左氧氟沙星和多西環(huán)素治療兒童難治性支原體肺炎的安全性和有效性分析

陶興茹，段彥彥，董麗麗，劉曉玲，裴保方，馬姝麗（鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，鄭州 450000）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎的重要病原之一，肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）占呼吸道感染住院兒童的10%～40%[1-2]，目前大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物仍然是其首選治療藥物，近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)部分MPP患兒應(yīng)用阿奇霉素治療后，癥狀并未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。研究顯示在兒童患者中，MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的耐藥率高達(dá)90%[3]。難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）逐漸增加[4]，這也給臨床治療MPP增加了難度?！秲和窝字гw肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)》示RMPP患兒8歲以上可以使用四環(huán)素類(lèi)，而應(yīng)用喹諾酮類(lèi)藥物治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益分析。本文將本院應(yīng)用左氧氟沙星和多西環(huán)素治療兒童RMPP的臨床病例進(jìn)行總結(jié)分析，為兒科臨床醫(yī)師治療RMPP提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2018年1月至2020年6月應(yīng)用左氧氟沙星和多西環(huán)素治療的RMPP病例。排除用藥時(shí)明確合并其他病原菌感染的患兒。RMPP的診斷符合“《中國(guó)兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013年修訂版）》”[5]和《兒童肺炎支原體肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)（2015年版）》[6]關(guān)于RMPP的定義。

1.2 用藥指征

明確診斷為MPP的患兒，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物治療1～2個(gè)療程療效不佳者或耐藥基因陽(yáng)性者，使用左氧氟沙星或多西環(huán)素治療。左氧氟沙星注射液用法用量：8 mg·kg－1q12 h，靜脈滴注（最大劑量 250 mg/12 h，揚(yáng)子江藥業(yè)，規(guī)格：100 mL/0.2 g）。注射用鹽酸多西環(huán)素用法用量：2 mg·kg－1q12 h，靜脈滴注[廣東建信制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g（以多西環(huán)素計(jì)）]。每位患兒用藥前家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.3 方法

1.3.1 信息采集 通過(guò)醫(yī)院電子信息系統(tǒng)，獲取患兒基本信息、檢驗(yàn)指標(biāo)、體溫單、臨床療效和不良反應(yīng)等。

1.3.2 觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 觀察患兒從開(kāi)始發(fā)熱和用藥后體溫恢復(fù)正常的時(shí)間、咳嗽消失或明顯減輕時(shí)間和住院時(shí)間；監(jiān)測(cè)治療前、治療后患兒 C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-10、白細(xì)胞（WBC）、降鈣素原（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）變化。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：顯效為治療1周后體溫恢復(fù)正常、咳喘癥狀消失、肺部啰音消失，胸片顯示肺部感染病灶基本消散；有效為藥物治療1周后體溫、咳喘癥狀有所好轉(zhuǎn)、肺部啰音好轉(zhuǎn)，胸片顯示肺部感染病灶明顯縮?。?0% 以上）；無(wú)效為治療1周后，患兒仍有反復(fù)發(fā)熱，癥狀未見(jiàn)明顯改善，肺部聽(tīng)診無(wú)明顯改善甚至加重，或出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥，胸片無(wú)好轉(zhuǎn)或加重[7]?？傆行剩接行剩@效率。

1.3.3 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 密切監(jiān)測(cè)患兒用藥過(guò)程中的精神、皮膚、肌肉骨骼、牙齒顏色、牙釉質(zhì)發(fā)育和胃腸功能以及監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，其中計(jì)量資料用±s表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入RMPP病例45例，平均年齡（7.86±1.74）歲；呼吸道病原菌檢測(cè)示：肺炎支原體（RNA）陽(yáng)性45例，肺炎支原體（DNA）陽(yáng)性28例，肺炎支原體抗體-IgM陽(yáng)性30例。應(yīng)用左氧氟沙星治療的29例（3歲5個(gè)月～12歲），應(yīng)用多西環(huán)素治療16例（7～12歲），具體見(jiàn)表1。

表1 患兒一般資料Tab 1 General information of children

2.2 療效

納入的45例患兒經(jīng)藥物治療后，顯效16例（35.56%），有效26例（57.78%），其余3例患兒后期合并肺壞死加用了利奈唑胺治療后均好轉(zhuǎn)，其中1例肺泡灌洗液中檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 患兒治療有效率Tab 2 Treatment effective rate among children

45例患兒治療后均體溫正常48 h以上，咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)明顯吸收而出院。但多數(shù)患兒出院時(shí)咳嗽癥狀并沒(méi)有完全消失，仍有輕微的咳嗽。納入的患兒影像學(xué)均達(dá)到大葉性肺炎的標(biāo)準(zhǔn)，治療后肺部感染病灶均明顯吸收，少部分患兒感染病灶基本消失。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3和表4。

表3 患兒臨床數(shù)據(jù)(d)Tab 3 Clinical data of children (d)

表4 患兒炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較Tab 4 Inflammation index in children

2.3 不良反應(yīng)

用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患兒的精神、皮膚、肌肉骨骼、牙齒和胃腸功能以及血常規(guī)、肝腎功能等。用藥期間45例患兒中有4例（1例使用多西環(huán)素，3例使用左氧氟沙星）出現(xiàn)了斑丘疹樣皮疹，給予西替利嗪及外用爐甘石處理，皮疹逐漸消退。

3 討論

3.1 MPP

MP是兒童呼吸道感染的常見(jiàn)病原菌，由于沒(méi)有細(xì)胞壁，對(duì)作用于細(xì)胞壁的抗菌藥物天然耐藥，如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，而對(duì)作用于蛋白質(zhì)合成和DNA合成的抗菌藥物相對(duì)敏感，如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和喹諾酮類(lèi)抗菌藥物等。由于四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物對(duì)兒童牙齒和骨骼發(fā)育有抑制作用，喹諾酮類(lèi)抗菌藥物對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)有影響，因此這兩類(lèi)藥物在兒童中的應(yīng)用受到限制。目前大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)為MP感染的首選治療藥物，一些觀念認(rèn)為 MP 感染具有一定的自限性。但近年來(lái)在臨床治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)治療失敗的病例逐漸增多[4]，考慮RMPP或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥。另外治療后出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張、閉塞性細(xì)支氣管炎、壞死性肺炎、血栓等并發(fā)癥的RMPP患兒明顯增加[8]，這也給臨床醫(yī)師增加了治療難度。

3.2 RMPP的超說(shuō)明書(shū)用藥治療

對(duì)阿奇霉素治療效果差的RMPP患兒，有應(yīng)用四環(huán)素類(lèi)和喹諾酮類(lèi)治療有效的報(bào)道，患者均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[9]?！秲和窝字гw肺炎診治專(zhuān)家共識(shí)》示8歲以上的RMPP兒童可以使用四環(huán)素類(lèi)，而使用喹諾酮類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益分析。2011年由兒科感染病學(xué)會(huì)（PIDS）和美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）聯(lián)合制訂的首個(gè)美國(guó)嬰兒及＞3個(gè)月兒童的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）處理指南推薦[10]：對(duì)于住院患兒MP感染時(shí)，首選阿奇霉素，替代藥物可選擇克拉霉素、紅霉素和多西環(huán)素（＞7歲兒童）；對(duì)于骨骼發(fā)育成熟的青少年或者不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的年齡≥6 個(gè)月的兒童也可選左氧氟沙星作為替代藥物。陳晨等[11]的研究顯示，兒童中MP對(duì)環(huán)丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星敏感。有報(bào)道喹諾酮類(lèi)藥物應(yīng)用于兒童MP感染取得了較好的療效，且并未見(jiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[12-13]，Bradley等[14]的研究顯示，對(duì)應(yīng)用左氧氟沙星的患兒進(jìn)行 5年的長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示其致軟骨損傷并不常見(jiàn)，而且可能是可逆的。喹諾酮類(lèi)藥物歐洲和美國(guó)版藥品說(shuō)明書(shū)均有兒童用藥的內(nèi)容[15-17]。由于此類(lèi)藥物可能對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，國(guó)內(nèi)的說(shuō)明書(shū)中均標(biāo)注“18歲以下兒童患者禁用”，這也限制了此類(lèi)藥物在兒童中的應(yīng)用。《中華兒科雜志》組織全國(guó)專(zhuān)家討論，認(rèn)為兒童患者不應(yīng)絕對(duì)禁止喹諾酮類(lèi)藥物的應(yīng)用，在權(quán)衡利弊的情況下可酌情使用，但必需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，控制劑量和療程，避免長(zhǎng)期用藥，并注意觀察藥物不良反應(yīng)[18]。藥學(xué)專(zhuān)家也制訂了《氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專(zhuān)家共識(shí)》，規(guī)范其在兒科中的應(yīng)用[19]。多西環(huán)素為四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，但因其潛在的使牙齒變色或牙釉質(zhì)發(fā)育不良等不良反應(yīng)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)僅應(yīng)用于8歲以上的患兒。葉洪舟等[20]應(yīng)用多西環(huán)素治療8歲以上大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥支原體肺炎的患兒，在體溫改善方面取得了明顯的效果，未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。

本研究納入的45例RMPP患兒，均為應(yīng)用阿奇霉素1～2個(gè)療程后病情仍在加重的患兒，考慮難治性支原體肺炎或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥，經(jīng)左氧氟沙星或多西環(huán)素治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，影像學(xué) 明顯吸收，CRP、IL-6、IL-10、WBC、PCT、LDH等炎癥指標(biāo)顯著下降。前期3例患兒經(jīng)基因檢測(cè)明確對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)耐藥，后期因?qū)嶒?yàn)室條件限制均未做耐藥基因和肺炎支原體抗體滴度檢測(cè)，未進(jìn)行治療前后抗體滴度的對(duì)比。若條件允許，還是建議行抗體滴度和耐藥基因檢測(cè)。由于肺炎支原體DNA和IgM抗體在體內(nèi)可以持續(xù)一段時(shí)間，治療后期未再進(jìn)行復(fù)查。用藥期間密切監(jiān)測(cè)患兒有無(wú)不良反應(yīng)，有4例患兒出現(xiàn)了斑丘疹樣皮疹，均不伴癢感，主要散在分布于面部和胸部，給予西替利嗪及外用爐甘石處理，未停用靜脈藥物（多西環(huán)素或左氧氟沙星），皮疹逐漸消失，提示藥物引起的可能性不大。治療過(guò)程所有患兒均未出現(xiàn)精神、肌肉骨骼、牙齒以及肝腎功能異常等不良反應(yīng)。出院后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月均對(duì)上述患兒進(jìn)行電話隨訪，患兒總體恢復(fù)較好，均未見(jiàn)上述不良反應(yīng)。本文隨訪時(shí)間有限，為觀察藥物不良反應(yīng)還需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

總之，對(duì) RMPP患兒應(yīng)用左氧氟沙星和多西環(huán)素治療，在確保合適的劑量和療程的前提下，相對(duì)較安全，在應(yīng)用時(shí)做好充分的知情告知和備案，平衡利弊后，臨床可以適當(dāng)選擇。本研究的不足之處是只觀察患兒藥物治療期間和隨訪了用藥后不到一年的情況，而且納入的病例數(shù)有限，仍需隨機(jī)對(duì)照、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究進(jìn)一步觀察。