào)，所以一旦發(fā)現(xiàn)TIA需給予積極的治療。

TIA病因與發(fā)病機(jī)制目前主要包括微栓塞學(xué)說、血流動(dòng)力學(xué)低灌注學(xué)說、血液成分改變、顱內(nèi)動(dòng)脈炎、腦盜血綜合征等。其中血流動(dòng)力學(xué)低灌注學(xué)說尤為被學(xué)者所重視。各種原因引起顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)低血壓或血壓波動(dòng)時(shí)，狹窄部位遠(yuǎn)端血管的血流減少，可發(fā)生短暫性腦缺血癥狀[11]。阿司匹林可與環(huán)氧酶發(fā)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，使環(huán)氧酶失活，抑制花生四烯酸代謝，減少血栓素A2的產(chǎn)生，從而抑制了血小板聚集[12]。目前阿司匹林被廣泛用于缺血腦卒中的二級(jí)預(yù)防。Algra等[13]基于10項(xiàng)阿司匹林預(yù)防中的Meta分析顯示，阿司匹林只能預(yù)防13%缺血性腦中的發(fā)生。硫酸氫氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體的結(jié)合，抑制血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白結(jié)合，從而使血小板不能聚集[12]。硫酸氫氯吡格雷主要通過肝P450酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，該藥起效較慢。每日口服75 mg硫酸氫氯吡格雷需經(jīng)過3～5 d達(dá)到最大抑制血小板聚集作用。故臨床首次給予負(fù)荷量300 mg硫酸氫氯吡格雷以達(dá)到最大療效。阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抑制了花生四烯酸代謝過程和阻斷ADP介導(dǎo)的血小板活化等環(huán)節(jié)，起到了更強(qiáng)的抑制血小板聚集功能。CHANCE研究、POINT研究分別納入發(fā)病12～24 h內(nèi)中西方人群非心源性高危TIA和輕型缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示雙抗3～4周后改為單抗治療，可顯著降低90 d卒中發(fā)生，并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。雙抗治療高危TIA已被多國(guó)權(quán)威指南推薦。

成人在靜息狀態(tài)下腦血流量至少700～770 mL/min才能維持正常的腦功能，當(dāng)腦血流量降至正常水平60%～70%，就可能導(dǎo)致腦缺血發(fā)作[16]。當(dāng)腹瀉、失血、飲酒等原因造成急劇血壓下降后，顱內(nèi)血管狹窄原本依賴腦底動(dòng)脈環(huán)（Wills環(huán)）及顱內(nèi)外動(dòng)脈血管之間側(cè)支循環(huán)的供血區(qū)更加缺血，導(dǎo)致TIA或急性腦梗死的發(fā)生。CHANCE研究亞組發(fā)現(xiàn)，合并顱內(nèi)血管狹窄患者卒中復(fù)發(fā)率（12.5%）顯著高于無顱內(nèi)血管狹窄（5.4%），這類患者給予雙聯(lián)抗血小板聚集治療并不優(yōu)于單用阿司匹林治療[5]。低密度脂蛋白升高促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生因素之一，目前我國(guó)指南推薦對(duì)于非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，將低密度脂蛋白較基線下降≥50%或低密度脂蛋白≤1.8 mmol/L，以降低缺血性腦卒中和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[3]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，給予大動(dòng)脈粥樣硬化缺血性腦卒中或TIA患者他汀類治療療效確切。羥乙基淀粉130/0.4是新一代支鏈淀粉延伸出中分子復(fù)合物，在血管內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，提高血漿膠體滲透壓，增加有效循環(huán)血量，從而使組織灌注壓力增加，能有效改善低灌注所致的缺血缺氧癥狀[17]。滕海英等[18]研究證實(shí)羥乙基淀粉130/0.4可明顯改善腦血流量，減輕因低灌注所致神經(jīng)功能缺損，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)羥乙基淀粉130/0.4組較對(duì)照組低密度脂蛋白及纖維蛋白原明顯下降。上述研究提示羥乙基淀粉130/0.4可能具有調(diào)節(jié)血脂作用。羥乙基淀粉還通過抑制腦血管內(nèi)皮細(xì)胞降低細(xì)胞間粘附分子、腦組織轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）表達(dá)，從而減輕腦組織的缺血再灌注損傷。阿司匹林硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合羥乙基淀粉作用于TIA伴發(fā)顱內(nèi)血管狹窄發(fā)病過程不同靶點(diǎn)，起到協(xié)同作用。

本研究結(jié)果顯示，雙抗聯(lián)合羥乙基淀粉治療TIA伴發(fā)顱內(nèi)血管狹窄，雙抗+羥乙基淀粉組7 d總有效率高于雙抗組。再發(fā)TIA及新發(fā)腦梗死減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均發(fā)生輕微出血事件，觀察組出現(xiàn)皮疹外，無肝腎功、心功不全發(fā)生，給予對(duì)癥治療后，病情均好轉(zhuǎn)。需要指出的是羥乙基淀粉130/0.4可迅速增加血容量，過量使用增加腎臟負(fù)擔(dān)，對(duì)于既往存在心功能不全、腎功不全的患者慎用，避免誘發(fā)急性心力衰竭及腎功急劇惡化。因此推斷高危TIA伴發(fā)顱內(nèi)血管狹窄，給予阿司匹林、硫酸氫氯吡格聯(lián)合羥乙基淀粉治療治療有效，臨床安全性高。

綜上所述，雙抗聯(lián)合羥乙基淀粉對(duì)TIA伴有顱內(nèi)血管狹窄有效，且有良好的安全性。但本研究樣本量較少，觀察時(shí)間短，為單中心研究，故需進(jìn)一步隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Johnston SC，Gress DR，Browner WS，et al.Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA[J].JAMA，2000，284（22）：2901-2906.

[2] Amarenco P，Lavallée PC，Labreuche J，et al.One-year risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke[J].N Engl J Med，2016，374（16）：1533-1542.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，36（9）：31-32.

[4] Pocovi N.Appraisal of clinical practice guideline：2018 guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke[J].J Physiother，2018，64（3）：199.

[5] Liu L，Wong KS，Leng X，et al.Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS：Subgroup analysis of CHANCE[J].Neurology，2015，85（13）：1154-1162.

[6] Derdeyn CP，Chimowitz MI，Lynn MJ，et al.Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stetnosis（SAMMPRIS）：The final results of a randomized trial[J].Lancet，2014， 383（9914）：333-341.

[7] Wang Y，Miao Z，Wang Y，et al.Protocol for a prospective，multicentre registry study of stenting for symptomatic intracracranial artey stenosis in China[J].BMJ Open，2014， 4（8）：e005 175.

[8] 章激.硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療心腦血管疾病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2016，27（36）：5182-5184.

[9] Lavallée PC，Meseguer E，Abboud H，et al.A transient ischaemic attack clinic with round-the-clock access （SOS-TIA）：Feasibility and effects[J].Lancet Neurol，2007， 6（11）：953-960.

[10] Rothwell PM，Giles MF，Chandratheva A，et al.Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke （EXPRESS study）：A prospective population-based sequential comparison[J].Lancet，2007，370（6）：143-242.

[11] 吳江，賈建平，崔麗英，等.神經(jīng)病學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：176-177.

[12] 楊寶峰，陳建國(guó)，顏光美，等.藥理學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：292-293.

[13] Algra A，van Gijn J.Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischaemia[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，60（2）：197-199.

[14] Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.

[15] Johnston SC，Easton JD，F(xiàn)arrant M，et al.Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA[J].N Engl J Med，2018，379（3）：215-225.

[16] Chimowitz MI，Lynn MJ，Derdeyn CP，et，el.Stening versus aggressive medical therapy for intracranial arterial steosis[J].N Engl J Med，2011，365（11）：993-1003.

[17] 郭峰，楊志，楊拔賢，等.中分子羥乙基淀粉擴(kuò)容效果的試驗(yàn)研究[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2008，24（11）：973-975.

[18] 滕海英，王衛(wèi)紅，毛媛媛.羥乙基淀粉聯(lián)合他發(fā)他汀對(duì)分水嶺腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及WBV/PV/FIB/CBF/Hcy水平的影響[J].腦與神經(jīng)病學(xué)雜志，2018，26（5）：295-300.

（收稿日期：2020-11-03）