二甲雙胍聯(lián)合貝那魯肽治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并2型糖尿病臨床療效

常紅葉 徐曉靜 楊愛(ài)霞 樸金龍 陳小平

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）合并2型糖尿?。═2DM）是臨床常見(jiàn)合并癥，前者是一種睡眠呼吸障礙性疾病，臨床表現(xiàn)以打鼾、睡眠呼吸不暢或暫停為主[1]；后者是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，臨床表現(xiàn)以血糖異常升高為主[2]。臨床相關(guān)研究顯示[3]，OSAS和T2DM相互影響，合并發(fā)病時(shí)，OSAS會(huì)參與到T2DM的發(fā)展過(guò)程中，可加重患者血脂代謝障礙，因此控制OSAS病情可在一定程度上緩解T2DM病情。貝那魯肽注射液是我國(guó)自主研發(fā)的GLP-1藥物，也是全球第一個(gè)全人源氨基酸序列的GLP-1藥物，具有降糖、消炎、護(hù)心、降低體質(zhì)量和保護(hù)胰島β細(xì)胞等作用，目前我國(guó)對(duì)該藥物的相關(guān)報(bào)道較少?；诖?，為進(jìn)一步探討貝那魯肽注射液臨床價(jià)值，本研究將其應(yīng)用到OSAS合并T2DM降糖治療中，分析臨床療效及對(duì)血糖控制效果、睡眠質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2019年10月～2020年9月收治的80例OSAS合并T2DM患者，采用雙盲法分為單一組和聯(lián)合組，每組40例。單一組中男27例，女13例；年齡42～67歲，平均（53.67±4.92）歲；T2DM病程2～13年，平均（6.97±1.68）年。聯(lián)合組中男28例，女12例；年齡42～68歲，平均（53.71±5.02）歲；T2DM病程2～14年，平均（7.01±1.73）年。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合OSAS、T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②T2DM病程超過(guò)6個(gè)月者；③近期使用降糖藥物不超過(guò)2種者；④對(duì)研究知情同意，且用藥依從性高者；⑤對(duì)研究用藥無(wú)不耐受、過(guò)敏者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并T2DM嚴(yán)重并發(fā)癥者；②合并高血壓、高血脂等其他嚴(yán)重心血管疾病者；③有腦梗死病史者；④有使用激素類藥物者；⑤有惡性腫瘤病史者；⑥有重大外科手術(shù)病史者；⑦中途退出研究者。

1.2 方法單一組給予二甲雙胍（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031104）治療，用法用量：口服，初始劑量為每次0.5g，每日2～3次，治療1周后開(kāi)始增加劑量，每周增加0.5g，直至增加到每日總劑量2.0g后停止，維持一段時(shí)間后可根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整劑量，連續(xù)治療12個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

聯(lián)合組給予二甲雙胍聯(lián)合貝那魯肽注射液（上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20160007）治療，用法用量：二甲雙胍用藥同單一組，貝那魯肽注射液采用皮下注射方式，餐前注射，每日3次，每次注射初始劑量為0.06mg，治療2周后可開(kāi)始增加劑量，最高可增加至每次0.2mg，維持一段時(shí)間后可根據(jù)患者病情控制情況調(diào)整劑量，連續(xù)治療12個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)兩組患者臨床療效，分析兩組治療前后血糖水平和睡眠質(zhì)量，具體評(píng)估方式：①臨床療效：顯效，治療后血糖水平降低和睡眠狀況自評(píng)量表（SRSS）評(píng)分改善80%及以上，相關(guān)臨床癥狀得到明顯緩解和控制；有效，治療后血糖水平降低和SRSS評(píng)分改善20%～80%，相關(guān)臨床癥狀得到一定緩解，無(wú)嚴(yán)重不適癥狀；無(wú)效，治療后血糖水平降低和SRSS評(píng)分改善低于20%，臨床癥狀未得到有效緩解或加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。②血糖水平：分別在治療前，治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血應(yīng)用血常規(guī)檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)，正常值范圍：3.9～6.1mmol/L。③睡眠質(zhì)量：分別在治療前，治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后應(yīng)用SRSS量表進(jìn)行評(píng)估，量表共10個(gè)條目，采用1～5分的5級(jí)評(píng)分法，總分10～50分，分?jǐn)?shù)越高表示患者睡眠質(zhì)量越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，以±s表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)；以百分比表示計(jì)數(shù)資料，采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合組總有效率高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血糖水平比較治療前兩組患者血糖水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后，聯(lián)合組血糖水平均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s，mmol/L）

表2 兩組患者治療前后血糖水平比較（±s，mmol/L）

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后單一組4012.37±2.519.32±0.377.52±0.187.05±0.40聯(lián)合組4012.40±2.527.69±0.256.28±0.266.18±0.24 t 0.2982.6483.0154.159 P 0.9710.0030.0000.000

2.3 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量比較治療前兩組SRSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月后，聯(lián)合組SRSS評(píng)分均低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后SRSS評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組患者治療前后SRSS評(píng)分比較（±s，分）

組別例數(shù)治療前治療3個(gè)月后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后單一組4032.05±4.6726.33±1.2721.88±0.4619.68±2.14聯(lián)合組4032.13±4.7320.38±0.9718.67±0.2115.67±0.38 t 0.3282.7653.5483.297 P 0.9640.0020.0000.000

3 討論

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病情發(fā)展和并發(fā)癥發(fā)生與睡眠障礙密切相關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，52%～77%的糖尿病患者的睡眠質(zhì)量較差[4]，且有研究指出睡眠障礙是糖尿病病情惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可直接對(duì)患者血糖控制造成影響[5]。糖尿病患者常見(jiàn)合并的睡眠障礙性疾病是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[6]，據(jù)相關(guān)研究顯示，OSAS與T2DM之間關(guān)系密切，前者會(huì)導(dǎo)致患者夜間通氣量降低，促進(jìn)胰島素抵抗進(jìn)程，使得胰島素分泌減少，進(jìn)而造成T2DM患者的血糖控制不良，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，甚至誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)，使T2DM患者病情加重[7]，并造成惡性循環(huán)，兩種疾病相互影響，使患者病情惡化，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低。因此，OSAS合并T2DM患者不僅需要降糖治療，同時(shí)還要對(duì)OSAS相關(guān)癥狀進(jìn)行緩解。臨床研究顯示，OSAS的主要影響因素是肥胖[8]，而T2DM典型癥狀也是肥胖，所以在藥物選擇方面，既要選擇降糖效果良好的藥物，也要選擇可減輕患者體質(zhì)量和改善患者通氣量的藥物，使得患者OSAS癥狀減輕，降低對(duì)患者血糖控制效果的影響，提升治療的有效性。

目前臨床上治療OSAS合并T2DM的藥物主要有胰島素、二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑（胰島素血糖素樣肽受體激動(dòng)劑)、二肽基肽酶4抑制劑等，常用的藥物治療方案是二甲雙胍單藥治療[9，10]。二甲雙胍是T2DM臨床治療的一線藥物，該藥物具有良好的降糖作用，常用于飲食控制不良、體育鍛煉效果不滿意的T2DM治療中，尤其是伴有肥胖癥狀和高胰島素血癥的患者[11，12]。其作用機(jī)制是口服進(jìn)入體內(nèi)后，可抑制患者腸內(nèi)吸收葡萄糖，進(jìn)而抑制肝糖原的分解，促進(jìn)外周胰島素靶組織吸收和利用葡萄糖，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，使得患者胰島素抵抗減少[13，14]。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的血糖水平和睡眠質(zhì)量均較單一組顯著改善，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。

本研究聯(lián)合組是在單一組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝那魯肽注射液進(jìn)行治療，該藥物是我國(guó)自主研發(fā)的一種GLP-1受體激動(dòng)劑，其氨基酸序列與內(nèi)源性GLP-1相同，具有良好的降糖作用，同時(shí)能減輕體質(zhì)量，且藥物對(duì)心腎等重要臟器的影響較少，藥物安全性較好。內(nèi)源性GLP-1是一種由胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的多肽，正常人在進(jìn)食后會(huì)自動(dòng)分泌出內(nèi)源性GLP-1輔助胰島素降低機(jī)體血糖水平[15]，但是由于該藥物降解速度較快，因此機(jī)體血糖水平的調(diào)節(jié)主要是借助胰島素和胰高血糖素。T2DM患者是因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)胰島素缺乏或是出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖水平升高且難降低，所以體內(nèi)輔助降糖就十分重要，是強(qiáng)化患者血糖控制效果的關(guān)鍵。貝那魯肽注射液作為GLP-1受體激動(dòng)劑的一種，其作用機(jī)制也是通過(guò)作用于患者的胰島β細(xì)胞，激活體內(nèi)的GLP-1受體，促進(jìn)胰島素的分泌和合成，提高胰島素水平，從而降低血糖水平[16]。除此之外，該藥物還可刺激胰島β細(xì)胞的分化和增殖，抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，更好地保護(hù)患者機(jī)體胰島功能，強(qiáng)化血糖控制效果[17]，且該藥物不會(huì)輕易水解機(jī)體內(nèi)的二肽基肽酶4，使藥物在機(jī)體內(nèi)的效果延長(zhǎng)，降低餐后血糖，延緩胃排空，改善患者肥胖狀態(tài)，緩解OSAS癥狀，降低OSAS對(duì)T2DM的負(fù)面影響[18]，提高治療的有效性。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率顯著高于單一組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。由此可見(jiàn)，二甲雙胍聯(lián)合貝那魯肽注射液治療OSAS合并T2DM可提升臨床療效，其原因是二甲雙胍單藥治療僅可降低患者體內(nèi)的糖化血紅蛋白水平，改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，但是并不能影響患者胰高血糖素水平，而聯(lián)合貝那魯肽注射液可抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，使胰島素分泌增加，更好地控制患者血糖，并通過(guò)減重改善患者的OSAS癥狀[19，20]。

綜上所述，在OSAS合并T2DM臨床治療中應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合貝那魯肽注射液的療效良好，可增強(qiáng)血糖控制效果，改善患者睡眠質(zhì)量，提升治療有效率，臨床上推廣價(jià)值較高。