• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群酯蓄積出血患者的藥學監(jiān)護

    2021-07-03 06:38:08武明芬朱斌吳汀溪趙志剛首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部北京100070
    中南藥學 2021年5期
    關鍵詞:群酯華法林抗凝

    武明芬,朱斌,吳汀溪,趙志剛(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 藥學部,北京 100070)

    達比加群酯是一種新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants,NOACs),通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝作用,它是一種前體藥物,口服后在體內(nèi)代謝為達比加群而發(fā)揮直接抗凝血活性。現(xiàn)已經(jīng)廣泛用于非瓣膜性心房顫動患者卒中的預防和急、慢性血栓栓塞性疾病的預防及治療??鼓闹饕涣挤磻浅鲅?,根據(jù)出血的嚴重程度不同,需要采取的處理措施也不同。輕微的出血可以對癥支持處理或者減少抗凝藥物的劑量。當遇到一些緊急手術或出現(xiàn)無法控制的出血時則需要逆轉(zhuǎn)劑來拮抗凝血作用。達比加群酯是第一個具有拮抗劑的NOACs,其特異性拮抗劑是依達賽珠單抗(idarucizumab)[1]。依達賽珠單抗在國內(nèi)上市時間較短,使用和報道病例較少。文章通過總結(jié)分析1例服用達比加群酯發(fā)生出血后使用依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)抗凝的治療過程,為臨床用藥提供參考。

    1 病例資料

    1.1 現(xiàn)病史及既往史

    患者,女,66歲,因“血尿2個月,鼻出血1個月,間斷惡心、嘔吐1周”入院,入院診斷“腎衰竭、房顫、糖尿病”?;颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)肉眼血尿,為鮮紅色,當時無明顯顏面及肢體水腫,無口腔潰瘍、光敏感,無不規(guī)則發(fā)熱,無皮疹、無關節(jié)痛等。1個月前出現(xiàn)間斷鼻腔出血,5 d前聽力減退,1周前患者出現(xiàn)惡心、納差,伴有間斷嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物。糖尿病病史1年,服用格列齊特(達美康,30 mg qd)控制血糖;心房纖顫病史6年,服用達比加群酯(110 mg bid)、比索洛爾(5 mg bid)、地高辛(0.125 mg qd);腦梗死病史1年,未留后遺癥。

    1.2 入院檢查結(jié)果

    體溫36.3℃,脈搏84次·min-1,呼吸18次·min-1,血壓135/78 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)?;颊呱袂?,反應遲鈍,聽力減退,貧血面容。血生化:血鉀5.4 mmol·L-1↑,鈉134.4 mmol·L-1↓,葡萄糖10.23 mmol·L-1↑,尿素氮43.5 mmol·L-1↑,總二氧化碳12.2 mmol·L-1↓,總蛋白82.4 g·L-1↑,白蛋白42 g·L-1,腎小球濾過率(eGFR)3.84 mL·min-1↓,血淀粉酶120 U·L-1,血肌酐(Scr)898.6 μg·L-1↑。血常規(guī):白細胞絕對值(WBC)10.35×109·L-1↑,血紅蛋白(HGB)99 g·L-1↓,血小板絕對值(PLT)284×109·L-1,中性粒細胞相對值(GRA%)84.7%↑。凝血功能:凝血酶原時間(PT)61.3 s↑,國際標準化比值(INR)5.29↑,活化部分凝血活酶時間(APTT)113.1 s↑,纖維蛋白原(Fbg)測不出,凝血酶時間(TT)測不出。B型鈉尿肽(BNP)573.9 pg·mL-1↑,磷酸激酶同工酶(CK-MB)2.8 ng·mL-1↑,肌紅蛋白(Myo)226.4 ng·mL-1↑,肌鈣蛋白I(cTnI)0.103 ng·mL-1↑。

    2 臨床治療和藥學服務過程

    入院后檢查結(jié)果顯示患者凝血功能明顯異常,HGB進行性下降,當日16:00左右患者嘔吐咖啡樣物質(zhì),量約50 mL,考慮消化道出血,及時給予禁食、奧美拉唑(40 mg ivgtt qd)抑制胃酸、口服凝血酶(2000 iu po q4 h)及硫糖鋁(10 mL po tid)治療。針對患者的出血情況,臨床藥師提出以下建議:① 患者PT 61.3 s,INR 5.29,APTT 113.1 s,F(xiàn)bg、TT測不出,顯示患者凝血功能異常,患者有房顫病史,長期口服達比加群酯,目前APTT大于2倍正常值上限,有大出血風險,建議停止使用達比加群酯抗凝,密切監(jiān)測生命體征及致命性出血風險,根據(jù)出血情況給予凝血酶原復合物、纖維蛋白原或新鮮冰凍血漿治療;② 患者eGFR 3.84 mL·min-1,腎衰竭,建議補充治療后進行血液透析,若出血嚴重必要時給予達比加群酯拮抗劑依達賽珠單抗治療。醫(yī)師采納藥師建議,停止使用達比加群,并給予Fbg(2 g ivgtt qd)、凝血酶凍干粉(2000 iu po q4 h)、重組人促紅素注射液(3000 iu ih qod)治療。

    治療后患者仍有血尿、鼻出血、消化道出血的癥狀,HAS-BLED出血風險評分6分,提示高危出血風險?;颊呒韧L期口服抗凝藥,目前腎衰竭,出血可能與腎衰竭導致達比加群酯蓄積有關,嚴重出血風險極高,如果出現(xiàn)顱內(nèi)出血或消化道大出血有危及生命的可能,臨床藥師建議立即給予依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用,依達賽珠單抗5 g,分2次靜脈推注,兩次間隔 10 min。醫(yī)師采納藥師建議,聯(lián)系藥房采購依達賽珠單抗,家屬簽署知情同意后,開始給予依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)治療,過程順利,沒有發(fā)生不良反應。給藥20 min 后凝血功能與給藥前比較見表1。

    表1 依達賽珠單抗治療前及治療20 min后凝血常規(guī)的比較Tab 1 Coagulation before the administration and 20 min after the treatment with idacelizumab

    給予逆轉(zhuǎn)劑后患者未再嘔吐咖啡樣物質(zhì),也未出現(xiàn)鼻出血和血尿。查體:血壓123/73 mmHg,患者神清,反應遲鈍,聽力減退,貧血面容,兩肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心率68次·min-1,心律絕對不齊,第一心音強弱不等,二尖瓣及主動脈瓣可聞及病理性雜音。腹軟,無壓痛及反跳痛、肝脾肋下未觸及。雙下肢無明顯水腫。凝血功能較前明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)給予重組人促紅細胞生成素(3000 iu ih qod)糾正貧血,碳酸氫鈉注射液(10 mL:500 mg ivgtt qd)糾正酸中毒,比索洛爾(5 mg po qd)、地高辛(0.125 mg po qd)控制心室率,阿托伐他?。?0 mg po qn)降血脂等對癥治療。

    患者入院第3日,復查凝血常規(guī)較前有所反彈,具體結(jié)果見圖1??紤]與腎衰竭引起的達比加群蓄積、組織重新分布有關。醫(yī)師擬行股靜脈置管,給予血液透析治療,以促進達比加群的清除,并對癥補充Fbg(2 g ivgtt qd)。但患者長期口服地高辛、比索洛爾,地高辛容易引起低血鉀,而血液透析也能造成低血鉀,目前患者心功能正常,心率(48次·min-1)偏慢,臨床藥師建議暫時停用地高辛,比索洛爾劑量由5 mg減為2.5 mg,透析過程全程化肝素抗凝治療。醫(yī)師采納藥師建議,停用地高辛,比索洛爾劑量減量,給予患者肝素鈉注射液(5000 U,靜脈推注,q8 h)抗凝,血液透析促進達比加群清除,同時給予凝血酶原復合物和Fbg對癥治療,其余治療同前?;颊吣δ苤鸩胶棉D(zhuǎn),病情穩(wěn)定,未再出血。

    圖1 患者凝血功能指標變化趨勢圖Fig 1 Changes in coagulation function indexes of patients

    入院第11日,患者凝血功能明顯好轉(zhuǎn),凝血酶時間仍高于正常,病情穩(wěn)定,未見出血。CHA2DS2-VAS評分6分,需要抗凝治療;HASBLED評分3分,出血風險臨界值;eGFR 8.39 mL·min-1↓,INR 1.2↓,PT 13.7 s↑,APTT 32.0 s,醫(yī)師請藥師會診重啟抗凝治療方案。藥師會診建議:① 患者存在房顫,CHA2DS2-VAS評分6分,血栓風險較高,需要盡快重啟抗凝治療,但是目前PT仍高于正常值,建議先繼續(xù)使用肝素抗凝治療,待凝血指標正常后重啟口服抗凝;② 重啟口服抗凝禁用達比加群酯,可以考慮使用華法林,需要注意目前患者eGFR<15 mL·min-1,使用華法林仍有很大的出血風險,應嚴密監(jiān)測INR,控制INR在2.0左右;③ 華法林未起效前,可以與肝素橋接直至INR達標,再停用肝素。醫(yī)師采納藥師建議,繼續(xù)給予患者肝素鈉注射液抗凝治療,繼續(xù)規(guī)律血液透析,期間無出血及血栓不良事件,病情穩(wěn)定。入院第17日,患者擬次日行前臂動靜脈內(nèi)瘺成形術,抗凝藥物由普通肝素調(diào)整為低分子肝素(4000 Axa ih qd)。入院第24日,患者凝血功能恢復正常,開始給予華法林(3 mg po qd)口服抗凝治療,與低分子肝素(4000 Axa ih qd)橋接3 d,復查INR 1.58,未達標,繼續(xù)橋接治療2 d,復查INR 2.06,停用低分子肝素,繼續(xù)口服華法林抗凝治療。入院第29日,患者病情穩(wěn)定,出院康復治療。

    3 討論

    3.1 抗凝治療出血原因分析及應對措施

    3.1.1 出血原因分析 該患者出血原因有兩個:

    ① 慢性腎臟病造成達比加群蓄積出血。達比加群主要經(jīng)腎臟清除,清除率大于80%。與腎功能正常者用藥相比,肌酐清除率為30~50 mL·min-1的患者達比加群的暴露量升高約2.7倍;肌酐清除率為10~30 mL·min-1者達比加群的暴露量升高約6倍,半衰期延長約2倍。該患者既往腎功能正常,但是2個月前已有肉眼可見的血尿,發(fā)現(xiàn)肌酐增高6 d,入院腹部超聲示雙腎彌漫性病變,診斷為慢性腎臟病基礎、急性腎衰竭。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算該患者肌酐清除率為5.51 mL·min-1,會造成達比加群嚴重蓄積,暴露量成倍增加,所以考慮患者出血主要與其慢性腎臟病有關。

    ② 藥物相互作用。患者既往有腦梗死病史,一直服用阿托伐他汀,阿托伐他汀與達比加群聯(lián)用會造成后者的血藥濃度增加,增加出血風險,但是對于此類作用的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一,且不同的他汀對于達比加群的影響也不同[2]。對于此類患者可以考慮調(diào)整降脂藥物,以減少藥物相互作用導致的不良反應。

    3.1.2 使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑的必要性 任何抗凝藥物都會增加出血風險,出血嚴重時可危及生命。在處理接受抗凝治療的出血患者時,正確處理取決于出血嚴重程度的風險分層、抗凝狀態(tài)和基礎的抗凝適應證。有3個關鍵的考慮因素:出血事件是否危及生命,出血部位是否危急,使用的藥物、劑量和最近使用的時間如何[2]。2017年美國心臟病學會(ACC)《口服抗凝藥患者出血管理的決策路徑專家共識》[3]對抗凝逆轉(zhuǎn)劑推薦意見:僅當出血危及生命、或關鍵部位出血、或大出血不能控制時,推薦使用逆轉(zhuǎn)劑。2018年歐洲心律學會(EHRA)《房顫患者NOACs臨床實踐指導更新》對于服用NOACs遇到出血并發(fā)癥的處理[4]建議:對于達比加群非致命性大出血,可以考慮使用依達賽珠單抗;對于致命性大出血,給予依達賽珠單抗(5 g iv)。本案例中患者慢性腎衰竭,血尿2個月,鼻出血1個月,間斷嘔吐1周,HGB下降,貧血;INR 5.33,APTT長達77.9 s,F(xiàn)bg、TT均測不出(危急值),顯示患者凝血功能嚴重異常,APTT為服用達比加群酯的主要監(jiān)測指標,大于2倍正常值上限說明出血風險高,該患者隨時有大出血的可能,且給予口服凝血酶、靜脈注射Fbg等對癥處理后仍有出血,故使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑非常有必要。

    3.2 如何使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑

    3.2.1 抗凝逆轉(zhuǎn)方案 2020年中國《達比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑依達賽珠單抗的臨床應用專家共識》[5]中依達賽珠單抗推薦的用法有兩種:① 使用劑量為5 g(2.5 g/次×2次),可通過2次連續(xù)靜脈輸注(每次輸注時間為5~10 min,2次間隔不超過15 min);② 采用1次5 g靜脈快速注射給藥,以逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝效應。研究證實[1],依達賽珠單抗劑量無需根據(jù)年齡及基礎腎功能情況調(diào)整,并可與新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物以及活化凝血酶原復合物等支持性治療同時使用[5]。本案例采用依達賽珠單抗5 g,分2次靜脈推注,2次間隔10 min。給藥20 min后,凝血指標APTT及TT恢復正常,沒有出現(xiàn)任何不良反應,逆轉(zhuǎn)快速有效,與臨床應用研究結(jié)果一致。

    3.2.2 依達賽珠單抗使用劑量 逆轉(zhuǎn)達比加群抗凝作用,單次5 g劑量的依達賽珠單抗對絕大多數(shù)病例是足夠的,能夠在5~30 min內(nèi)迅速完全逆轉(zhuǎn),并可維持24 h[6-7]。本案例采用推薦的常規(guī)劑量5 g[8],僅使用一次,給藥20 min后順利實現(xiàn)了凝血指標的逆轉(zhuǎn)。然而也有研究顯示[9],盡管使用了完全劑量的依達賽珠單抗,達比加群抗凝作用仍未完全逆轉(zhuǎn)。有研究表明[7],如果有復發(fā)或持續(xù)出血和客觀證據(jù)表明達比加群有殘余抗凝作用,則允許第二次使用5 g劑量的依達賽珠單抗,提示5 g固定劑量的拮抗劑中和抗凝可能存在一個限度。

    3.2.3 凝血常規(guī)反彈的原因分析 案例中患者凝血時間在第3日反彈升高,可能是未結(jié)合的達比加群從血管外室重新分布到血管內(nèi)室。2017年RE-VERSE AD研究[7]中,503例使用達比加群逆轉(zhuǎn)抗凝的患者中,有114例出現(xiàn)凝血時間反復升高,主要發(fā)生在拮抗治療后的12~24 h,有10例患者出現(xiàn)出血;在凝血時間反復升高的患者中,只有那些新出現(xiàn)或反復出血的患者才應考慮使用第二劑依達賽珠單抗。本例患者第3日凝血時間出現(xiàn)反彈升高,但是并未出現(xiàn)反復出血,所以未給予第二劑拮抗劑。TT與APTT值可以定性評價達比加群的抗凝活性及出血風險,TT可以更加敏感地反映達比加群抗凝活性,TT值正常時提示體內(nèi)達比加群抗凝活性已消失,APTT大于2倍正常值上限,提示出血風險高。該患者第3日TT值未測出,APTT值77.6 s,考慮與患者腎衰竭導致的達比加群蓄積、組織重新分布有關。達比加群的蛋白結(jié)合率較低,透析可將其清除,所以采取股靜脈置管,給予血液透析治療,并對癥補充Fbg,患者凝血功能逐漸恢復正常。

    3.3 重啟抗凝治療方案探討

    3.3.1 重啟抗凝治療時機 患者出血得到控制后,是否需要重新啟動抗凝,取決于患者的血栓風險和再出血風險。2020年ACC發(fā)布《口服抗凝期間出血管理的專家共識決策路徑》[10],建議如果已經(jīng)止血且臨床情況穩(wěn)定,高栓塞風險的患者可考慮盡早重新啟用口服抗凝藥物?!兑肋_賽珠單抗臨床應用專家共識》[5]建議:依達賽珠單抗半衰期很短,約47 min,在情況允許的情況下,腎功能正常的患者應該在逆轉(zhuǎn)后24 h內(nèi)重啟抗凝治療,這對于降低血栓形成的風險非常重要。但是依達賽珠單抗在腎功能不全患者中的半衰期會延長,這類患者應適當推后重啟抗凝治療的時機,必要時更換抗凝方案[1]?;颊吣I衰竭需要持續(xù)透析治療,充分抗凝是保證透析能夠順利進行的必要條件。對于嚴重腎功能不全的患者,抗凝治療應該首選肝素。原因是普通肝素在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟代謝,并通過尿液排泄,使用治療劑量時,腎功能不影響肝素的清除,在腎功能不全或腎衰竭患者中,通常不需要調(diào)整劑量;低分子量肝素10%~40%由腎臟排泄,在腎衰竭患者中的半衰期可能延長,增加出血風險。因此,藥師推薦從第3日開始透析前啟用普通肝素抗凝。

    患者既往房顫,家屬因費用問題拒絕左心耳封堵術,所以需要重啟口服抗凝。2017年ACC專家共識[3]建議:出血停止后,盡早重啟抗凝獲益較大。2018年EHRA[4]消化道大出血后重啟抗凝建議:4~7 d后,盡快啟動口服抗凝藥物。本案例患者CHA2DS2-VAS評分6分、房顫,高血栓風險,需盡快啟動抗凝,但是考慮患者凝血指標TT第11日還未恢復正常,不適宜重啟口服抗凝治療,所以繼續(xù)選擇肝素抗凝治療。入院第17日,患者次日擬行前臂動靜脈內(nèi)瘺成形術,醫(yī)師考慮到普通肝素半衰期短,還需要根據(jù)患者個體情況進行調(diào)整,術中有可能需要追加劑量,所以調(diào)整為低分子肝素抗凝。入院第24日,患者凝血指標正常后,及時重啟華法林口服抗凝。

    3.3.2 重啟口服抗凝藥物選擇 達比加群80%通過腎臟清除,重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL·min-1)患者禁止使用,本案例患者肌酐清除率<15 mL·min-1,重啟口服抗凝不能選擇達比加群。華法林主要經(jīng)過肝臟代謝,輕中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量。2014年美國心房顫動管理指南指出[11],對于CHA2DS2-VAS≥2分的非瓣膜性心房顫動患者,若患有終末期腎病(肌酐清除率<15 mL·min-1)或正在接受透析治療,華法林抗凝治療為Ⅱa類適應證,建議調(diào)整劑量使INR在2.0~3.0。結(jié)合患者個體情況,患者重啟口服抗凝選擇華法林,但是華法林在嚴重腎功能不全患者中應用,也會增加出血風險,為降低出血風險,選擇控制INR在最低抗凝有效值2.0左右。

    3.3.3 華法林的橋接治療 口服華法林需要橋接的原因有兩點:

    ① 華法林抗凝的機制為抑制維生素K依賴性凝血因子(包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)及抗凝蛋白C和蛋白S的合成,達到延長機體凝血時間而發(fā)揮抗凝作用。凝血酶原的半衰期約為72 h,因此口服華法林至少需要3 d體內(nèi)原有的凝血酶原水平才會明顯減低,這時候華法林才會發(fā)揮抗凝作用。

    ② 與凝血因子相比,抗凝蛋白C和蛋白S的半衰期較短(6~8 h),華法林在初始應用時更快地降低蛋白C和蛋白S水平,所以在其治療早期可以觀察到矛盾的促凝效應。因此,由靜脈抗凝轉(zhuǎn)換為華法林口服抗凝時,需要橋接治療(應持續(xù)給予全劑量肝素,并聯(lián)用華法林4~5 d,直到INR達標,才可停用肝素[12])。

    4 總結(jié)

    臨床藥師對1例應用依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群酯抗凝活性的患者進行全程藥學監(jiān)護,協(xié)助臨床醫(yī)師制訂抗凝逆轉(zhuǎn)治療和重啟抗凝治療方案,為臨床抗凝逆轉(zhuǎn)用藥提供參考。

    猜你喜歡
    群酯華法林抗凝
    藥師帶您揭開華法林的面紗
    老年人群非瓣膜病心房顫動抗凝治療
    抗凝治療對心房顫動相關輕度認知障礙的影響
    老年非瓣膜病心房顫動患者應用達比加群酯抗凝治療的安全性分析
    達比加群酯不良反應的文獻調(diào)查分析
    達比加群酯的研究進展
    華法林出血并發(fā)癥相關藥物基因組學研究進展
    中藥影響華法林抗凝作用的研究進展
    達比加群酯治療缺血性腦卒中的效果分析
    STA Compact血凝儀在肝素抗凝治療中的臨床作用
    精品人妻偷拍中文字幕| 成年女人看的毛片在线观看| av.在线天堂| 深夜a级毛片| 亚洲国产欧美人成| 日韩亚洲欧美综合| 久久久久久久亚洲中文字幕| 直男gayav资源| 国产在线男女| 色5月婷婷丁香| 不卡一级毛片| 少妇的逼好多水| 亚洲va在线va天堂va国产| 免费看av在线观看网站| 亚洲最大成人中文| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 99riav亚洲国产免费| 麻豆国产av国片精品| 国内精品宾馆在线| 亚洲成人久久爱视频| 国产亚洲欧美98| 高清在线国产一区| 级片在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 免费看日本二区| 男人的好看免费观看在线视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 精品久久久久久久末码| 99在线视频只有这里精品首页| 国产中年淑女户外野战色| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 黄色一级大片看看| 亚洲综合色惰| 成年人黄色毛片网站| 亚洲天堂国产精品一区在线| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲成人精品中文字幕电影| av视频在线观看入口| 亚洲一区高清亚洲精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 在线观看一区二区三区| 97热精品久久久久久| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 黄色配什么色好看| 久久亚洲精品不卡| 国产成人影院久久av| 高清在线国产一区| 1000部很黄的大片| 有码 亚洲区| 乱系列少妇在线播放| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 色哟哟哟哟哟哟| 久久久久久久久久黄片| 成人av在线播放网站| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产免费一级a男人的天堂| 国产精品人妻久久久影院| 桃红色精品国产亚洲av| av在线老鸭窝| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | а√天堂www在线а√下载| 成年女人毛片免费观看观看9| 免费av观看视频| 日日啪夜夜撸| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 极品教师在线视频| 国产精品久久久久久久电影| 久久久久久久久久黄片| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲成人中文字幕在线播放| 久久久久国内视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 午夜福利在线在线| 免费人成视频x8x8入口观看| 99热6这里只有精品| 精品久久久久久成人av| 国产淫片久久久久久久久| 成人性生交大片免费视频hd| 久99久视频精品免费| 精品一区二区三区视频在线| 麻豆国产av国片精品| 桃色一区二区三区在线观看| 国产淫片久久久久久久久| 简卡轻食公司| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲精品456在线播放app | 中文字幕av成人在线电影| 我的老师免费观看完整版| 久久热精品热| 久久热精品热| 99热网站在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产单亲对白刺激| 麻豆一二三区av精品| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 午夜亚洲福利在线播放| 99riav亚洲国产免费| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲人与动物交配视频| 熟女人妻精品中文字幕| 中出人妻视频一区二区| 国产高清三级在线| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产免费一级a男人的天堂| 国产乱人视频| 国产一区二区在线观看日韩| 丰满乱子伦码专区| 一个人观看的视频www高清免费观看| 能在线免费观看的黄片| 黄色欧美视频在线观看| 最好的美女福利视频网| 亚洲五月天丁香| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产精品综合久久久久久久免费| 天美传媒精品一区二区| 久久久久久久亚洲中文字幕| 精品一区二区三区人妻视频| 国产真实伦视频高清在线观看 | 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产单亲对白刺激| 国产精品乱码一区二三区的特点| av中文乱码字幕在线| 偷拍熟女少妇极品色| aaaaa片日本免费| 中文字幕久久专区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产一区二区三区av在线 | 亚洲电影在线观看av| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产欧美日韩一区二区精品| 色av中文字幕| 国内精品一区二区在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产一区二区激情短视频| 久久九九热精品免费| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产乱人伦免费视频| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲美女黄片视频| 99久久精品热视频| 午夜福利在线观看吧| 人妻久久中文字幕网| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产精品爽爽va在线观看网站| 桃红色精品国产亚洲av| 黄色丝袜av网址大全| 国产精品国产高清国产av| 国产乱人视频| 99久久中文字幕三级久久日本| videossex国产| 国产精品久久电影中文字幕| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日韩中字成人| 日本 欧美在线| 99热这里只有精品一区| av福利片在线观看| av在线观看视频网站免费| 亚洲自偷自拍三级| 1024手机看黄色片| 内地一区二区视频在线| 免费看光身美女| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 免费观看精品视频网站| 1000部很黄的大片| 少妇的逼好多水| 麻豆国产av国片精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 女同久久另类99精品国产91| 丰满的人妻完整版| videossex国产| 99久久成人亚洲精品观看| 国产乱人伦免费视频| 99热网站在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产视频一区二区在线看| 亚洲美女视频黄频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 成人亚洲精品av一区二区| 国产亚洲精品av在线| 波多野结衣高清无吗| 哪里可以看免费的av片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久精品影院6| 在现免费观看毛片| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲中文字幕日韩| 有码 亚洲区| aaaaa片日本免费| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 日韩亚洲欧美综合| 亚洲在线自拍视频| 国产高清不卡午夜福利| 精品一区二区免费观看| 夜夜爽天天搞| 99热这里只有是精品在线观看| 窝窝影院91人妻| 成人永久免费在线观看视频| 1000部很黄的大片| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 91在线精品国自产拍蜜月| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲久久久久久中文字幕| av在线亚洲专区| 成人特级黄色片久久久久久久| 一级a爱片免费观看的视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 日本色播在线视频| 亚洲av成人av| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 少妇人妻精品综合一区二区 | 午夜免费男女啪啪视频观看 | 老熟妇仑乱视频hdxx| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲欧美激情综合另类| 成人永久免费在线观看视频| 国产三级中文精品| 97超视频在线观看视频| 日本 欧美在线| 一进一出抽搐动态| 色av中文字幕| 亚洲午夜理论影院| 久久热精品热| 亚洲18禁久久av| 免费观看的影片在线观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲精品亚洲一区二区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美zozozo另类| 婷婷丁香在线五月| 日本熟妇午夜| 不卡一级毛片| 欧美精品国产亚洲| 麻豆精品久久久久久蜜桃| av福利片在线观看| 亚洲av免费在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 亚洲图色成人| 亚洲中文日韩欧美视频| 精品人妻视频免费看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 免费看日本二区| 免费看光身美女| 男女下面进入的视频免费午夜| 免费观看人在逋| 91精品国产九色| 欧美不卡视频在线免费观看| 一a级毛片在线观看| 亚洲精品影视一区二区三区av| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 黄色视频,在线免费观看| 极品教师在线视频| 欧美不卡视频在线免费观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 婷婷精品国产亚洲av在线| 嫩草影院精品99| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产探花极品一区二区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 美女cb高潮喷水在线观看| 免费人成在线观看视频色| 国产av在哪里看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 乱码一卡2卡4卡精品| 永久网站在线| 国产精品免费一区二区三区在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 又爽又黄a免费视频| 国产午夜福利久久久久久| 热99在线观看视频| 亚洲五月天丁香| 国产单亲对白刺激| av专区在线播放| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲综合色惰| 亚洲va在线va天堂va国产| 日本在线视频免费播放| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 久久国产乱子免费精品| 国产精品女同一区二区软件 | 亚洲成人免费电影在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲第一区二区三区不卡| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日韩欧美精品v在线| 国产亚洲精品久久久com| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲成人久久性| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜福利成人在线免费观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 床上黄色一级片| 亚洲成人久久爱视频| 日本熟妇午夜| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 成人国产麻豆网| 如何舔出高潮| 亚洲精品成人久久久久久| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 22中文网久久字幕| 51国产日韩欧美| 精品一区二区三区人妻视频| 精品一区二区三区视频在线| ponron亚洲| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 日韩欧美精品免费久久| 在线观看免费视频日本深夜| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美日韩综合久久久久久 | 麻豆一二三区av精品| 长腿黑丝高跟| 国产激情偷乱视频一区二区| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 露出奶头的视频| 国产在线男女| 久久久久久大精品| 日韩欧美在线乱码| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 成人一区二区视频在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 久久人妻av系列| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 少妇丰满av| 亚洲av不卡在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 性欧美人与动物交配| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 一级黄片播放器| 日韩欧美 国产精品| 日本欧美国产在线视频| 国产高潮美女av| 国产精品久久电影中文字幕| 午夜影院日韩av| 最新在线观看一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 免费看av在线观看网站| 黄片wwwwww| 亚洲欧美精品综合久久99| 美女免费视频网站| 日韩 亚洲 欧美在线| 悠悠久久av| 日本欧美国产在线视频| 我的老师免费观看完整版| 99在线视频只有这里精品首页| 国产一级毛片七仙女欲春2| 美女cb高潮喷水在线观看| av.在线天堂| 午夜免费激情av| 久久精品91蜜桃| 国产亚洲av嫩草精品影院| av.在线天堂| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲专区中文字幕在线| 在线免费观看不下载黄p国产 | 欧美高清性xxxxhd video| www日本黄色视频网| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本五十路高清| 久久久久九九精品影院| 特级一级黄色大片| eeuss影院久久| 日本一二三区视频观看| 亚洲性久久影院| 日韩精品有码人妻一区| 男人和女人高潮做爰伦理| 色综合婷婷激情| 亚洲精品成人久久久久久| 精品久久久久久久末码| 精品国内亚洲2022精品成人| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 一本久久中文字幕| 亚洲性久久影院| 最好的美女福利视频网| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 欧美又色又爽又黄视频| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲av中文av极速乱 | 少妇丰满av| 九九爱精品视频在线观看| 日本 av在线| 亚洲天堂国产精品一区在线| 十八禁网站免费在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 综合色av麻豆| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 两个人视频免费观看高清| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日日干狠狠操夜夜爽| 黄色一级大片看看| 中亚洲国语对白在线视频| 精品不卡国产一区二区三区| 好男人在线观看高清免费视频| 12—13女人毛片做爰片一| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 波多野结衣高清无吗| 久久久国产成人精品二区| 成人三级黄色视频| 亚洲av免费高清在线观看| 免费av不卡在线播放| 性插视频无遮挡在线免费观看| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品日韩av在线免费观看| 天堂影院成人在线观看| 午夜福利欧美成人| 美女高潮的动态| 欧美+亚洲+日韩+国产| 俺也久久电影网| 欧美激情久久久久久爽电影| АⅤ资源中文在线天堂| 国产v大片淫在线免费观看| 久久久午夜欧美精品| 在线免费十八禁| 小说图片视频综合网站| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 99精品在免费线老司机午夜| 少妇被粗大猛烈的视频| 99热6这里只有精品| 国产老妇女一区| 久久久久久久精品吃奶| 国产亚洲精品av在线| 制服丝袜大香蕉在线| 少妇熟女aⅴ在线视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 日韩欧美 国产精品| x7x7x7水蜜桃| 日本 av在线| 九色国产91popny在线| 成年女人永久免费观看视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 999久久久精品免费观看国产| 成人av在线播放网站| 久久久国产成人精品二区| 在线观看66精品国产| АⅤ资源中文在线天堂| 国产v大片淫在线免费观看| 久久香蕉精品热| 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久精品大字幕| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲成人久久爱视频| 成年版毛片免费区| 国产精品日韩av在线免费观看| 99热这里只有精品一区| 精品人妻视频免费看| 成人av在线播放网站| 成年版毛片免费区| 九九热线精品视视频播放| 成人亚洲精品av一区二区| ponron亚洲| www.www免费av| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲自偷自拍三级| 极品教师在线视频| 一级a爱片免费观看的视频| 干丝袜人妻中文字幕| 午夜福利18| 性欧美人与动物交配| 人人妻人人澡欧美一区二区| 精品无人区乱码1区二区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美色视频一区免费| 色哟哟哟哟哟哟| 一个人观看的视频www高清免费观看| 成人一区二区视频在线观看| 久久精品影院6| av在线老鸭窝| 久久亚洲精品不卡| 99久国产av精品| 国产精品福利在线免费观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产亚洲av嫩草精品影院| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲成人免费电影在线观看| 禁无遮挡网站| 亚洲第一区二区三区不卡| aaaaa片日本免费| 久久99热这里只有精品18| 精品国内亚洲2022精品成人| 午夜亚洲福利在线播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 99热6这里只有精品| 一a级毛片在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美最新免费一区二区三区| 国产淫片久久久久久久久| 91av网一区二区| 久久人妻av系列| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲经典国产精华液单| 熟女人妻精品中文字幕| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲色图av天堂| 国产成人aa在线观看| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 久久国产精品人妻蜜桃| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 亚洲美女黄片视频| 高清在线国产一区| 免费观看的影片在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 99国产精品一区二区蜜桃av| 亚洲最大成人中文| 日本爱情动作片www.在线观看 | 搞女人的毛片| 观看美女的网站| 黄色配什么色好看| 久久久久久久精品吃奶| 婷婷亚洲欧美| 中亚洲国语对白在线视频| 国产高清不卡午夜福利| 日韩欧美精品免费久久| 我的老师免费观看完整版| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲欧美日韩高清专用| 少妇丰满av| 可以在线观看毛片的网站| 99国产精品一区二区蜜桃av| 一进一出抽搐gif免费好疼| 91麻豆av在线| 国产av不卡久久| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 1024手机看黄色片| 婷婷色综合大香蕉| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产高清视频在线播放一区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久香蕉精品热| 欧美中文日本在线观看视频| 哪里可以看免费的av片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国内精品宾馆在线| 搡老岳熟女国产| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品久久久久久久久av| 亚洲午夜理论影院| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 一个人看视频在线观看www免费| 久久6这里有精品| 中文亚洲av片在线观看爽| 麻豆成人午夜福利视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 色哟哟哟哟哟哟| 1024手机看黄色片| 日韩欧美 国产精品| 国产人妻一区二区三区在| 国产精品综合久久久久久久免费| 99在线视频只有这里精品首页| 男人舔奶头视频| 特大巨黑吊av在线直播| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久香蕉精品热| 婷婷丁香在线五月| 久久久久久大精品| 免费观看在线日韩| 91麻豆av在线| 国产精品爽爽va在线观看网站| 免费观看在线日韩| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 婷婷丁香在线五月| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| 男人狂女人下面高潮的视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 日本成人三级电影网站| 性欧美人与动物交配| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲中文字幕日韩| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 麻豆久久精品国产亚洲av| 欧美高清性xxxxhd video| 深爱激情五月婷婷|