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    依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群酯蓄積出血患者的藥學監(jiān)護

    2021-07-03 06:38:08武明芬朱斌吳汀溪趙志剛首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部北京100070
    中南藥學 2021年5期
    關鍵詞:群酯華法林抗凝

    武明芬,朱斌,吳汀溪,趙志剛(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 藥學部,北京 100070)

    達比加群酯是一種新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants,NOACs),通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝作用,它是一種前體藥物,口服后在體內(nèi)代謝為達比加群而發(fā)揮直接抗凝血活性。現(xiàn)已經(jīng)廣泛用于非瓣膜性心房顫動患者卒中的預防和急、慢性血栓栓塞性疾病的預防及治療??鼓闹饕涣挤磻浅鲅?,根據(jù)出血的嚴重程度不同,需要采取的處理措施也不同。輕微的出血可以對癥支持處理或者減少抗凝藥物的劑量。當遇到一些緊急手術或出現(xiàn)無法控制的出血時則需要逆轉(zhuǎn)劑來拮抗凝血作用。達比加群酯是第一個具有拮抗劑的NOACs,其特異性拮抗劑是依達賽珠單抗(idarucizumab)[1]。依達賽珠單抗在國內(nèi)上市時間較短,使用和報道病例較少。文章通過總結(jié)分析1例服用達比加群酯發(fā)生出血后使用依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)抗凝的治療過程,為臨床用藥提供參考。

    1 病例資料

    1.1 現(xiàn)病史及既往史

    患者,女,66歲,因“血尿2個月,鼻出血1個月,間斷惡心、嘔吐1周”入院,入院診斷“腎衰竭、房顫、糖尿病”?;颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)肉眼血尿,為鮮紅色,當時無明顯顏面及肢體水腫,無口腔潰瘍、光敏感,無不規(guī)則發(fā)熱,無皮疹、無關節(jié)痛等。1個月前出現(xiàn)間斷鼻腔出血,5 d前聽力減退,1周前患者出現(xiàn)惡心、納差,伴有間斷嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物。糖尿病病史1年,服用格列齊特(達美康,30 mg qd)控制血糖;心房纖顫病史6年,服用達比加群酯(110 mg bid)、比索洛爾(5 mg bid)、地高辛(0.125 mg qd);腦梗死病史1年,未留后遺癥。

    1.2 入院檢查結(jié)果

    體溫36.3℃,脈搏84次·min-1,呼吸18次·min-1,血壓135/78 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)?;颊呱袂?,反應遲鈍,聽力減退,貧血面容。血生化:血鉀5.4 mmol·L-1↑,鈉134.4 mmol·L-1↓,葡萄糖10.23 mmol·L-1↑,尿素氮43.5 mmol·L-1↑,總二氧化碳12.2 mmol·L-1↓,總蛋白82.4 g·L-1↑,白蛋白42 g·L-1,腎小球濾過率(eGFR)3.84 mL·min-1↓,血淀粉酶120 U·L-1,血肌酐(Scr)898.6 μg·L-1↑。血常規(guī):白細胞絕對值(WBC)10.35×109·L-1↑,血紅蛋白(HGB)99 g·L-1↓,血小板絕對值(PLT)284×109·L-1,中性粒細胞相對值(GRA%)84.7%↑。凝血功能:凝血酶原時間(PT)61.3 s↑,國際標準化比值(INR)5.29↑,活化部分凝血活酶時間(APTT)113.1 s↑,纖維蛋白原(Fbg)測不出,凝血酶時間(TT)測不出。B型鈉尿肽(BNP)573.9 pg·mL-1↑,磷酸激酶同工酶(CK-MB)2.8 ng·mL-1↑,肌紅蛋白(Myo)226.4 ng·mL-1↑,肌鈣蛋白I(cTnI)0.103 ng·mL-1↑。

    2 臨床治療和藥學服務過程

    入院后檢查結(jié)果顯示患者凝血功能明顯異常,HGB進行性下降,當日16:00左右患者嘔吐咖啡樣物質(zhì),量約50 mL,考慮消化道出血,及時給予禁食、奧美拉唑(40 mg ivgtt qd)抑制胃酸、口服凝血酶(2000 iu po q4 h)及硫糖鋁(10 mL po tid)治療。針對患者的出血情況,臨床藥師提出以下建議:① 患者PT 61.3 s,INR 5.29,APTT 113.1 s,F(xiàn)bg、TT測不出,顯示患者凝血功能異常,患者有房顫病史,長期口服達比加群酯,目前APTT大于2倍正常值上限,有大出血風險,建議停止使用達比加群酯抗凝,密切監(jiān)測生命體征及致命性出血風險,根據(jù)出血情況給予凝血酶原復合物、纖維蛋白原或新鮮冰凍血漿治療;② 患者eGFR 3.84 mL·min-1,腎衰竭,建議補充治療后進行血液透析,若出血嚴重必要時給予達比加群酯拮抗劑依達賽珠單抗治療。醫(yī)師采納藥師建議,停止使用達比加群,并給予Fbg(2 g ivgtt qd)、凝血酶凍干粉(2000 iu po q4 h)、重組人促紅素注射液(3000 iu ih qod)治療。

    治療后患者仍有血尿、鼻出血、消化道出血的癥狀,HAS-BLED出血風險評分6分,提示高危出血風險?;颊呒韧L期口服抗凝藥,目前腎衰竭,出血可能與腎衰竭導致達比加群酯蓄積有關,嚴重出血風險極高,如果出現(xiàn)顱內(nèi)出血或消化道大出血有危及生命的可能,臨床藥師建議立即給予依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用,依達賽珠單抗5 g,分2次靜脈推注,兩次間隔 10 min。醫(yī)師采納藥師建議,聯(lián)系藥房采購依達賽珠單抗,家屬簽署知情同意后,開始給予依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)治療,過程順利,沒有發(fā)生不良反應。給藥20 min 后凝血功能與給藥前比較見表1。

    表1 依達賽珠單抗治療前及治療20 min后凝血常規(guī)的比較Tab 1 Coagulation before the administration and 20 min after the treatment with idacelizumab

    給予逆轉(zhuǎn)劑后患者未再嘔吐咖啡樣物質(zhì),也未出現(xiàn)鼻出血和血尿。查體:血壓123/73 mmHg,患者神清,反應遲鈍,聽力減退,貧血面容,兩肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心率68次·min-1,心律絕對不齊,第一心音強弱不等,二尖瓣及主動脈瓣可聞及病理性雜音。腹軟,無壓痛及反跳痛、肝脾肋下未觸及。雙下肢無明顯水腫。凝血功能較前明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)給予重組人促紅細胞生成素(3000 iu ih qod)糾正貧血,碳酸氫鈉注射液(10 mL:500 mg ivgtt qd)糾正酸中毒,比索洛爾(5 mg po qd)、地高辛(0.125 mg po qd)控制心室率,阿托伐他?。?0 mg po qn)降血脂等對癥治療。

    患者入院第3日,復查凝血常規(guī)較前有所反彈,具體結(jié)果見圖1??紤]與腎衰竭引起的達比加群蓄積、組織重新分布有關。醫(yī)師擬行股靜脈置管,給予血液透析治療,以促進達比加群的清除,并對癥補充Fbg(2 g ivgtt qd)。但患者長期口服地高辛、比索洛爾,地高辛容易引起低血鉀,而血液透析也能造成低血鉀,目前患者心功能正常,心率(48次·min-1)偏慢,臨床藥師建議暫時停用地高辛,比索洛爾劑量由5 mg減為2.5 mg,透析過程全程化肝素抗凝治療。醫(yī)師采納藥師建議,停用地高辛,比索洛爾劑量減量,給予患者肝素鈉注射液(5000 U,靜脈推注,q8 h)抗凝,血液透析促進達比加群清除,同時給予凝血酶原復合物和Fbg對癥治療,其余治療同前?;颊吣δ苤鸩胶棉D(zhuǎn),病情穩(wěn)定,未再出血。

    圖1 患者凝血功能指標變化趨勢圖Fig 1 Changes in coagulation function indexes of patients

    入院第11日,患者凝血功能明顯好轉(zhuǎn),凝血酶時間仍高于正常,病情穩(wěn)定,未見出血。CHA2DS2-VAS評分6分,需要抗凝治療;HASBLED評分3分,出血風險臨界值;eGFR 8.39 mL·min-1↓,INR 1.2↓,PT 13.7 s↑,APTT 32.0 s,醫(yī)師請藥師會診重啟抗凝治療方案。藥師會診建議:① 患者存在房顫,CHA2DS2-VAS評分6分,血栓風險較高,需要盡快重啟抗凝治療,但是目前PT仍高于正常值,建議先繼續(xù)使用肝素抗凝治療,待凝血指標正常后重啟口服抗凝;② 重啟口服抗凝禁用達比加群酯,可以考慮使用華法林,需要注意目前患者eGFR<15 mL·min-1,使用華法林仍有很大的出血風險,應嚴密監(jiān)測INR,控制INR在2.0左右;③ 華法林未起效前,可以與肝素橋接直至INR達標,再停用肝素。醫(yī)師采納藥師建議,繼續(xù)給予患者肝素鈉注射液抗凝治療,繼續(xù)規(guī)律血液透析,期間無出血及血栓不良事件,病情穩(wěn)定。入院第17日,患者擬次日行前臂動靜脈內(nèi)瘺成形術,抗凝藥物由普通肝素調(diào)整為低分子肝素(4000 Axa ih qd)。入院第24日,患者凝血功能恢復正常,開始給予華法林(3 mg po qd)口服抗凝治療,與低分子肝素(4000 Axa ih qd)橋接3 d,復查INR 1.58,未達標,繼續(xù)橋接治療2 d,復查INR 2.06,停用低分子肝素,繼續(xù)口服華法林抗凝治療。入院第29日,患者病情穩(wěn)定,出院康復治療。

    3 討論

    3.1 抗凝治療出血原因分析及應對措施

    3.1.1 出血原因分析 該患者出血原因有兩個:

    ① 慢性腎臟病造成達比加群蓄積出血。達比加群主要經(jīng)腎臟清除,清除率大于80%。與腎功能正常者用藥相比,肌酐清除率為30~50 mL·min-1的患者達比加群的暴露量升高約2.7倍;肌酐清除率為10~30 mL·min-1者達比加群的暴露量升高約6倍,半衰期延長約2倍。該患者既往腎功能正常,但是2個月前已有肉眼可見的血尿,發(fā)現(xiàn)肌酐增高6 d,入院腹部超聲示雙腎彌漫性病變,診斷為慢性腎臟病基礎、急性腎衰竭。根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算該患者肌酐清除率為5.51 mL·min-1,會造成達比加群嚴重蓄積,暴露量成倍增加,所以考慮患者出血主要與其慢性腎臟病有關。

    ② 藥物相互作用。患者既往有腦梗死病史,一直服用阿托伐他汀,阿托伐他汀與達比加群聯(lián)用會造成后者的血藥濃度增加,增加出血風險,但是對于此類作用的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一,且不同的他汀對于達比加群的影響也不同[2]。對于此類患者可以考慮調(diào)整降脂藥物,以減少藥物相互作用導致的不良反應。

    3.1.2 使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑的必要性 任何抗凝藥物都會增加出血風險,出血嚴重時可危及生命。在處理接受抗凝治療的出血患者時,正確處理取決于出血嚴重程度的風險分層、抗凝狀態(tài)和基礎的抗凝適應證。有3個關鍵的考慮因素:出血事件是否危及生命,出血部位是否危急,使用的藥物、劑量和最近使用的時間如何[2]。2017年美國心臟病學會(ACC)《口服抗凝藥患者出血管理的決策路徑專家共識》[3]對抗凝逆轉(zhuǎn)劑推薦意見:僅當出血危及生命、或關鍵部位出血、或大出血不能控制時,推薦使用逆轉(zhuǎn)劑。2018年歐洲心律學會(EHRA)《房顫患者NOACs臨床實踐指導更新》對于服用NOACs遇到出血并發(fā)癥的處理[4]建議:對于達比加群非致命性大出血,可以考慮使用依達賽珠單抗;對于致命性大出血,給予依達賽珠單抗(5 g iv)。本案例中患者慢性腎衰竭,血尿2個月,鼻出血1個月,間斷嘔吐1周,HGB下降,貧血;INR 5.33,APTT長達77.9 s,F(xiàn)bg、TT均測不出(危急值),顯示患者凝血功能嚴重異常,APTT為服用達比加群酯的主要監(jiān)測指標,大于2倍正常值上限說明出血風險高,該患者隨時有大出血的可能,且給予口服凝血酶、靜脈注射Fbg等對癥處理后仍有出血,故使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑非常有必要。

    3.2 如何使用抗凝逆轉(zhuǎn)劑

    3.2.1 抗凝逆轉(zhuǎn)方案 2020年中國《達比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑依達賽珠單抗的臨床應用專家共識》[5]中依達賽珠單抗推薦的用法有兩種:① 使用劑量為5 g(2.5 g/次×2次),可通過2次連續(xù)靜脈輸注(每次輸注時間為5~10 min,2次間隔不超過15 min);② 采用1次5 g靜脈快速注射給藥,以逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝效應。研究證實[1],依達賽珠單抗劑量無需根據(jù)年齡及基礎腎功能情況調(diào)整,并可與新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物以及活化凝血酶原復合物等支持性治療同時使用[5]。本案例采用依達賽珠單抗5 g,分2次靜脈推注,2次間隔10 min。給藥20 min后,凝血指標APTT及TT恢復正常,沒有出現(xiàn)任何不良反應,逆轉(zhuǎn)快速有效,與臨床應用研究結(jié)果一致。

    3.2.2 依達賽珠單抗使用劑量 逆轉(zhuǎn)達比加群抗凝作用,單次5 g劑量的依達賽珠單抗對絕大多數(shù)病例是足夠的,能夠在5~30 min內(nèi)迅速完全逆轉(zhuǎn),并可維持24 h[6-7]。本案例采用推薦的常規(guī)劑量5 g[8],僅使用一次,給藥20 min后順利實現(xiàn)了凝血指標的逆轉(zhuǎn)。然而也有研究顯示[9],盡管使用了完全劑量的依達賽珠單抗,達比加群抗凝作用仍未完全逆轉(zhuǎn)。有研究表明[7],如果有復發(fā)或持續(xù)出血和客觀證據(jù)表明達比加群有殘余抗凝作用,則允許第二次使用5 g劑量的依達賽珠單抗,提示5 g固定劑量的拮抗劑中和抗凝可能存在一個限度。

    3.2.3 凝血常規(guī)反彈的原因分析 案例中患者凝血時間在第3日反彈升高,可能是未結(jié)合的達比加群從血管外室重新分布到血管內(nèi)室。2017年RE-VERSE AD研究[7]中,503例使用達比加群逆轉(zhuǎn)抗凝的患者中,有114例出現(xiàn)凝血時間反復升高,主要發(fā)生在拮抗治療后的12~24 h,有10例患者出現(xiàn)出血;在凝血時間反復升高的患者中,只有那些新出現(xiàn)或反復出血的患者才應考慮使用第二劑依達賽珠單抗。本例患者第3日凝血時間出現(xiàn)反彈升高,但是并未出現(xiàn)反復出血,所以未給予第二劑拮抗劑。TT與APTT值可以定性評價達比加群的抗凝活性及出血風險,TT可以更加敏感地反映達比加群抗凝活性,TT值正常時提示體內(nèi)達比加群抗凝活性已消失,APTT大于2倍正常值上限,提示出血風險高。該患者第3日TT值未測出,APTT值77.6 s,考慮與患者腎衰竭導致的達比加群蓄積、組織重新分布有關。達比加群的蛋白結(jié)合率較低,透析可將其清除,所以采取股靜脈置管,給予血液透析治療,并對癥補充Fbg,患者凝血功能逐漸恢復正常。

    3.3 重啟抗凝治療方案探討

    3.3.1 重啟抗凝治療時機 患者出血得到控制后,是否需要重新啟動抗凝,取決于患者的血栓風險和再出血風險。2020年ACC發(fā)布《口服抗凝期間出血管理的專家共識決策路徑》[10],建議如果已經(jīng)止血且臨床情況穩(wěn)定,高栓塞風險的患者可考慮盡早重新啟用口服抗凝藥物?!兑肋_賽珠單抗臨床應用專家共識》[5]建議:依達賽珠單抗半衰期很短,約47 min,在情況允許的情況下,腎功能正常的患者應該在逆轉(zhuǎn)后24 h內(nèi)重啟抗凝治療,這對于降低血栓形成的風險非常重要。但是依達賽珠單抗在腎功能不全患者中的半衰期會延長,這類患者應適當推后重啟抗凝治療的時機,必要時更換抗凝方案[1]?;颊吣I衰竭需要持續(xù)透析治療,充分抗凝是保證透析能夠順利進行的必要條件。對于嚴重腎功能不全的患者,抗凝治療應該首選肝素。原因是普通肝素在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟代謝,并通過尿液排泄,使用治療劑量時,腎功能不影響肝素的清除,在腎功能不全或腎衰竭患者中,通常不需要調(diào)整劑量;低分子量肝素10%~40%由腎臟排泄,在腎衰竭患者中的半衰期可能延長,增加出血風險。因此,藥師推薦從第3日開始透析前啟用普通肝素抗凝。

    患者既往房顫,家屬因費用問題拒絕左心耳封堵術,所以需要重啟口服抗凝。2017年ACC專家共識[3]建議:出血停止后,盡早重啟抗凝獲益較大。2018年EHRA[4]消化道大出血后重啟抗凝建議:4~7 d后,盡快啟動口服抗凝藥物。本案例患者CHA2DS2-VAS評分6分、房顫,高血栓風險,需盡快啟動抗凝,但是考慮患者凝血指標TT第11日還未恢復正常,不適宜重啟口服抗凝治療,所以繼續(xù)選擇肝素抗凝治療。入院第17日,患者次日擬行前臂動靜脈內(nèi)瘺成形術,醫(yī)師考慮到普通肝素半衰期短,還需要根據(jù)患者個體情況進行調(diào)整,術中有可能需要追加劑量,所以調(diào)整為低分子肝素抗凝。入院第24日,患者凝血指標正常后,及時重啟華法林口服抗凝。

    3.3.2 重啟口服抗凝藥物選擇 達比加群80%通過腎臟清除,重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL·min-1)患者禁止使用,本案例患者肌酐清除率<15 mL·min-1,重啟口服抗凝不能選擇達比加群。華法林主要經(jīng)過肝臟代謝,輕中度腎功能不全者無需調(diào)整劑量。2014年美國心房顫動管理指南指出[11],對于CHA2DS2-VAS≥2分的非瓣膜性心房顫動患者,若患有終末期腎病(肌酐清除率<15 mL·min-1)或正在接受透析治療,華法林抗凝治療為Ⅱa類適應證,建議調(diào)整劑量使INR在2.0~3.0。結(jié)合患者個體情況,患者重啟口服抗凝選擇華法林,但是華法林在嚴重腎功能不全患者中應用,也會增加出血風險,為降低出血風險,選擇控制INR在最低抗凝有效值2.0左右。

    3.3.3 華法林的橋接治療 口服華法林需要橋接的原因有兩點:

    ① 華法林抗凝的機制為抑制維生素K依賴性凝血因子(包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)及抗凝蛋白C和蛋白S的合成,達到延長機體凝血時間而發(fā)揮抗凝作用。凝血酶原的半衰期約為72 h,因此口服華法林至少需要3 d體內(nèi)原有的凝血酶原水平才會明顯減低,這時候華法林才會發(fā)揮抗凝作用。

    ② 與凝血因子相比,抗凝蛋白C和蛋白S的半衰期較短(6~8 h),華法林在初始應用時更快地降低蛋白C和蛋白S水平,所以在其治療早期可以觀察到矛盾的促凝效應。因此,由靜脈抗凝轉(zhuǎn)換為華法林口服抗凝時,需要橋接治療(應持續(xù)給予全劑量肝素,并聯(lián)用華法林4~5 d,直到INR達標,才可停用肝素[12])。

    4 總結(jié)

    臨床藥師對1例應用依達賽珠單抗逆轉(zhuǎn)達比加群酯抗凝活性的患者進行全程藥學監(jiān)護,協(xié)助臨床醫(yī)師制訂抗凝逆轉(zhuǎn)治療和重啟抗凝治療方案,為臨床抗凝逆轉(zhuǎn)用藥提供參考。

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