溫陽利水活血益腎方治療脾腎陽虛型糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察

方亞祥，武亞丹，張瑞林，程 萌，曹 俊

（泰州市第四人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常見并發(fā)癥，典型特征是尿蛋白排泄率的逐漸增加，逐步發(fā)展至臨床蛋白尿期，也是導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）的主要病因之一，具有較高的致殘率和致死率。DKD早期癥狀隱匿，大多患者來診時已到Ⅲ期（微量白蛋白尿期）或Ⅳ期（臨床蛋白尿期），一旦進DKDⅣ期，腎功能損害往往不可逆轉(zhuǎn)，隨著病情發(fā)展很快進入Ⅴ期腎衰竭期，不僅給社會和患者帶來巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，還會嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。目前西醫(yī)尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療措施阻止本病的進展，近年來中醫(yī)藥在臨床治療、緩解病情等方面表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢[1]。筆者采用本院腎內(nèi)科協(xié)定方溫陽利水活血益腎方治療臨床期糖尿病腎病72例，臨床上療效較好，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇所選病例西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國2型糖尿病防治指南（2013年）》和中華中醫(yī)學(xué)會腎病分會制定的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2小時血糖≥11.1mmol/L。（2）尿蛋白排泄率持續(xù)>200μg/min或24小時尿蛋白定量>0.5g,腎小球濾過率下降；病理：基底膜明顯增厚，系膜基質(zhì)增寬，部分腎小球硬化，殘余腎小球代償性肥大。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華中醫(yī)藥學(xué)會制定的《糖尿病防治指南（2011年）》符合脾腎陽虛的辨證標(biāo)準(zhǔn)：面色晄白、神疲畏寒、腰膝酸冷、夜尿頻多、食少納呆、下肢浮腫，舌淡暗、脈沉遲或細(xì)澀。1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者自愿參加本研究，且簽署知情同意書者。2)排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有精神類疾??；伴有急性腎功能損傷，糖尿病酮癥，其他繼發(fā)性腎損傷：高血壓腎病、狼瘡腎炎、藥物性腎損害等；合并如嚴(yán)重的心、腦血管、消化系統(tǒng)，造血系統(tǒng)等原發(fā)性重大疾患或腫瘤者；妊振期及哺乳期的女性；嚴(yán)重肛管黏膜病變者。

1.2 臨床資料72例均為我院腎內(nèi)科住院及門診診斷脾腎陽虛型糖尿病腎?、羝诘幕颊?，病例采集時間為2019年6月～2020年6月。將患者根據(jù)入院時間和住院號隨機分為觀察組及對照組，每組各36例。觀察組，男17例，女19例，平均年齡（52.47±4.56）歲，糖尿病病程（8.04±0.75）年，糖尿病腎病病程（1.34±0.55）年;對照組，男16例，女20例，平均年齡（53.2±5.44）歲，糖尿病病程（7.56±0.86）年，糖尿病腎病病程（1.24±0.75）年。兩組患者的一般資料比較經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。1.3 治療方法 西醫(yī)常規(guī)治療：糖尿病飲食（優(yōu)質(zhì)蛋白、低糖、低鹽、低脂），制定適當(dāng)?shù)倪\動計劃，糖尿病心理健康宣教；選擇常規(guī)的降糖藥或注射胰島素控制血糖，服用ACEI或ARB等藥物，積極控制高血壓，糾正貧血、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等，糾正導(dǎo)致疾病加重的一些可逆因素。觀察組：在上述西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予本院腎內(nèi)科協(xié)定方溫陽利水活血益腎方口服，溫陽利水活血益腎方基本組成：茯苓12g，桂枝10g，白術(shù)10g、炙甘草6g、大腹皮10g、桑白皮10g、茯苓皮10g、生姜皮10g、陳皮8g、豬苓10g、川芎10g、懷牛膝10g、積雪草10g、地龍8g、生黃芪30g、熟地黃15g、山藥10g、山萸肉10g。煎服法：每劑第一煎加水400 mL，煎汁200mL。第二煎加水400 mL，煎汁200 mL，兩煎混合，分2次服。1日1劑，早晚分服，2組療程共4周。

1.4 觀察指標(biāo)觀察患者治療前后中醫(yī)癥候積分情況，同時分析、比較兩組治療前后肌酐（serum creatinine,SCR）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、血漿白蛋白（albumin,ALB）、24h尿Pro定量、膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Total triglycerides、TG）、空腹血糖（Fasting plas?ma glucose，F(xiàn)PG）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive pro?tein，CRP）的變化，并根據(jù)臨床癥狀及生化指標(biāo)判斷兩者治療療效。檢測兩組治療前后心電圖、肝功能、血常規(guī)、電解質(zhì)等，記錄心率、血壓，觀察兩組不良反應(yīng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候積分觀察采用分級量化評分，將患者的中醫(yī)證候分為無、輕、中、重4個等級，量化評分為0、1、2、3分，分值越高，代表癥狀越重，顯效：臨床癥狀積分減少≥60%，CCR或腎小球濾過率增加≥30%，SCR降低≥30%，24h尿Pro定量持續(xù)減少≥50%；有效：臨床癥狀積分減少≥30%，CCR或腎小球濾過率增加≥10%，SCR降低≥10%，24h尿Pro定量持續(xù)減少≥15%，但不足50%；無效：未達上述標(biāo)準(zhǔn)或惡化?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0 windows軟件進行處理數(shù)據(jù)。計量資料以（s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比表示，計數(shù)資料用χ2檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較見表1，結(jié)果示，治療4周后，觀察組療效優(yōu)于對照組，P<0.05。

表1 兩組患者臨床療效比較(n)

2.2 兩組治療前后主要癥狀積分和總積分比較見表2。結(jié)果示，兩組治療前畏寒肢冷、倦怠乏力、水腫、脘腹脹滿、大便不實、納差以及總積分比較差別不大（P>0.05），治療后，兩組均有所下降（P<0.05），且觀察組明顯低于對照組（P<0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 治療前后SCR、BUN、ALB、24h尿Pro定量情況比較見表3。結(jié)果示，治療前兩組患者SCR水平、BUN水平、ALB及24h尿Pro定量比較均無顯著差異（P>0.05）。治療后,與本組比較，觀察組SCR、BUN、24h尿Pro定量均顯著下降（P<0.05），ALB升高顯著（P<0.05），與對照組比較，觀察組SCR、BUN、24h尿Pro定量均顯著下降（P<0.05），ALB升高顯著（P<0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明溫陽利水活血益腎方在改善患者腎功能方面效果顯著。

2.4 治療前后TG、TC、FPG、CRP情況比較見表4。結(jié)果示，治療前兩組患者TG水平、TC水平、FPG及CRP比較均無顯著差異（P>0.05）。治療后,與本組比較，觀察組TG、TC、FPG、CRP均顯著下降（P<0.05），與對照組比較，觀察組TG、TC、FPG、CRP均顯著下降（P<0.05），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較（±s）

表2 兩組患者中醫(yī)癥候積分比較（±s）

注：▲為與本組相應(yīng)的觀察點比較，P<0.05；☆為與對照組相應(yīng)的觀察點比較，P<0.05

?

表3 治療前后患者SCR、BUN、ALB、24h尿Pro情況（s）

表3 治療前后患者SCR、BUN、ALB、24h尿Pro情況（s）

注：▲為與本組相應(yīng)的觀察點比較，P<0.05；☆為與對照組相應(yīng)的觀察點比較，P<0.05

?

表4 治療前后患者TG、TC、FPG、CRP（s）

表4 治療前后患者TG、TC、FPG、CRP（s）

注：▲為與本組相應(yīng)的觀察點比較，P<0.05；☆為與對照組相應(yīng)的觀察點比較，P<0.05

?

2.5 安全性分析2組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，做肝功能、心電圖、血常規(guī)、電解質(zhì)檢查，記錄血壓、心率變化等，均未見明顯異常。

3 討論

糖尿病腎病出現(xiàn)的蛋白尿、頑固性水腫是臨床中的治療難點，筆者在臨床中依據(jù)苓桂術(shù)甘湯、五苓散、五皮飲及益腎活血化瘀之品化裁的溫陽利水活血益腎方，在臨床運用中取得了一定的效果，然后拓展形成本次觀察。中醫(yī)認(rèn)為DKD引起的水腫，蛋白尿，主要特點是水液代謝異常與精微物質(zhì)的丟失，屬于“水腫”、“虛勞”等范疇，與肺、脾、腎有關(guān)。歷代醫(yī)家多認(rèn)為本病的基本病機特點是“本虛標(biāo)實”，本虛以脾腎虧虛為主，脾虛不能升清降濁，無以運化水濕，腎虛精關(guān)不固，水液氣化無權(quán)；標(biāo)實以水濕、血瘀、濁毒為主，“下焦之病，責(zé)之濕熱”，“久病及絡(luò)”、“久病致瘀”，臨床上濕熱與瘀血交相濟惡，蘊而成毒，使病情加重，纏綿難愈[2]。因此治療上以健脾益腎治本溫陽利水活血化瘀治標(biāo)。苓桂術(shù)甘湯出自《金匱要略》，具有溫化痰飲，健脾利濕之功效，臨床廣泛用于中焦陽虛，脾失健運，水飲停聚之證。五皮飲，出自《證治準(zhǔn)繩》，是行氣化濕，利水消腫之劑。五苓散出自《傷寒論》為祛濕劑，具有利水滲濕，溫陽化氣之功效。主治膀胱氣化不利之蓄水證。根據(jù)以上方劑化裁的溫陽利水活血益腎方符合DKD的病機及治則。方中茯苓可健脾化濕、利水消腫，桂枝可溫陽化氣，聯(lián)合茯苓，通陽化氣、利水滲濕；白術(shù)健脾燥濕、益胃和中，甘草補脾益氣，助茯苓、桂枝促脾運轉(zhuǎn)。黃芪益氣固表，與白術(shù)共起利水消腫之作用；現(xiàn)代藥理研究表明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究通過加味苓桂術(shù)甘湯治療腎纖維化大鼠及其對腎組織TGF-β1表達發(fā)現(xiàn)，加味苓桂術(shù)甘湯能降低腎纖維化大鼠血清BUN、Cr水平，且高劑量加味苓桂術(shù)甘湯組效果更明顯[3]。茯苓、白術(shù)，有較強利尿作用，可增加水排泄；桂枝[4]利尿作用顯著，并能夠消除呼吸道炎癥、改善免疫功能；黃芪[5]對腎小球濾過膜分子屏障、電荷屏障有保護作用，能夠抑制腎臟NO合成，從而具有腎臟保護作用，減少蛋白流出；積雪草[6]其中黃酮類成分具有較強的抗氧化作用，起到一定的免疫調(diào)節(jié)作用。積雪草苷合大黃素能夠抑制炎性細(xì)胞因子TNF一僅上調(diào)所致的腎局部C3過度產(chǎn)生，具有保護腎功能、延緩病程進展的作用。方中地龍、懷牛膝、川芎活血化瘀被證實可顯著改善糖尿病腎病患者的腎臟微循環(huán)和代謝紊亂,延緩腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化的進程。部分活血化瘀方還具有抗氧化和清除自由基等特殊作用,可抑制糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生,保護神經(jīng)功能和抑制細(xì)胞因子[7]。

在臨床上脾腎陽虛型DKD蛋白尿非常頑固，按目前指南和規(guī)范療效不盡人意。隨著病情進展大量蛋白尿、高度水腫，利尿劑失效，往往為了改善臨床癥狀提前進入透析，然后隨著透析替代治療殘余腎功能進一步毀損，導(dǎo)致少尿或無尿，達到水腫和低蛋白血癥糾正的臨床療效。本研究通過運用關(guān)鍵技術(shù)溫陽利水活血益腎方改善脾腎陽虛型DKD患者水腫，減少蛋白尿，延緩過早進展至終末期腎臟病時間，避免過早行腎臟替代治療，節(jié)約醫(yī)保資源，提高患者生活質(zhì)量提供了一種治療手段。本次研究未出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷等不良反應(yīng)，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。