重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于帕金森病非運動癥狀治療的研究進(jìn)展

周哲 沈夏鋒 吳毅 吳雪嬌 榮積峰 陳真

摘 要 帕金森病常伴隨多方面的非運動癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本文概要介紹重復(fù)經(jīng)顱磁刺激用于帕金森病非運動癥狀治療的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 帕金森病 非運動癥狀

中圖分類號：R493； R742.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）07-0003-05

*基金項目：①上海市殘疾人聯(lián)合會科研項目（K2018012）；②上海市衛(wèi)生健康委員會科研課題（201940392）；③上海市衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題（201840237）

Application of repetitive transcranial magnetic stimulation in non-motor symptoms of Parkinsons disease*

ZHOU Zhe1， SHEN Xiafeng2， WU Yi3， WU Xuejiao4， RONG Jifeng4， CHEN Zhen1**

（1. Department of Rehabilitation， Shanghai First Rehabilitation Hospital， Shanghai 200090， China； 2. Department of Neurological Rehabilitation， Shanghai First Rehabilitation Hospital， Shanghai 200090， China； 3. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 4. Center of Rehabilitation Therapy， Shanghai First Rehabilitation Hospital， Shanghai 200090， China）

ABSTRACT Parkinsons disease is often accompanied by a variety of non-motor symptoms， which seriously affect the quality of life of patients. This paper reviews the clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of non-motor symptoms of Parkinsons disease.

KEy WORDS repetitive transcranial magnetic stimulation； Parkinsons disease； non-motor symptoms

帕金森病是一種常見的多系統(tǒng)受累、但進(jìn)展相對緩慢的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病率隨年齡增長而增高[1]，在我國>65歲人群中的發(fā)病率約為1.7%[2]。帕金森病的神經(jīng)病理學(xué)特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失和路易小體形成，致使紋狀體中多巴胺缺乏[3]，最終在臨床上表現(xiàn)出運動癥狀和非運動癥狀[4-5]。其中，運動癥狀包括運動減少、運動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙等，非運動癥狀包括嗅覺缺失、便秘、抑郁和睡眠障礙等。非運動癥狀可在運動癥狀出現(xiàn)前數(shù)年即已出現(xiàn)，且在帕金森病后期還可能出現(xiàn)其他非運動癥狀，如自主神經(jīng)功能障礙、疼痛和認(rèn)知能力下降等。這些非運動癥狀會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至與患者的死亡直接相關(guān)[6]。

目前，藥物治療仍是帕金森病治療的主要手段，其可改善早期患者的運動癥狀，但無法改變疾病潛在的神經(jīng)退行性過程，對諸多非運動癥狀亦無明顯的改善作用，還會帶來藥物相關(guān)不良反應(yīng)[7]。因此，探尋更為有效的非運動癥狀治療策略一直是帕金森病治療領(lǐng)域的重要任務(wù)。循證醫(yī)學(xué)研究表明，作為一種非侵入性腦刺激技術(shù)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）可有效治療與皮質(zhì)及其通路相關(guān)的多種神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)和疾病，如抑郁癥、強(qiáng)迫癥、疼痛綜合征、肌張力障礙、多發(fā)性硬化、腦卒中后運動功能障礙、腦卒中后失語癥、震顫和痙攣等[8]。近年來，rTMS在帕金森病治療中的應(yīng)用越來越廣泛，且不少研究指出其對帕金森病的非運動癥狀有改善作用[9]。本文根據(jù)國內(nèi)外rTMS用于帕金森病非運動癥狀治療的研究報告，就rTMS治療的基本原理、臨床效果和作用機(jī)制作一概要介紹，供相關(guān)臨床工作者參考。

1 rTMS治療的基本原理

rTMS是在1985年Barker等[10]發(fā)明的經(jīng)顱磁刺激技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，其通過刺激裝置放電產(chǎn)生與刺激線圈成直角的重復(fù)脈沖磁信號。當(dāng)刺激線圈與頭部相切，重復(fù)脈沖磁信號便能以最小的衰減透過頭皮和顱骨而作用于大腦皮質(zhì)，在受刺激區(qū)域皮質(zhì)組織中形成垂直于磁場方向的電場，所產(chǎn)生的感應(yīng)電流平行于rTMS刺激線圈的平面并與刺激線圈中的電流方向相反[11]。大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的電活動受到磁場影響，細(xì)胞的動作電位改變并產(chǎn)生感應(yīng)電流[12]，運動皮質(zhì)的興奮性隨即發(fā)生變化[13]，使大量錐體神經(jīng)元去極化而被激活，進(jìn)一步引發(fā)大腦神經(jīng)細(xì)胞電生理和功能的變化。rTMS產(chǎn)生的脈沖磁場也能顯著改變分子和自由基的反應(yīng)活性[14]，進(jìn)而影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的水平[15-16]、促進(jìn)神經(jīng)突觸的可塑性[17]、調(diào)節(jié)腦內(nèi)遺傳物質(zhì)的表達(dá)[18]，并有抗神經(jīng)元凋亡和激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等作用[19]。

根據(jù)現(xiàn)有研究，rTMS治療的效果主要取決于刺激頻率、強(qiáng)度和刺激部位的具體組合。rTMS治療根據(jù)所用刺激頻率可分為2類——低頻rTMS：刺激頻率<1 Hz的rTMS，可降低神經(jīng)元的興奮性；高頻rTMS：刺激頻率≥5 Hz的rTMS，可增高運動皮質(zhì)的興奮性[20]。此外，rTMS治療的刺激強(qiáng)度也是重要參數(shù)，在給予rTMS治療前需測定患者大腦運動皮質(zhì)的靜息運動閾值（resting motor threshold， RMT），一般將初始刺激強(qiáng)度設(shè)定為80% RMT，刺激強(qiáng)度范圍在80% ～ 110% RMT間[21]。rTMS治療的刺激部位通常應(yīng)根據(jù)治療目的進(jìn)行選擇，如在抑郁癥治療中可選擇對患者的左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC）區(qū)進(jìn)行高頻rTMS、右側(cè)DLPFC區(qū)進(jìn)行低頻rTMS[22]，在強(qiáng)迫癥治療中可選擇對患者的輔助運動區(qū)和雙側(cè)DLPFC區(qū)進(jìn)行rTMS[23]，在慢性疼痛治療中可選擇對患者的初級運動皮質(zhì)（primary motor cortex， M1）區(qū)和DLPFC區(qū)進(jìn)行rTMS等[24]。

2 帕金森病的非運動癥狀

多項對帕金森病患者癥狀評估的研究均顯示，幾乎所有的患者都存在非運動癥狀[25-26]。非運動癥狀可在帕金森病得到臨床診斷前≥20年即已出現(xiàn)，并在隨后進(jìn)行性地持續(xù)加重，其是帕金森病晚期的主要臨床表現(xiàn)，能導(dǎo)致患者嚴(yán)重病殘、生活質(zhì)量下降和預(yù)期壽命縮短[27-28]。帕金森病的非運動癥狀主要包括精神行為異常、認(rèn)知功能損害、感覺功能改變、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙等[29]。

研究顯示，帕金森病患者普遍存在焦慮癥狀，但焦慮的發(fā)病率在不同報告中的差異很大，從2.7%至90%，且其發(fā)生的時間和嚴(yán)重程度在不同個體間的差異也相當(dāng)大[30]。18.9% ～ 38.2%的帕金森病患者存在輕度認(rèn)知功能障礙，后者會隨年齡增長、疾病進(jìn)展和病程延長而逐漸加重[31]。在帕金森病患者中，40%經(jīng)歷過疼痛困擾[32]，50% ～ 90%存在嗅覺障礙[33]。高達(dá)98%的帕金森病患者有不同程度的睡眠障礙，其中30%呈顯著的睡眠調(diào)節(jié)紊亂[34]。自主神經(jīng)功能障礙也是帕金森病的一種嚴(yán)重非運動癥狀，最常見的是直立性低血壓，發(fā)生率>50%，其他還包括心血管功能障礙、泌尿生殖系統(tǒng)障礙、胃腸道功能障礙和體溫調(diào)節(jié)障礙等[35]。這些非運動癥狀可出現(xiàn)在帕金森病的所有病程階段，直接影響患者的治療和預(yù)后。因此，緩解或減少帕金森病的非運動癥狀至關(guān)重要。

3 rTMS治療帕金森病非運動癥狀的研究進(jìn)展

1994年P(guān)ascual-Leone等[36]首次發(fā)現(xiàn)，對帕金森病患者的運動皮質(zhì)給予適當(dāng)刺激頻率和強(qiáng)度的rTMS能改善他們在執(zhí)行任務(wù)中的表現(xiàn)。自此之后，越來越多的研究顯示，rTMS治療可能對帕金森病患者的認(rèn)知功能、精神狀態(tài)、睡眠情況和自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)等有積極的作用。但目前各研究在對治療中起決定性作用的關(guān)鍵參數(shù)、治療方案和結(jié)果衡量方面還存在著較大的差異。

3.1 治療認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知功能減退在帕金森病患者中較為常見。關(guān)于rTMS治療能否減輕帕金森病相關(guān)認(rèn)知功能障礙，目前還無定論。帕金森病患者認(rèn)知功能中的長期記憶能力、注意力/工作記憶能力、視覺空間能力、執(zhí)行能力和語言能力易因疾病而受到損害[37]。Lawrence等[38]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用高頻rTMS單獨或同時作用于帕金森病患者的M1區(qū)和DLPFC區(qū)，對患者的執(zhí)行能力和注意力/工作記憶能力有改善作用。但該分析中納入的研究數(shù)較少。他們建議，未來應(yīng)采用隨機(jī)、對照研究設(shè)計，以進(jìn)一步探索rTMS作為干預(yù)措施的治療潛力。Buard等[39]以有輕度認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者為對象，使用20 Hz的rTMS作用于患者的雙側(cè)DLPFC區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療沒有顯著的認(rèn)知功能改善作用。他們認(rèn)為，rTMS治療的積極作用依賴于完整的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，而在存在輕度認(rèn)知功能障礙的帕金森病患者中，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的破壞，所以rTMS治療不能改善帕金森病患者的輕度認(rèn)知功能障礙。由于研究結(jié)果的異質(zhì)性，rTMS治療對帕金森病患者認(rèn)知功能障礙的影響尚不明確。今后需進(jìn)行更多的研究，采用精心設(shè)計的治療方案并選擇適宜的患者人群，以闡明rTMS治療對帕金森病患者到底有無認(rèn)知功能障礙改善作用。

3.2 治療精神行為異常

在帕金森病患者中，精神行為異常是常見的非運動癥狀，最常見表現(xiàn)是抑郁、焦慮、冷漠和動力缺乏[40]。對1990—2016年發(fā)表的多項隨機(jī)、對照研究報告等文獻(xiàn)的回顧性分析顯示，rTMS治療對帕金森病患者的抑郁有顯著的改善作用[41]。Randver[42]亦指出，使用rTMS作用于帕金森病相關(guān)抑郁患者的DLPFC區(qū)，可安全、有效地改善他們的抑郁評分。有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的抑郁癥狀與皮質(zhì)-紋狀體網(wǎng)絡(luò)相關(guān)[43]，而左側(cè)DLPFC區(qū)與紋狀體有更好的結(jié)構(gòu)和功能連接，這可能是使用高頻rTMS作用于患者左側(cè)DLPFC區(qū)能獲良好治療反應(yīng)的原因之一[44]。孫華等[45]的研究也證實了這一觀點，并發(fā)現(xiàn)使用高頻rTMS作用于患者左側(cè)DLPFC區(qū)可改變其外周血中腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）mRNA的表達(dá)水平，而BDNF是抑郁癥的潛在治療靶點[46]。

3.3 治療睡眠障礙

帕金森病相關(guān)睡眠障礙的最常見表現(xiàn)包括快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder）、日間嗜睡、睡眠呼吸障礙、失眠、不寧腿綜合征和晝夜節(jié)律紊亂等[47]，會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。一項隨機(jī)、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，對帕金森病患者的右側(cè)后頂葉皮質(zhì)區(qū)給予1 Hz的rTMS能顯著改善他們的失眠癥狀[48]。另一項病例報告發(fā)現(xiàn)，對1例帕金森病患者的左側(cè)DLPFC區(qū)給予10 Hz的rTMS，其嗜睡樣癥狀得到顯著改善，提示rTMS可能是嗜睡癥的一種安全、有效的非藥物替代治療手段[49]。Lanza等[50]對不寧腿綜合征患者單次使用1 Hz的低頻rTMS治療，刺激部位分別為左側(cè)M1區(qū)和左側(cè)初級軀體感覺皮質(zhì)區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可改善患者的睡眠質(zhì)量。研究者認(rèn)為，這可能與rTMS誘導(dǎo)的背側(cè)紋狀體的激活及隨之發(fā)生的多巴胺釋放增加相關(guān)。Lin等[51]對不寧腿綜合征患者的腿部運動皮質(zhì)區(qū)進(jìn)行了14次15 Hz的高頻rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的運動癥狀和睡眠障礙均得到改善，且這種改善具有長期效應(yīng)。目前，關(guān)于rTMS治療帕金森病相關(guān)睡眠障礙是否有效還無定論，尚需進(jìn)行更多的循證醫(yī)學(xué)研究。

3.4 治療自主神經(jīng)功能障礙

目前的研究認(rèn)為，帕金森病相關(guān)自主神經(jīng)功能障礙的病理生理學(xué)機(jī)制是由于調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的神經(jīng)核團(tuán)，如迷走神經(jīng)背核、疑核和脊髓核團(tuán)，以及外周自主神經(jīng)損傷等所致[52]，具體表現(xiàn)包括體位性低血壓、胃腸道功能障礙、括約肌功能障礙、體溫調(diào)節(jié)障礙和性功能障礙等[28]。Hong等[53]對Wistar大鼠進(jìn)行10 Hz的rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS可通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)而不是激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)血壓，因此認(rèn)為rTMS可用于調(diào)控自主神經(jīng)功能。帕金森病患者可出現(xiàn)下尿路功能障礙，其特征是無意識的逼尿肌過度活動。有研究認(rèn)為，低頻rTMS是一種有效的治療帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病患者神經(jīng)源性下尿路功能障礙的手段[54]。Brusa等[55]對8例伴有下尿路功能障礙的帕金森病患者進(jìn)行了2周的低頻rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS治療能夠改善患者的下尿路癥狀、增加膀胱容量和提高首次充盈期感覺，且這種作用可在治療結(jié)束后持續(xù)2周。

3.5 治療疼痛

疼痛是帕金森病患者的常見癥狀，其中中國帕金森病患者的疼痛發(fā)生率為42.5%，直接影響患者的情緒和生活質(zhì)量[56]。帕金森病相關(guān)疼痛主要包括肌肉骨骼疼痛、慢性中樞性/內(nèi)臟疼痛、與運動狀態(tài)相關(guān)的疼痛、夜間疼痛、口面部疼痛、肢體水腫/腫脹性疼痛和神經(jīng)根性疼痛[57]。疼痛與運動密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)疼痛時M1區(qū)的輸出減少（即皮質(zhì)脊髓興奮性降低）[58]，這可能代表了一種適應(yīng)機(jī)制，旨在防止產(chǎn)生進(jìn)一步的疼痛或損傷。當(dāng)疼痛趨于慢性化時，M1區(qū)的結(jié)構(gòu)、組織和功能也可能發(fā)生變化。一項隨機(jī)、對照研究顯示，對神經(jīng)性疼痛患者的疼痛側(cè)M1區(qū)給予高頻rTMS，患者的疼痛有一定程度的緩解[59]。但截至目前，在伴有疼痛的帕金森病患者中，其M1區(qū)變化的證據(jù)仍不確定，即至今還未證實帕金森病相關(guān)疼痛與急性疼痛或神經(jīng)性疼痛一樣有相對應(yīng)的運動皮質(zhì)軀體化區(qū)域。對運動皮質(zhì)給予rTMS是否對帕金森病相關(guān)疼痛有改善作用和rTMS的最佳刺激部位現(xiàn)均不十分明確。未來需進(jìn)行更大樣本量的研究，以闡明帕金森病相關(guān)慢性疼痛患者運動皮質(zhì)的變化，為有針對性地進(jìn)行rTMS治療提供理論基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

綜上所述，rTMS用于帕金森病非運動癥狀治療可能具有多方面的積極作用，如改善帕金森病患者的抑郁、睡眠和自主神經(jīng)功能等。不過，相關(guān)研究目前仍處于初步階段。未來需進(jìn)行更多、更科學(xué)的臨床研究，包括進(jìn)行大樣本量的多中心、隨機(jī)、對照試驗，同時探索制定更科學(xué)、合理的治療方案和規(guī)范的rTMS治療范式，以證實rTMS用于帕金森病非運動癥狀治療確具有積極、可重復(fù)和持久的效果，讓眾多帕金森病患者從rTMS治療中獲益。

參考文獻(xiàn)

[1] Tysnes OB， Storstein A. Epidemiology of Parkinsons disease[J]. J Neural Transm （Vienna）， 2017， 124（8）： 901-905.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組， 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會帕金森病及運動障礙專業(yè). 中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2016， 49（4）： 268-271.

[3] Simon DK， Tanner CM， Brundin P. Parkinson disease epidemiology， pathology， genetics， and pathophysiology [J]. Clin Geriatr Med， 2020， 36（1）： 1-12.

[4] Balestrino R， Schapira AHV. Parkinson disease [J]. Eur J Neurol， 2020， 27（1）： 27-42.

[5] Caproni S， Colosimo C. Diagnosis and differential diagnosis of Parkinson disease [J]. Clin Geriatr Med， 2020， 36（1）： 13-24.

[6] B？ckstr？m D， Gran？sen G， Domell？f ME， et al. Early predictors of mortality in parkinsonism and Parkinson disease： a population-based study [J]. Neurology， 2018， 91（22）： e2045-e2056.

[7] Radhakrishnan DM， Goyal V. Parkinsons disease： a review[J]. Neurol India， 2018， 66（Supplement）： S26-S35.

[8] Lefaucheur JP， Aleman A， Baeken C， et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS）： an update （2014-2018） [J]. Clin Neurophysiol， 2020， 131（2）： 474-528.

[9] Madrid J， Benninger DH. Non-invasive brain stimulation for Parkinsons disease： clinical evidence， latest concepts and future goals： a systematic review [J]. J Neurosci Methods， 2021， 347： 108957.

[10] Barker AT， Jalinous R， Freeston IL. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex [J]. Lancet， 1985， 1（8437）： 1106-1107.

[11] Groppa S， Oliviero A， Eisen A， et al. A practical guide to diagnostic transcranial magnetic stimulation： report of an IFCN committee [J]. Clin Neurophysiol， 2012， 123（5）： 858-882.

[12] Noohi S， Amirsalari S. History， studies and specific uses of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） in treating epilepsy [J]. Iran J Child Neurol， 2016， 10（1）： 1-8.

[13] Klomjai W， Katz R， Lackmy-Vallée A. Basic principles of transcranial magnetic stimulation （TMS） and repetitive TMS（rTMS） [J]. Ann Phys Rehabil Med， 2015， 58（4）： 208-213.

[14] Chervyakov AV， Chernyavsky AY， Sinitsyn DO， et al. Possible mechanisms underlying the therapeutic effects of transcranial magnetic stimulation [J/OL]. Front Hum Neurosci， 2015， 9： 303. doi： 10.3389/fnhum.2015.00303.

[15] Cho SI， Nam YS， Chu LY， et al. Extremely low-frequency magnetic fields modulate nitric oxide signaling in rat brain[J]. Bioelectromagnetics， 2012， 33（7）： 568-574.

[16] Gorelick DA， Zangen A， George MS. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of substance addiction [J]. Ann N Y Acad Sci， 2014， 1327（1）： 79-93.

[17] Li Y， Li L， Pan W. Repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） modulates hippocampal structural synaptic plasticity in rats [J]. Physiol Res， 2019， 68（1）： 99-105.

[18] Ikeda T， Kobayashi S， Morimoto C. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on ER stress-related genes and glutamate， γ-aminobutyric acid and glycine transporter genes in mouse brain [J/OL]. Biochem Biophys Rep， 2018， 17： 10-16. doi： 10.1016/j.bbrep.2018.10.015.

[19] Sasso V， Bisicchia E， Latini L， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reduces remote apoptotic cell death and inflammation after focal brain injury [J/OL]. J Neuroinflammation， 2016， 13（1）： 150. doi： 10.1186/s12974-016-0616-5.

[20] Pascual-Leone A， Valls-Solé J， Wassermann EM， et al. Responses to rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex [J]. Brain， 1994， 117（Pt 4）： 847-858.

[21] Lefaucheur JP. Transcranial magnetic stimulation [J]. Handb Clin Neurol， 2019， 160： 559-580.

[22] Milev RV， Giacobbe P， Kennedy SH， et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments （CANMAT） 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder： section 4. Neurostimulation treatments[J]. Can J Psychiatry， 2016， 61（9）： 561-575.

[23] Rehn S， Eslick GD， Brakoulias V. A meta-analysis of the effectiveness of different cortical targets used in repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） for the treatment of obsessive-compulsive disorder （OCD） [J]. Psychiatr Q， 2018， 89（3）： 645-665.

[24] Galhardoni R， Correia GS， Araujo H， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in chronic pain： a review of the literature [J]. Arch Phys Med Rehabil， 2015， 96（4 Suppl）： S156-S172.

[25] Kim HS， Cheon SM， Seo JW， et al. Nonmotor symptoms more closely related to Parkinsons disease： comparison with normal elderly [J]. J Neurol Sci， 2013， 324（1/2）： 70-73.

[26] Bago Ro？ankovi？ P， Ro？ankovi？ M， Vu？ak Novosel L， et al. Nonmotor symptoms in de novo Parkinson disease comparing to normal aging [J]. Clin Neurol Neurosurg， 2017， 155： 7-11.

[27] Kalia LV， Lang AE. Parkinsons disease [J]. Lancet， 2015， 386（9996）： 896-912.

[28] Pfeiffer RF. Non-motor symptoms in Parkinsons disease [J]. Parkinsonism Relat Disord， 2016， 22（Suppl 1）： S119-S122.

[29] Barbosa ER. Non-motor symptoms in Parkinsons disease [J]. Arq Neuropsiquiatr， 2013， 71（4）： 203-204.

[30] Schrag A， Taddei RN. Depression and anxiety in Parkinsons disease [J]. Int Rev Neurobiol， 2017， 133： 623-655.

[31] Lin YQ， Chen SD. RBD： a red flag for cognitive impairment in Parkinsons disease？ [J]. Sleep Med， 2018， 44： 38-44.

[32] Ford B. Pain in Parkinsons disease [J]. Mov Disord， 2010， 25（Suppl 1）： S98-S103.

[33] Fullard ME， Morley JF， Duda JE. Olfactory dysfunction as an early biomarker in Parkinsons disease [J]. Neurosci Bull， 2017， 33（5）： 515-525.

[34] Stefani A， H？gl B. Sleep in Parkinsons disease [J]. Neuropsychopharmacology， 2020， 45（1）： 121-128.

[35] Jost WH. Autonomic dysfunction in Parkinsons disease： cardiovascular symptoms， thermoregulation， and urogenital symptoms [J]. Int Rev Neurobiol， 2017， 134： 771-785.

[36] Pascual-Leone A， Valls-Solé J， Brasil-Neto JP， et al. Akinesia in Parkinsons disease. II. Effects of subthreshold repetitive transcranial motor cortex stimulation [J]. Neurology， 1994， 44（5）： 892-898.

[37] Lawrence BJ， Gasson N， Loftus AM. Prevalence and subtypes of mild cognitive impairment in Parkinsons disease [J/OL]. Sci Rep， 2016， 6： 33929. doi： 10.1038/srep33929.

[38] Lawrence BJ， Gasson N， Bucks RS， et al. Cognitive training and noninvasive brain stimulation for cognition in Parkinsons disease： a meta-analysis [J]. Neurorehabil Neural Repair， 2017， 31（7）： 597-608.

[39] Buard I， Sciacca DM， Martin CS， et al. Transcranial magnetic stimulation does not improve mild cognitive impairment in Parkinsons disease [J]. Mov Disord， 2018， 33（3）： 489-491.

[40] Rana AQ， Ahmed US， Chaudry ZM， et al. Parkinsons disease： a review of non-motor symptoms [J]. Expert Rev Neurother， 2015， 15（5）： 549-562.

[41] McClintock SM， Reti IM， Carpenter LL， et al. Consensus recommendations for the clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） in the treatment of depression [J]. J Clin Psychiatry， 2018， 79（1）： 16cs10905.

[42] Randver R. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the dorsolateral prefrontal cortex to alleviate depression and cognitive impairment associated with Parkinsons disease： a review and clinical implications [J]. J Neurol Sci， 2018， 393： 88-99.

[43] Dinkelbach L， Brambilla M， Manenti R， et al. Non-invasive brain stimulation in Parkinsons disease： exploiting crossroads of cognition and mood [J]. Neurosci Biobehav Rev， 2017， 75： 407-418.

[44] Oliveira-Maia AJ， Press D， Pascual-Leone A. Modulation of motor cortex excitability predicts antidepressant response to prefrontal cortex repetitive transcranial magnetic stimulation[J]. Brain Stimul， 2017， 10（4）： 787-794.

[45] 孫華， 王澤帥， 曾芳， 等. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與艾司西酞普蘭治療帕金森伴抑郁狀態(tài)的療效及機(jī)制研究[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志， 2019， 22（16）： 1819-1825.

[46] Peng S， Li W， Lv L， et al. BDNF as a biomarker in diagnosis and evaluation of treatment for schizophrenia and depression[J]. Discov Med， 2018， 26（143）： 127-136.

[47] Videnovic A. Management of sleep disorders in Parkinsons disease and multiple system atrophy [J]. Mov Disord， 2017， 32（5）： 659-668.

[48] Huang Z， Li Y， Bianchi MT， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the right parietal cortex for comorbid generalized anxiety disorder and insomnia： a randomized， double-blind， sham-controlled pilot study [J]. Brain Stimul， 2018， 11（5）： 1103-1109.

[49] Lai JB， Han MM， Xu Y， et al. Effective treatment of narcolepsy-like symptoms with high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation： a case report [J/OL]. Medicine （Baltimore）， 2017， 96（46）： e8645. doi： 10.1097/ MD.0000000000008645.

[50] Lanza G， Cantone M， Aricò D， et al. Clinical and electrophysiological impact of repetitive low-frequency transcranial magnetic stimulation on the sensory-motor network in patients with restless legs syndrome [J/OL]. Ther Adv Neurol Disord， 2018， 11： 1756286418759973. doi： 10.1177/1756286418759973.

[51] Lin YC， Feng Y， Zhan SQ， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of restless legs syndrome [J]. Chin Med J （Engl）， 2015， 128（13）： 1728-1731.

[52] Palma JA. Autonomic dysfunction in Parkinsons disease and other synucleinopathies： introduction to the series [J]. Mov Disord， 2018， 33（3）： 347-348.

[53] Hong B， Kuwaki T， Ju K， et al. Changes in blood pressure and heart rate by repetitive transcranial magnetic stimulation in rats [J]. Neurosci Lett， 2002， 329（1）： 57-60.

[54] Nardone R， Versace V， Sebastianelli L， et al. Transcranial magnetic stimulation and bladder function： a systematic review [J]. Clin Neurophysiol， 2019， 130（11）： 2032-2037.

[55] Brusa L， Finazzi Agrò E， Petta F， et al. Effects of inhibitory rTMS on bladder function in Parkinsons disease patients [J]. Mov Disord， 2009， 24（3）： 445-448.

[56] Chen W， Xu ZM， Wang G， et al. Non-motor symptoms of Parkinsons disease in China： a review of the literature [J]. Parkinsonism Relat Disord， 2012， 18（5）： 446-452.

[57] Blanchet PJ， Brefel-Courbon C. Chronic pain and pain processing in Parkinsons disease [J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry， 2018， 87（Pt B）： 200-206.

[58] Burns E， Chipchase LS， Schabrun SM. Primary sensory and motor cortex function in response to acute muscle pain： a systematic review and meta-analysis [J]. Eur J Pain， 2016， 20（8）： 1203-1213.

[59] Ma SM， Ni JX， Li XY， et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation reduces pain in postherpetic neuralgia [J]. Pain Med， 2015， 16（11）： 2162-2170.