鐘瑞鋒，趙勇，曾陽，游先念，陳琦（.金沙縣人民醫(yī)院，貴州 金沙 55800；2.貴州省人民醫(yī)院，貴陽 550002）

鸚鵡熱是由鸚鵡熱衣原體感染引起的疾病，鸚鵡熱衣原體是革蘭氏陰性專性胞內(nèi)生物，最先在鸚鵡中發(fā)現(xiàn)，鳥類是主要的宿主，超過450種鳥類會感染鸚鵡熱衣原體[1]，且圈養(yǎng)的鳥類比野生鳥類更易感染[2]，人類感染鸚鵡熱主要通過鳥類傳染，但也有其他動物感染的報道，例如鵝[3]、鴨子[4]等。由鸚鵡熱衣原體感染所致社區(qū)獲得性肺炎的比例在1%～6.4%[5-7]。但是，由于缺乏常規(guī)的檢測以及常用診斷檢測的敏感性和特異性不同，很難確定鸚鵡熱的確切發(fā)病率和患病率[8]。人感染鸚鵡熱衣原體后主要表現(xiàn)為非典型流感樣癥狀或社區(qū)獲得性肺炎（CAP）[9]，且病原學(xué)檢測存在一定困難，易被當作流感或一般CAP經(jīng)驗性治療，導(dǎo)致患者病情進展，延長住院時間，現(xiàn)將1例經(jīng)二代基因測序技術(shù)（nextgeneration sequencing，NGS）確診的鸚鵡熱衣原體肺炎病例報道如下。

1 病史簡介

患者男，49歲，6 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，伴畏寒、寒顫，體溫波動于39～41℃，伴咳嗽、咳痰，痰為黃膿痰，偶有痰中帶血，量少，無咳鮮紅色血及血凝塊，院外自行服用“感冒藥”后癥狀不能緩解，3 d前就診于當?shù)蒯t(yī)院，經(jīng)輸液治療后上述癥狀緩解不明顯，并出現(xiàn)全身肌肉酸痛、乏力伴頭部疼痛，遂于2019年12月9日至貴州省人民醫(yī)院急診就診，實驗室檢查示：降鈣素（PCT）1.16 ng·mL－1↑；血常規(guī)：白細胞（WBC）6.31×109·L－1，中性粒細胞百分比（N%）85.6%↑，C反應(yīng)蛋白（CRP）167.5 μg·L－1↑，肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）128 U·L－1↑；胸部CT平掃回示：左肺上葉炎癥，右肺中葉內(nèi)側(cè)段纖維化灶。急診以頭孢噻肟鈉（2 g q8 h ivgtt）抗感染、還原型谷胱甘肽護肝等治療3 d后效果不佳，以CAP收入呼吸內(nèi)科。入院后查體T：40.3℃，P：100次·min－1，R：22次·min－1，BP：148/78 mmHg，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及濕性啰音，右肺未聞及明顯干濕性啰音；血常規(guī)：WBC 4.27×109·L－1，N%79.6%↑，淋巴細胞百分比（L%）8.7%↓；血沉72 mm·h－1↑，CRP 214.11 mg·L－1↑，ALT 195 U·L－1↑。入院后患者重要臨床資料和抗感染藥物治療時間軸見圖1，治療期間胸部CT變化情況見圖2。

圖1 住院期間患者重要臨床信息及藥物治療時間軸Fig 1 Important clinical data of patients during hospitalization and the time axis of drug therapy

圖2 治療期間患者胸部CT情況Fig 2 Chest CT of the patients during the treatment

2 分析與討論

2.1 鸚鵡熱衣原體肺炎的臨床表現(xiàn)

文獻報道鸚鵡熱衣原體感染后最典型體征為發(fā)熱，其他常見體征為寒顫、盜汗、肌肉酸痛、乏力及頭痛等流感樣癥狀，感染較重者常累及肺部，聞及濕性啰音等肺炎體征，實驗室檢查結(jié)果為N%升高或淋巴細胞百分比（L%）降低，血沉和CRP升高，常伴有肝功能異常，影像學(xué)檢查提示大片狀密度增高影[10-16]。本例患者發(fā)病時體征為持續(xù)性39℃以上的高熱，伴咳嗽、咳痰，全身肌肉酸痛、乏力伴頭痛，左肺聞及濕性啰音，實驗室檢查N%、ALT、AST、CRP及血沉均有不同程度升高，L%明顯降低，胸部CT提示斑片狀密度增高影，臨床癥狀、實驗室檢查結(jié)果及影像學(xué)改變與文獻報道一致。

2.2 病原學(xué)檢測

在我國常見CAP病原菌中，非典型病原體是主要的一類[17]，包括支原體、衣原體、軍團菌等，但很難被常規(guī)的實驗室檢測手段準確檢測到，如細胞培養(yǎng)法培養(yǎng)陽性率極低，血清學(xué)存在交叉反應(yīng)，無法準確鑒別肺炎衣原體與鸚鵡熱衣原體，聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）技術(shù)在各種微生物檢測中具有較高的可靠性和實用性，但需要使用特制的檢測試劑盒[18]，臨床通常需要將檢測結(jié)果與患者生活史、既往病史及疾病的發(fā)生與發(fā)展結(jié)合綜合分析判斷。NGS是近年微生物的一種新型檢測技術(shù)，具有高通量、低成本等特點，通過序列比對能夠快速、準確地鑒定出微生物種屬[11]。本例患者在常規(guī)實驗室檢測手段均未發(fā)現(xiàn)病原菌的情況下，采用NGS技術(shù)，成功檢測出鸚鵡熱衣原體，再結(jié)合患者的鳥類接觸史，確診為鸚鵡熱衣原體肺炎。

2.3 鸚鵡熱衣原體的治療

2.3.1 治療方案 本例患者初始經(jīng)驗性使用頭孢噻肟、莫西沙星、奧司他韋、哌拉西林他唑巴坦治療5 d后患者仍持續(xù)發(fā)熱，復(fù)查胸部CT提示病灶明顯進展，在呼吸道11項聯(lián)合檢測，病毒核酸檢測、G試驗及GM試驗、痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)均未找到致病菌的情況下，將肺泡灌洗液外送NGS檢測以明確病原菌，同時停用奧司他韋，請臨床藥師會診后根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及抗感染治療過程，考慮加強抗感染治療，同意將哌拉西林他唑巴坦升級為美羅培南（1 g q8 h ivgtt）。入院第12日NGS結(jié)果回示鸚鵡熱衣原體，追問患者接觸史，于發(fā)病前3 d有明確鳥類接觸史，至此患者鸚鵡熱衣原體肺炎診斷明確?；颊呓?jīng)美羅培南治療后體溫逐步平穩(wěn)，血常規(guī)基本恢復(fù)正常，肝功能恢復(fù)正常，再次復(fù)查胸部CT提示原病灶明顯吸收。表明頭孢噻肟、莫西沙星及哌拉西林他唑巴坦對該患者所感染的鸚鵡熱衣原體無效，常用的經(jīng)驗性治療CAP的藥物及用藥方案可能不能覆蓋鸚鵡熱衣原體，雖然目前證據(jù)顯示衣原體對所有抗衣原體抗菌藥物敏感[19]，但通常對作用于細菌細胞壁的β-內(nèi)酰胺類藥物不敏感，因此哌拉西林他唑巴坦對鸚鵡熱衣原體療效有限。該患者換用美羅培南治療后發(fā)熱癥狀及原病灶較前改善，病原學(xué)檢測中雖未發(fā)現(xiàn)除鸚鵡熱衣原體外的其他病原菌，但有研究表明38.7%的鸚鵡熱患者伴有其他細菌感染[20]，雖然耐藥菌在CAP中相對少見，但近年來以肺炎克雷伯菌為主的革蘭氏陰性桿菌耐藥問題日趨嚴重，結(jié)合該患者的診療經(jīng)過以及外院抗菌藥物治療史，考慮該患者可能為耐藥菌與鸚鵡熱衣原體的混合感染。雖然經(jīng)美羅培南治療后患者已無明顯臨床癥狀，血常規(guī)和炎性指標趨近正常，但肺部CT仍顯示左肺上葉存在斑片狀密度增高影，指南推薦使用四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯類藥物針對性治療鸚鵡熱衣原體，療程至少10 d[17]，為避免病情反復(fù)或遷延不愈，臨床藥師建議將患者抗感染治療方案更換為多西環(huán)素（0.1 g bid po）針對鸚鵡熱衣原體行目標治療，臨床醫(yī)師于患者出院時采納臨床藥師建議，囑患者出院后繼續(xù)口服鹽酸多西環(huán)素0.1 g bid，治療一周后門診隨診，半個月后復(fù)查胸部CT已明顯好轉(zhuǎn)。

2.3.2 幾類常用治療非典型病原體藥物對鸚鵡熱衣原體的療效 針對鸚鵡熱衣原體感染的治療國內(nèi)外指南及文獻的推薦意見一致，首選四環(huán)素類藥物[12，17-18]，療程至少10 d，基于體內(nèi)活性，藥效學(xué)及廣泛的臨床經(jīng)驗，多西環(huán)素是最佳治療藥物[21]，通常在使用多西環(huán)素48 h內(nèi)即可退熱[10]。米諾環(huán)素也有很好的治療效果，體外活性研究表明米諾環(huán)素抑制90%細菌生長的最低藥物濃度（MIC90）為0.06 mg·L－1[20]。

在四環(huán)素類藥物存在禁忌時，大環(huán)內(nèi)酯類是公認的替代藥物。原因在于兩類藥物有相似的作用機制，分別作用于細菌核糖體的30S亞基及50S亞基從而影響細菌蛋白質(zhì)的合成。阿奇霉素、羅紅霉素、紅霉素均有良好的體外活性[21]，阿奇霉素是最常用的替代藥物，其體外實驗MIC90為0.125 mg·L－1[20]。鸚鵡熱衣原體感染通常經(jīng)過適當?shù)闹委熀箢A(yù)后良好，但在妊娠期婦女這一特殊人群中，會導(dǎo)致極為嚴重的后果，據(jù)文獻報道，妊娠期鸚鵡熱衣原體感染胎兒死亡率為94%，孕婦死亡率為6.3%[22]，因此孕婦應(yīng)采取產(chǎn)前使用阿奇霉素，產(chǎn)后使用阿奇霉素或四環(huán)素類，必要時考慮終止妊娠的治療方案[23]。

喹諾酮類藥物是治療非典型病原體常用藥物，莫西沙星在體外具有與阿奇霉素同樣的MIC90[20]，加替沙星在鸚鵡熱衣原體感染的小鼠動物試驗中具有與克拉霉素或米諾環(huán)素一樣的存活率（100%），而左氧氟沙星存活率為20%，環(huán)丙沙星存活率為0%[24]，盡管這些研究顯示出某些喹諾酮類藥物可能有效，但相關(guān)的臨床研究很少，喹諾酮類藥物對鸚鵡熱衣原體的療效還有待進一步研究。在PubMed及中國知網(wǎng)搜索近20年的鸚鵡熱衣原體病例報告，有11篇共15個病例報道使用了喹諾酮類藥物治療，見表1。使用莫西沙星治療共8例，結(jié)果5例有效[11，13，25]，3例效果不佳[26-28]，有效病例均為靜脈使用，療程通常為2周以上，無效病例中有2例死亡。使用左氧氟沙星共4例，結(jié)果1例有效[29]，3例無效[14，28-29]，有效病例聯(lián)合使用了阿奇霉素。使用環(huán)丙沙星治療病例共3例，結(jié)果2例有效[30-31]，1例無效[32]，1例有效病例聯(lián)合使用了多種藥物并同時運用ECMO，另1例有效病例具體用藥信息不詳。上述病例報道表明在使用喹諾酮類藥物單藥治療時，僅莫西沙星具有一定效果，而對于左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的有效病例，多為聯(lián)合使用了其他藥物。另外在使用喹諾酮類藥物治療時，還出現(xiàn)了3例死亡病例?，F(xiàn)有的循證證據(jù)表明[21，25]，相較多西環(huán)素及阿奇霉素，莫西沙星治療鸚鵡熱衣原體在給藥方式、療程、疾病轉(zhuǎn)歸等方面均無優(yōu)勢，特別在重癥感染患者中還可能有較高的死亡風險，因此不推薦首選喹諾酮類藥物治療鸚鵡熱衣原體。

表1 喹諾酮類藥物治療鸚鵡熱衣原體肺炎文獻信息Tab 1 Literature information on quinolones in the treatment of chlamydia psittaci pneumonia

2.4 用藥監(jiān)護和教育

患者使用了多種類型抗菌藥物，需密切關(guān)注患者在使用時是否發(fā)生過敏反應(yīng)；長時間使用莫西沙星及廣譜抗菌藥物美羅培南，需警惕二重感染及抗生素相關(guān)性腹瀉；莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南均可導(dǎo)致肝功能異常，需密切監(jiān)測患者肝功能；哌拉西林他唑巴坦及美羅培南在患者腎功能不全時需要調(diào)整劑量，需密切監(jiān)測患者腎功能。治療期間，該患者未發(fā)生過敏反應(yīng)，無腹瀉，肝功能經(jīng)治療后恢復(fù)正常，無腎功能異常。

口服多西環(huán)素后可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，若服藥后胃部不適，可與食物同服，服藥后不可立即臥床休息。本品過敏性反應(yīng)多為皮膚過敏，若服藥后皮膚出現(xiàn)紅斑或丘疹需立即停藥，某些患者使用多西環(huán)素日曬可有光敏反應(yīng)，服藥后應(yīng)避免日光直曬。多西環(huán)素具有一定的肝毒性，偶可導(dǎo)致胰腺炎，服藥后若有不適及時咨詢醫(yī)師或藥師。