氯法齊明致多種皮損表現(xiàn)的藥疹1例

伍瑤，路永紅*，林敏（1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州 遵義 563003；.成都市第二人民醫(yī)院皮膚科，成都 610017）

1 病例資料

患者，女，31歲，因面部、手背紅斑、丘疹、鱗屑伴癢1周于2020年6月來(lái)本院皮膚科就診。1年前，患者于當(dāng)?shù)貍魅静♂t(yī)院診斷為肺結(jié)核，予以異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺、鹽酸莫西沙星片抗結(jié)核治療（具體用量不詳）。2個(gè)月前，患者因多重耐藥，抗結(jié)核方案調(diào)整為異煙肼300 mg 1次·d－1、吡嗪酰胺1.25 g 1次·d－1、氯法齊明膠囊100 mg 1次·d－1、鹽酸莫西沙星片0.4 g 1次·d－1。入院前1周，患者于面部出現(xiàn)紅斑、細(xì)薄鱗屑，額部、鼻周、口周出現(xiàn)毛囊性丘疹，雙手背紅斑、散在糜爛面，感瘙癢，無(wú)水皰、膿皰?；颊呶粗匾?、未治療，皮損逐漸加重。患者無(wú)激素用藥史，無(wú)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)過(guò)敏史及冶游史。家族中無(wú)類似疾病及特殊病史。體格檢查：體溫36.6℃，脈搏82次·min－1，呼吸21次·min－1，血壓116/76 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），余系統(tǒng)檢查無(wú)特殊。皮膚?？撇轶w：面頰、上眼瞼紅斑，上覆細(xì)薄鱗屑，額部、鼻周、口周密集芝麻至綠豆大小毛囊性丘疹。雙手背邊界不清的紅斑，散在糜爛面，上覆黑痂，無(wú)水皰、膿皰、靶形損害，黏膜無(wú)受累（見(jiàn)圖1）。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)8.7%（參考值0.5%～5%）；血生化、尿常規(guī)、體液免疫及抗體譜、腫瘤標(biāo)志物無(wú)異常。胸部CT示雙肺葉多葉、多段斑片狀高密度影，較5個(gè)月前明顯吸收。腹部、泌尿系統(tǒng)彩超未見(jiàn)異常。皮膚鏡檢查：雙手背皮膚鏡下見(jiàn)暗紅色背景，灶狀分布點(diǎn)狀、線狀血管擴(kuò)張，沿皮紋分布灰白色鱗屑，可見(jiàn)散在紫紅色瘀點(diǎn)樣結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)圈狀、發(fā)夾狀血管（見(jiàn)圖2）?；颊呔芙^行皮膚病理檢查。診斷：藥疹。治療：口服復(fù)方甘草酸苷片50 mg 3次·d－1、依巴斯汀10 mg 1次·d－1、鹽酸左西替利嗪片5 mg 1次·d－1，外用黃連爐甘石洗劑3 mL 3次·d－1、地奈德乳膏1 g 2次·d－1、夫西地酸乳膏1 g 2次·d－1。，并停用氯法齊明膠囊?？菇Y(jié)核方案調(diào)整為異煙肼300 mg 1次·d－1、吡嗪酰胺1 g 1次·d－1、鹽酸莫西沙星片0.4 g 1次·d－1。2個(gè)月后，患者于皮膚科門診復(fù)診，皮損開(kāi)始好轉(zhuǎn)，紅斑較前稍淡，丘疹、鱗屑減少，雙手背黑痂脫落。3個(gè)月后，電話隨訪獲知患者皮損已完全消退。

圖1 患者皮損表現(xiàn)

圖2 皮膚鏡檢查

2 討論

根據(jù)諾氏評(píng)分量表[1]，對(duì)該病例出現(xiàn)的藥疹與氯法齊明進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，患者在皮損出現(xiàn)前僅口服異煙肼、吡嗪酰胺、氯法齊明膠囊、鹽酸莫西沙星片，未使用其他可能導(dǎo)致藥疹的藥物。其中異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸莫西沙星片患者1年來(lái)一直口服，且未出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，故可排除。患者停用氯法齊明2個(gè)月后，皮損開(kāi)始消退，停藥3個(gè)月后，皮損完全消退。這與氯法齊明反復(fù)給藥后，消除半衰期至少70 d相符[2]。根據(jù)諾氏評(píng)分量表評(píng)估，得分為5分，即“很可能”。

氯法齊明，又名氨苯吩嗪，其主要結(jié)構(gòu)是吩嗪核，在C-3和N-10位上具有苯基取代基，而C-2位上具有烷基亞氨基（R-亞氨基）基團(tuán)[3]。氯法齊明既往主要用于治療麻風(fēng)病，2016年世界衛(wèi)生組織建議將其作為耐藥結(jié)核病的治療用藥[4]。結(jié)核分枝桿菌菌株主要包括兩種增殖階段，一種是對(duì)抗菌藥物具有耐藥性的慢速?gòu)?fù)制或不復(fù)制階段；另一種是呈指數(shù)增長(zhǎng)或可主動(dòng)復(fù)制的對(duì)抗菌藥物敏感階段[5]。Mothiba等[6]認(rèn)為，氯法齊明對(duì)自主復(fù)制和緩慢復(fù)制階段的結(jié)核桿菌菌株具有活性，而對(duì)不處于復(fù)制階段的結(jié)核桿菌菌株無(wú)效。其作用機(jī)制尚不明確，對(duì)于微生物細(xì)胞，目前可獲得相關(guān)證據(jù)支持的機(jī)制包括“細(xì)胞內(nèi)氧化還原循環(huán)”和“膜破壞”。氧化還原機(jī)制相關(guān)研究表明，氯法齊明可與甲萘醌競(jìng)爭(zhēng)電子，從而影響分枝桿菌呼吸鏈的啟動(dòng)。通過(guò)該機(jī)制產(chǎn)生的還原性氯法齊明會(huì)自發(fā)氧化，從而產(chǎn)生抗微生物的活性氧[7-8]。此外，氯法齊明具有陽(yáng)離子兩親性，分枝桿菌中的離子運(yùn)輸腺苷三磷酸酶易受到陽(yáng)離子兩親物的抑制，同時(shí)陽(yáng)離子兩親物可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)構(gòu)象改變和功能喪失，從而導(dǎo)致膜破壞的發(fā)生[9]。另外一些研究表明，氯法齊明可通過(guò)增強(qiáng)磷脂酶A2的作用和釋放溶血磷脂，來(lái)增強(qiáng)抗結(jié)核桿菌的作用[10]；還可選擇性結(jié)合DNA鳥(niǎo)嘌呤，從而選擇性作用于結(jié)核桿菌的DNA發(fā)揮抗菌作用[11]。對(duì)于真核細(xì)胞，氯法齊明的作用機(jī)制主要包括抑制質(zhì)膜K＋-Na＋轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、K＋-ATP酶和Kv1.3鉀離子通道，以上均為電壓門控性，且對(duì)T淋巴細(xì)胞的活化和增殖至關(guān)重要，其通過(guò)抑制跨膜K＋通量從而對(duì)T細(xì)胞的活化進(jìn)行干擾，減輕了分枝桿菌感染期間免疫介導(dǎo)的組織損傷。

氯法齊明最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)是皮膚和黏膜的紅染，一般在服用2周后可出現(xiàn)，可呈粉紅色、棕色甚至黑色，少數(shù)患者可發(fā)生光敏反應(yīng)，著色程度與劑量、療程成正比。約70%～80%可出現(xiàn)魚(yú)鱗病樣改變，尤以四肢為主，冬季常見(jiàn)[12]。極少數(shù)還可出現(xiàn)皮膚色素減退。該例患者面部和手背出現(xiàn)紅斑，但黏膜無(wú)改變，四肢未出現(xiàn)魚(yú)鱗病典型菱形或多角形鱗屑，故排除氯法齊明導(dǎo)致的獲得性魚(yú)鱗病。該患者面部還出現(xiàn)毛囊性丘疹的痤瘡樣改變，手背有糜爛，筆者檢索了國(guó)內(nèi)外氯法齊明導(dǎo)致藥疹的相關(guān)文章，發(fā)現(xiàn)無(wú)類似皮損的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。