兒童維生素D缺乏與危重癥關(guān)系的研究進(jìn)展

樊省廉 何勤

【摘要】 維生素D是一種類固醇激素，它的作用不僅局限于鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，其對人體免疫系統(tǒng)有著重要的免疫調(diào)節(jié)作用，與危重癥疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。維生素D水平的測定有助于評判兒童危重癥病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后，補(bǔ)充維生素D或可作為危重癥的輔助治療手段。

【關(guān)鍵詞】 兒童 維生素D缺乏 危重癥

Research Progress on the Relation Between Childrens Vitamin D Deficiency and Critical Diseases/FAN Shenglian， HE Qin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： -183

[Abstract] As a kind of steroid hormone， vitamin D plays a role not limited to the adjustment of calcium-phosphorus metabolism， but also has significantly immunomodulatory effect on human immune system. It has a close relationship with the occurrence and development of critical diseases. The measurement of vitamin D level can help to judge the severity and prognosis of Childrens critical diseases and vitamin D replenishment can serve as an auxiliary method for critical disease treatment.

[Key words] Children Vitamin D deficiency Critical disease

First-authors address： Peoples Hospital of Guilin， Guilin 541002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.043

維生素D是脂溶性維生素，屬于類固醇衍生物，其傳統(tǒng)的生理功能是調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣磷代謝水平，是體內(nèi)鈣磷穩(wěn)態(tài)的最主要的生物調(diào)節(jié)因子之一。隨著研究的深入，維生素D對機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用也逐漸被人們認(rèn)識。對于兒童，尤其嬰幼兒，出現(xiàn)維生素D缺乏除嚴(yán)重影響身體骨骼發(fā)育外，還會造成機(jī)體的免疫能力下降，與兒童危重癥疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[1]。

1 維生素D的生物特性

維生素D是一種脂類維生素，也是人體必需的營養(yǎng)素。在人體，維生素D的存在方式主要是維生素D2和維生素D3，前者人體不能合成，主要是從食物中獲取，后者可從食物、經(jīng)日光照射皮膚合成及母體轉(zhuǎn)運(yùn)而來，其中經(jīng)日光照射皮膚合成是人類獲取維生素D的最主要來源，但這一途徑獲得的維生素D最初并不具備人體所需的生物學(xué)功能，其需與血循環(huán)中的維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）相結(jié)合，隨血循環(huán)先后在肝臟及腎臟組織經(jīng)二次羥化而轉(zhuǎn)化為有生物活性的1，25-二羥維生素D3，最后與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結(jié)合，經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)靶器官而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[2]。人們對維生素D的認(rèn)識，起源于20世紀(jì)早期對佝僂病的治療，之后Mccollum等[3]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了具有生物活性的維生素D，于是維生素D對人體鈣磷代謝的調(diào)節(jié)作用也日漸為人所知。近些年來，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在免疫相關(guān)細(xì)胞中具有顯著的抗炎、抗微生物及維持細(xì)胞穩(wěn)定等重要作用[4]。維生素D缺失能夠損害機(jī)體器官，影響免疫系統(tǒng)功能，增加感染、腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。

2 維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)絕大多數(shù)免疫細(xì)胞如單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及活化T、B細(xì)胞均表達(dá)VDR，隨著VDR在激活的免疫細(xì)胞中被廣泛發(fā)現(xiàn)，維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用也逐漸被學(xué)者們深入研究。研究表明，維生素D通過與VDR結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，不僅在機(jī)體的血漿鈣磷代謝中起著經(jīng)典的調(diào)節(jié)作用，還能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能及細(xì)胞增殖分化[7]。

2.1 維生素D與固有免疫 固有免疫是生物物種在進(jìn)化過程中形成的天然防御功能，與生俱來。固有免疫系統(tǒng)由具有防御功能的體液分子和固有免疫細(xì)胞組成，固有免疫細(xì)胞包括單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞等，其中單核/巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，維生素D可通過抑制原單核細(xì)胞增殖而間接刺激單核細(xì)胞增殖，促進(jìn)單核細(xì)胞發(fā)育成熟并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其對病原微生物的吞噬作用，而且Love等[8]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可增加巨噬細(xì)胞中抗菌肽的生成，使巨噬細(xì)胞被病原削弱的吞噬殺傷功能增強(qiáng)?？咕挠址Q宿主防菌肽，是由宿主產(chǎn)生且與先天免疫相關(guān)的有抗菌活性的小分子多肽物質(zhì)，在固有免疫中發(fā)揮對抗入侵機(jī)體的病原微生物的防御作用。此外，當(dāng)病原體入侵時(shí)，固有免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體可對其進(jìn)行識別并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Ojaimi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D

<50 nmol/L的受試者補(bǔ)充維生素D后，單核細(xì)胞上的Toll樣受體2（TLR2）表達(dá)顯著增加，腫瘤壞死因子（TNF）及白細(xì)胞介素6（IL-6）等促炎細(xì)胞因子明顯減少，但當(dāng)維生素D水平下降至不足水平時(shí)，促炎狀態(tài)恢復(fù)，提示維生素D可能通過影響單核細(xì)胞Toll樣受體的表達(dá)而調(diào)控細(xì)胞因子的釋放，在先天免疫中發(fā)揮重要作用。在固有免疫應(yīng)答過程中，樹突狀細(xì)胞（DC）是功能最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，1，25-（OH）2D3可通過上調(diào)DC的IDO蛋白表達(dá)抑制DC刺激同種異體T淋巴細(xì)胞增殖及介導(dǎo)免疫耐受[10]，提示維生素D可誘導(dǎo)出具有免疫耐受表型和功能的DC，影響其激活T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。

2.2 維生素D與適應(yīng)性免疫 機(jī)體的適應(yīng)性免疫分為由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫兩種類型。適應(yīng)性免疫應(yīng)答是機(jī)體受到抗原性異物刺激后，體內(nèi)的T/B淋巴細(xì)胞發(fā)生自身活化、增殖，分化為免疫效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而分泌抗體、釋放細(xì)胞因子和介質(zhì)的過程。T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答主要通過活化的CD4+T細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)，大多數(shù)研究認(rèn)為維生素D可抑制抗原和凝集素刺激初始CD4+T細(xì)胞分化為輔助性T1（Th1），使IL-2，INF-γ及TNF等細(xì)胞因子分泌減少，同時(shí)促進(jìn)Th1向Th2轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)Th2的免疫反應(yīng)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg cell）為T細(xì)胞的一個(gè)亞群，其主要功能是維持機(jī)體的免疫耐受，控制機(jī)體發(fā)生過激的免疫反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過誘導(dǎo)Treg細(xì)胞VDR的表達(dá)，增強(qiáng)Treg細(xì)胞分泌IL-10和TLR9[11]。此外，輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）是分泌白介素17的T細(xì)胞亞群，過分的Th17激活將會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生，而維生素D可降低致病性Th17標(biāo)志物的表達(dá)及其促炎細(xì)胞因子的分泌[12]。研究亦表明，維生素D缺乏可抑制B細(xì)胞增殖、漿細(xì)胞分化、免疫球蛋白的分泌，并誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡[13]，所以維生素D在機(jī)體的適應(yīng)性免疫中表現(xiàn)為一種調(diào)控作用。

3 兒童維生素D缺乏與危重癥

近年有關(guān)兒童維生素D水平的調(diào)查報(bào)告均顯示，兒童維生素D不足和缺乏現(xiàn)象普遍存在，這與兒童生長發(fā)育特性、戶外活動少、飲食結(jié)構(gòu)及維生素D補(bǔ)充不足等因素有關(guān)[14-16]。相關(guān)研究報(bào)道危重癥患兒維生素D缺乏癥發(fā)生率很高，尤其在與感染相關(guān)的危重癥患兒的發(fā)生率明顯高于普通患兒[17-18]。張瑩瑩等[19]研究發(fā)現(xiàn)，25-（OH）D3水平與PCIS危重癥評分、MODS的發(fā)生率和病死率存在高度的相關(guān)性，血清中25-（OH）D3水平越低，危重癥患兒的愈后越差，提示維生素D缺乏與危重癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3.1 維生素D缺乏與小兒重癥肺炎 肺炎目前仍然是我國5歲以下兒童死亡的主要原因之一[20]。尤其嬰幼兒肺組織發(fā)育不完善，血管豐富，肺間質(zhì)發(fā)育旺盛，肺泡數(shù)量少，肺含氣相對較少，而且氣道黏膜稚嫩，清除異物能力不足，致使肺部易于感染，當(dāng)肺部感染得不到有效控制時(shí)，輕癥肺炎則會發(fā)展為重癥肺炎。姚叢月等[21]通過檢測重癥、輕癥社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和健康對照組嬰幼兒的血清25-（OH）D3水平、細(xì)胞免疫功能及體液免疫功能，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可導(dǎo)致嬰幼兒免疫功能損傷，繼而影響嬰幼兒CAP的嚴(yán)重程度及預(yù)后。感染、感染免疫及感染誘發(fā)的自身免疫是重癥肺炎發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，當(dāng)促炎/抗炎反應(yīng)失衡、發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)放大，局部感染將發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)，致使多臟器功能損害而危及生命，維生素D是兒童重度肺部感染的保護(hù)性因素，可通過免疫調(diào)控抑制炎癥因子表達(dá)，阻止炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，維生素D缺乏則不利于抗炎[22]。然而現(xiàn)階段針對兒童補(bǔ)充維生素D以抗呼吸道感染的干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究甚少，Martineau等[23]研究分析顯示，血清25-（OH）D3水平低于25 nmol/L的人群每日或每周規(guī)律服用維生素D，與程度較輕的人群比較，急性呼吸道感染的發(fā)生率顯著降低。故可推斷補(bǔ)充維生素D對防治呼吸道感染有效，尤其對維生素D嚴(yán)重缺乏者作用明顯。

3.2 維生素D缺乏與兒童膿毒癥 國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，兒童膿毒癥有較高的病死率[24-25]。目前膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)階段研究公認(rèn)主要是促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)失衡所致，在貫穿膿毒癥的促炎和抗炎過程中如何干預(yù)，以及探索可反映膿毒癥機(jī)體反應(yīng)過程的敏感特異的生化標(biāo)志物，都是目前對于小兒膿毒癥所面臨的主要問題[26]。近年來維生素D與兒童膿毒癥之間的關(guān)系被很多學(xué)者關(guān)注并探討，黃夢等[27]通過檢測膿毒癥的患兒血清

25-（OH）D3、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-10水平，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患兒血清25-（OH）D3與28 d惡化率、IL-2R、IL-4、IL-6水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-10水平呈正相關(guān)，提示維生素D可通過影響T淋巴細(xì)胞分泌炎性因子而參與細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而影響促炎/抗炎平衡狀態(tài)，致使膿毒癥發(fā)生并影響其預(yù)后。一項(xiàng)多中心，前瞻性，觀察性研究顯示，PICU膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥患兒維生素D缺乏率高達(dá)77.8%，嚴(yán)重缺乏者預(yù)后更差[28]，說明維生素D缺乏與兒童膿毒癥的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。

3.3 維生素D缺乏與其他兒童危重癥 國外文獻(xiàn)[29]對兒童哮喘的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析研究顯示，哮喘兒童維生素D不足和缺乏比例分別為28.5%和26.7%，王淑清等[30]對93例學(xué)齡期哮喘兒童的維生素D水平檢測發(fā)現(xiàn)，中重度持續(xù)組維生素D水平明顯低于輕度持續(xù)組和間歇發(fā)作組，維生素D水平越低，病情越重，但與預(yù)后關(guān)系不大。維生素D對哮喘及其嚴(yán)重程度的影響，其機(jī)制可能與維生素D可負(fù)性調(diào)控人氣道平滑肌細(xì)胞表型改變的核因子κB信號通路，從而調(diào)節(jié)哮喘氣道重塑有關(guān)[31]。研究表明，維生素D缺乏是兒童支氣管哮喘的危險(xiǎn)因子及發(fā)病的重要預(yù)測因子[32]，補(bǔ)充維生素D對支氣管哮喘有治療作用[33]。近年還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D與重癥手足口病患兒腦神經(jīng)損傷相關(guān)，研究顯示維生素D水平與神經(jīng)損傷相關(guān)指標(biāo)——血清神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）和血清S100蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[34]，推測維生素D可能參與重癥手足口病合并腦炎的發(fā)病過程。

4 小結(jié)

維生素D參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，影響兒童健康發(fā)育，維生素D缺乏是兒童危重癥發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充維生素D或可作為兒童危重癥的輔助治療手段，但目前維生素D的補(bǔ)充劑量尚未有準(zhǔn)確界定，還需要有多中心大樣本的臨床及實(shí)驗(yàn)室的進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2020-07-27） （本文編輯：田婧）