11例抗神經(jīng)元抗體陽性的自身免疫性腦炎的臨床特征

鄭 錚 張其梅 夏 杰

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 神經(jīng)內(nèi)科， 湖北 宜昌 443003)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎[1]。其中，由于神經(jīng)元表面或突觸蛋白受到相應(yīng)自身抗體免疫攻擊所致的腦炎是一類新型的AE，又稱“狹義的AE”。該疾病在過去的十余年中引起了廣泛的關(guān)注，它可以引起嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，并可能導(dǎo)致死亡。這一大類新型AE主要通過體液免疫機(jī)制引起相對可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果良好[2-4]。盡早確診及啟動免疫治療，可改善患者預(yù)后。因此，對該病的早期識別和診斷非常重要。本文對我科收治的11例抗神經(jīng)元抗體陽性AE患者的臨床資料進(jìn)行分析，以總結(jié)AE的臨床特征、治療和結(jié)局，提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

本回顧性研究納入了2018年1月～2020年3月在我院神經(jīng)內(nèi)科診斷的11例抗神經(jīng)元抗體陽性的AE病例。所有患者均符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的《中國自身免疫性腦炎專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②急性期接受一線免疫治療，包括糖皮質(zhì)激素和/或免疫球蛋白和/或血漿置換；③患者血清或腦脊液有1項或多項抗神經(jīng)元抗體陽性；④通過門診或電話隨訪時間超過6個月，并有完整的醫(yī)療記錄。排除了可能的AE，但抗體檢測陰性者以及其他可能的病因，如病毒性腦炎或心理疾病的患者。

1.2 研究方法

分析患者的臨床資料，包括性別、起病年齡、首發(fā)癥狀、全部癥狀、合并癥(腫瘤和/或其它疾病)、檢驗結(jié)果(腦脊液常規(guī)、生化、血清和/或腦脊液自身抗體)、影像學(xué)資料、腦電圖表現(xiàn)、治療方案及結(jié)局。采用改良的Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)對患者神經(jīng)功能結(jié)局進(jìn)行評價。所有患者的血和腦脊液AE抗體檢測由武漢康圣環(huán)球醫(yī)學(xué)檢驗所完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比(%)或率(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

11例患者中，男性7例，女性4例，發(fā)病年齡17～63歲；平均年齡(44.45±17.90)歲，中位年齡48歲。其中5例為N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)抗體陽性(45.45%)；5例為γ-氨基丁酸B受體(γ-aminobutyric acid B receptor，GABABR)抗體陽性(45.45%)，其中1例合并抗Hu抗體陽性；1例為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白(leucine glioma inactivated protein 1，LGI1)抗體陽性(9.09%)(詳見表1)。

表1 11例抗神經(jīng)元抗體陽性AE患者的一般資料

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 臨床癥狀

所有患者均急性或亞急性起病。最初表現(xiàn)為癲癇發(fā)作6例(54.55%)，是最常見的首發(fā)癥狀，其中1例(9.09%)患者合并有面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonia seizures，F(xiàn)BDS)；精神行為異常或認(rèn)知功能障礙5例(45.45%)；有3例(27.27%)患者在疾病的初期有發(fā)熱。在整個病程中，9例(81.82%)患者出現(xiàn)完全性腦病表現(xiàn)(精神異常+癲癇發(fā)作+認(rèn)知障礙)，7例(63.64%)患者出現(xiàn)意識水平下降或昏迷，2例(18.18%)患者出現(xiàn)低鈉血癥(詳見表2)。

表2 11例抗神經(jīng)元抗體陽性AE患者的臨床表現(xiàn)

2.2.2 合并癥情況

當(dāng)患者被懷疑為AE時，進(jìn)行了腫瘤篩查(胸部、腹部和盆腔的MRI和/或CT和/或超聲)、血清腫瘤標(biāo)記物檢查。1例患者被發(fā)現(xiàn)有右肺腫瘤，經(jīng)病理活檢證實為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)，該患者血清及腦脊液抗GABABR抗體及抗Hu抗體均陽性。1例患者合并卵巢畸胎瘤，其血清及腦脊液抗NMDAR抗體呈陽性。其余患者在發(fā)病時及以后的隨訪中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤(見表2)。

2.2.3 輔助檢查結(jié)果

輔助檢查結(jié)果詳見表3。腦脊液檢查中腦脊液白細(xì)胞增多標(biāo)準(zhǔn)為>5×106/L，腦脊液蛋白升高為>450 mg/L，腦脊液壓力升高為>200 mmH2O。7例患者腦脊液白細(xì)胞計數(shù)升高，其中1例白細(xì)胞計數(shù)達(dá)166×106/L，其余6例患者白細(xì)胞計數(shù)均<50×106/L，白細(xì)胞增多全部以淋巴細(xì)胞為主；4例患者腦脊液蛋白升高，均為輕度升高，<600 mg/L；4例患者腦脊液壓力升高，均<300 mmH2O。

表3 11例抗神經(jīng)元抗體陽性AE患者的輔助檢查結(jié)果

所有患者均接受了至少1次頭顱MRI平掃及增強(qiáng)掃描檢查。腦MRI異常表現(xiàn)被定義為T2加權(quán)圖像(T2-weighted image，T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR)圖像或彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的高信號和/或T1加權(quán)圖像(T1WI)的低信號。11例患者中6例腦MRI表現(xiàn)正常。剩下的5例表現(xiàn)異常：1例抗LGI1抗體腦炎患者病灶在右側(cè)額葉及左側(cè)顳葉；1例抗GABABR抗體腦炎病灶在左側(cè)顳葉，且病灶面積大；1例抗NMDAR抗體腦炎病灶在右側(cè)海馬及左側(cè)顳葉；1例抗GABABR+Hu抗體腦炎病灶在右側(cè)海馬；1例抗GABABR抗體腦炎病灶廣泛分布于左側(cè)額、顳、枕葉(見表3和圖1)。

注：A：抗LGI1抗體腦炎右側(cè)額葉及左側(cè)顳葉病灶；B、C：抗GABABR抗體腦炎左側(cè)顳葉大片病灶；D：抗NMDAR抗體腦炎右側(cè)海馬及左側(cè)顳葉病灶；E：抗GABABR+Hu抗體腦炎右側(cè)海馬病灶：F：抗GABABR抗體腦炎廣泛分布于左側(cè)額、顳、枕葉的病灶圖1 抗神經(jīng)元抗體陽性AE患者的異常影像學(xué)表現(xiàn)

所有患者至少進(jìn)行1次數(shù)字視頻腦電圖記錄，腦電圖記錄至少30 min。腦電圖數(shù)據(jù)分類如下：背景活動正常、廣泛慢化、局灶慢化和極度δ刷(extreme delta brushes，EDB)。11例患者存在不同程度的慢波增多，1例患者表現(xiàn)為廣泛δ波；3例患者表現(xiàn)為廣泛θ波；1例患者表現(xiàn)為陣發(fā)α波與δ波交替出現(xiàn)；其余患者表現(xiàn)為背景α波中夾雜不同程度的慢波。

2.3 免疫治療

所有患者在急性期或亞急性期均接受了一線免疫治療(糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換或這些治療的任意組合)及對癥治療(抗癲癇、抗精神癥狀及合并癥治療)，見表4。除1例患者合并糖尿病酮癥酸中毒，僅給予醋酸潑尼松口服，其余患者全部給予大劑量甲潑尼龍靜脈滴注后逐漸減量改為口服醋酸潑尼松。1例患者早期使用甲潑尼龍沖擊治療，后期合并消化道出血，停用口服醋酸潑尼松。4例患者接受了二線免疫治療(利妥昔單抗)，其中1例患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)而提前停藥。2例患者接受了長程免疫治療(嗎替麥考酚酯)，其中1例患者因不良反應(yīng)明顯，使用1次后停藥。

2.4 結(jié)局

患者隨訪時間至少6月，根據(jù)mRS評分評價結(jié)果。評價標(biāo)準(zhǔn)：完全康復(fù)，mRS評分0分；輕度缺陷，mRS為1～2分；中度殘疾，mRS為3分；嚴(yán)重缺陷，mRS為3～5分；或者死亡，mRS為6分。3例患者完全康復(fù)，3例患者輕度缺陷，3例患者中度殘疾，2例患者死亡。1例抗NMDAR抗體腦炎合并卵巢畸胎瘤患者經(jīng)免疫及對癥治療后腦炎癥狀好轉(zhuǎn)，行畸胎瘤切除術(shù)，最終患者遺留輕度缺陷。病例8為抗GABABR+Hu抗體腦炎合并右肺小細(xì)胞肺癌，經(jīng)免疫及對癥治療后mRS得分1分，患者轉(zhuǎn)外科行肺癌切除術(shù)，術(shù)后合并重癥感染、膿毒性休克死亡(詳見表4)。

表4 免疫治療方案和結(jié)局

3 討論

AE的報道在近幾年逐漸增多，隨著臨床醫(yī)師對該疾病認(rèn)識的增強(qiáng)，對更多的疑似患者進(jìn)行了自身抗體的檢測，因而出現(xiàn)了更多的確診患者。根據(jù)不同的抗神經(jīng)元抗體和相應(yīng)的臨床綜合征，狹義的AE可分為3種主要類型：①抗NMDAR腦炎；②邊緣性腦炎，包括抗LGI1抗體、抗GABABR抗體與抗α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體抗體相關(guān)的腦炎；③其他AE綜合征，包括莫旺綜合征(Morvan′s syndrome)、抗GABAAR抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)、抗多巴胺2型受體(D2R)抗體相關(guān)基底節(jié)腦炎、抗二肽基肽酶樣蛋白(DPPX)抗體相關(guān)腦炎、抗IgLON5抗體相關(guān)腦病等[1]。本研究11例患者中，診斷了抗NMDAR腦炎、抗GABABR腦炎、抗LGI1腦炎3種AE。

抗NMDAR腦炎是最常見的AE[5]，任何年齡段的人均可發(fā)病，年輕婦女和兒童為高發(fā)人群。在>45歲的患者中，男性更為常見[6]。本研究5例抗NMDAR腦炎患者中4例為女性，年齡為17～42歲，1例為男性，年齡48歲。研究已發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎發(fā)生頻率超過所有個體病毒性腦炎[7]。在相當(dāng)數(shù)量的患者中，神經(jīng)體征和癥狀都與腫瘤有關(guān)，最常見的是卵巢畸胎瘤，也有文獻(xiàn)報道合并睪丸未成熟畸胎瘤和淋巴瘤[8，9]。但是該疾病與腫瘤的關(guān)聯(lián)在兒童中并不常見。有研究報道，年齡在18歲以下的患者中有9%合并腫瘤，而年齡在18歲以上的患者中有27%合并腫瘤[10]。本研究5例抗NMDAR腦炎患者中1例合并卵巢畸胎瘤，為31歲女性。從臨床角度來看，抗NMDAR腦炎的特征是精神癥狀、行為異常、意識下降、言語和運動障礙、自主神經(jīng)功能障礙、中樞性通氣不足、認(rèn)知障礙和癲癇發(fā)作。EDB是一種特殊的腦電圖模式，出現(xiàn)在30%的抗NMDAR腦炎患者[11]。35%的患者在發(fā)病時腦MRI異常，50%的患者可表現(xiàn)為晚期異常，主要為灰質(zhì)和白質(zhì)的非特異性高強(qiáng)度病變。罕見病例的病灶提示脫髓鞘病變與脫髓鞘綜合征重疊，如與水通道蛋白-4抗體相關(guān)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病或與髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)的脫髓鞘疾病并存[8]。本研究中5例抗NMDAR腦炎患者腦電圖均未發(fā)現(xiàn)EDB，1例患者腦MRI異常，這與文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)存在差異，考慮與本研究樣本數(shù)量較小及行腦電圖、MRI檢查疾病所處的時期有關(guān)?？筃MDAR腦炎最終的預(yù)后通常是好的。在一項涉及252名患者(包括1/3的兒童和青少年)的研究中，診斷AE后隨訪24個月，死亡率為9.5%，83%有良好的預(yù)后[8]。本研究5例患者中，除1例患者死亡，其余4例均預(yù)后良好，與文獻(xiàn)報道相符。這例患者死亡原因考慮與病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多及免疫治療不能耐受有關(guān)。

關(guān)于抗GABABR腦炎的臨床表現(xiàn)，最早由Lancaster等[11]報道，他們發(fā)現(xiàn)GABABR抗體與伴有嚴(yán)重癲癇發(fā)作的邊緣葉腦炎的進(jìn)展有關(guān)。患者可出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)、斜視性眼陣攣-肌陣攣和腦干受累[12-14]。一項11例成人患者的研究[15]顯示，該病主要發(fā)生于男性(7/11)，大約50%的病例與腫瘤相關(guān)(5/11)，特點是認(rèn)知能力下降(9/11)、癲癇(10/11)、精神和行為障礙(6/11)、不自主運動(4/11)、睡眠障礙(2/11)、聽力減退(1/11)、意識障礙(4/11)和發(fā)熱(3/11)；在腦電圖上，5例患者出現(xiàn)癲癇樣放電；4例患者腦MRI顯示海馬區(qū)、海馬旁回、顳葉、枕葉異常信號；8例患者一線治療反應(yīng)良好?？笹ABABR腦炎合并腫瘤在男性患者中多見[15]。癲癇發(fā)作是最常見的首發(fā)癥狀，所有患者在病程中均表現(xiàn)為典型的邊緣葉腦炎。無腫瘤患者對免疫抑制治療的反應(yīng)良好?？笹ABABR腦炎的長期預(yù)后取決于潛在的惡性腫瘤[16]。本研究5例抗GABABR腦炎患者均對免疫抑制治療有反應(yīng)，1例患者合并抗Hu抗體陽性及右肺小細(xì)胞肺癌，經(jīng)免疫及對癥治療后mRS得分1分，后轉(zhuǎn)外科行肺癌切除術(shù)，術(shù)后合并重癥感染、膿毒性休克死亡。再一次證實了合并的惡性腫瘤決定了抗GABABR腦炎的長期預(yù)后。

抗LGI1腦炎主要發(fā)生在60歲左右的男性，在成年人的發(fā)生率僅次于抗NMDAR腦炎[16]，呈邊緣葉腦炎的表現(xiàn)。癲癇發(fā)作和亞急性進(jìn)行性記憶減退，行為和空間定位異常是這種疾病最常見的癥狀。在大約50%的病例中，最典型的癲癇發(fā)作是FBDS。FBDS是單側(cè)面部和手臂(或腿)不自主的收縮，持續(xù)時間<3 s，一天可發(fā)生上百次，是抗LGI1腦炎的特征性表現(xiàn)。11%的抗LGI1腦炎患者可能會發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中胸腺瘤和肺癌最常見[17]。約60%的病例存在低鈉血癥，約25%的患者發(fā)病時MRI正常，異常MRI主要表現(xiàn)為中顳葉T2高信號，與邊緣葉腦炎一致，然而其長期評估也可能顯示41%～95%的患者有海馬萎縮或硬化[18]。在大多數(shù)情況下，抗LGI1腦炎對治療的反應(yīng)良好，免疫治療開始早的患者更易獲得良好的療效。免疫治療可迅速減少癲癇發(fā)作，但認(rèn)知能力的提高可能較慢[18]。本研究中1例抗LGI1腦炎患者為56歲男性，出現(xiàn)了癲癇發(fā)作、FBDS、認(rèn)知功能下降、低鈉血癥、MRI異常，經(jīng)一線免疫治療遺留輕度神經(jīng)功能缺陷，與文獻(xiàn)報道相符。

根據(jù)2017年中國專家共識，AE的免疫治療包括一線免疫治療(糖皮質(zhì)激素和/或免疫球蛋白和/或血漿置換)、二線免疫治療(利妥昔單抗/靜脈用環(huán)磷酰胺)及長程免疫治療(嗎替麥考酚酯/硫唑嘌呤等)?；颊咴谝痪€免疫10～14 d后仍未好轉(zhuǎn)，應(yīng)接受二線治療[2,8]。對于復(fù)發(fā)與難治性病例，可應(yīng)用嗎替麥考酚酯等口服免疫抑制劑[1]。對于合并腫瘤者，需盡早手術(shù)切除相關(guān)腫瘤，減少AE復(fù)發(fā)[19]。本研究中5例患者一線免疫治療療效不佳，接受了二線免疫治療和/或長程免疫治療，最終有3例獲得較好療效。由此可見，根據(jù)指南及時升級免疫治療有助于改善預(yù)后。但本研究樣本量較小，部分病例隨訪時間不長，其結(jié)論難免存在一定偏差，今后應(yīng)該擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行長期隨訪研究。

綜上所述，對于急性或亞急性起病的精神異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙的患者要考慮到AE的可能，盡早確診AE便于盡早采用適當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)，改善患者預(yù)后。