臨床藥師參與地高辛中毒合并華法林過(guò)度抗凝患者的治療

劉秀梅 方圓 毛新奇 石迎迎 葛春麗 陳楠

摘 要 目的：對(duì)地高辛中毒合并華法林過(guò)度抗凝患者進(jìn)行干預(yù)，探討臨床藥師在抗凝治療中個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)的作用。方法：臨床藥師全程參與患者的抗凝藥物治療方案的制定、實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)患者INR異常升高及地高辛中毒情況進(jìn)行分析和干預(yù)，探討了華法林過(guò)度抗凝以及地高辛中毒的原因。結(jié)果：患者疾病狀態(tài)和藥物均影響患者抗凝作用，老蔻丸和地高辛是升高該患者INR的主要影響因素?；颊吣I功能不全、心功能不全及合并用藥等因素導(dǎo)致患者地高辛中毒。結(jié)論：臨床藥師通過(guò)分析患者用藥情況，結(jié)合臨床癥狀及時(shí)進(jìn)行用藥調(diào)整，可提高華法林的安全性和有效性。

關(guān)鍵詞 華法林 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 相互作用 地高辛中毒

中圖分類號(hào)：R973.2； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）07-0068-04

*基金項(xiàng)目：1）河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目（LHGJ20191090）；2）河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目（2018020846）；3）中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)科技傳播創(chuàng)新工程重點(diǎn)項(xiàng)目（CMEI2018KPYJ00411）；4）2020年度鄭州人民醫(yī)院新冠肺炎專項(xiàng)課題（2020XG01005）

Clinical pharmacists participate in the treatment of patients with digoxin poisoning combined with warfarin over anticoagulation*

LIU Xiumei**， FANG Yuan， MAO Xinqi， SHI Yingying， GE Chunli， CHEN Nan***

（Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450000， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in individualized pharmaceutical care for patients with digoxin poisoning combined with warfarin over anticoagulation. Methods： The clinical pharmacist analyzed the impact factors of abnormal increase of INR and digoxin poisoning and performed intervention by participating in the formulation and implementation of pharmaceutical care of anticoagulant treatment plans for the patient. Results： The patients anticoagulant effect was affected by its disease state and the used drugs， in which Laokoo pills and digoxin were the main influencing factors for the increase of INR. Digoxin poisoning was caused by renal insufficiency， cardiac insufficiency and concomitant medication. Conclusion： Clinical pharmacist can improve the safety and effectiveness of warfarin by analyzing the medication status of the patient and making timely medication adjustments based on clinical symptoms.

KEy WORDS warfarin； INR； interaction； digoxin poisoning

華法林為香豆素類口服抗凝藥物，通過(guò)抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而發(fā)揮抗凝作用。主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療，但該藥治療窗較窄，個(gè)體化差異大，與食物藥物之間的相互作用多[1]。尤其老年患者合并疾病較多，同時(shí)使用多種藥物，華法林如使用不當(dāng)易出現(xiàn)抗凝不足或抗凝過(guò)度，臨床使用期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT/INR）指導(dǎo)用量。心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，發(fā)病率高，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力（活動(dòng)耐量受限）等[2]。地高辛是強(qiáng)心苷的一種，是臨床常用的抗心力衰竭的藥物，但由于它的治療量和中毒量之間范圍較小，個(gè)體之間差異大，極易出現(xiàn)中毒反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道[3]，老年心腎功能不全患者更易發(fā)生地高辛中毒。本文通過(guò)介紹臨床藥師參與的1例地高辛中毒合并華法林過(guò)度抗凝治療患者的治療，探討其出現(xiàn)中毒及過(guò)度抗凝的原因。

1 病史資料

患者，女，83歲，體質(zhì)量55 kg。以“進(jìn)行性吞咽困難伴惡心嘔吐納差1周”為主訴于 2020年9月4日入院?，F(xiàn)病史：1周前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)吞咽困難，無(wú)法進(jìn)食固體食物，僅可進(jìn)食半流質(zhì)及流質(zhì)飲食，進(jìn)食后出現(xiàn)后背疼痛，伴惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，嘔吐后吞咽困難可緩解。納差，體力差。無(wú)發(fā)熱畏寒、無(wú)腹脹腹瀉，無(wú)便秘黑便。CT回示：兩肺散在斑片狀稍高密度影，考慮炎性改變；食道上段管壁稍增厚；冠狀動(dòng)脈鈣化；膽囊缺如（術(shù)后改變），腹部腸管內(nèi)容物較多。給予對(duì)癥治療后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診斷入院。

既往史：房顫病史10余年，長(zhǎng)期服用華法林1.25 mg qd，未監(jiān)測(cè)。2周前外院醫(yī)師將患者劑量增至2.5 mg，美托洛爾片12.5 mg qd ；心功能不全，目前服用呋塞米40 mg bid，螺內(nèi)酯20 mg bid，長(zhǎng)期服用地高辛片0.125 mg qd，2周前調(diào)整為0.25 mg qd；2型糖尿病20余年，目前降糖方案早晨重組人胰島素注射液14 U，皮下注射，晚上甘精胰島素 12 U，皮下注射，餐后血糖維持在10 mmol/L左右；目前口服羥苯磺酸鈣0.5 g bid；阿托伐他汀20 mg qn；兩周前外院增加中成藥老蔻丸9 g bid。

入院診斷：①吞咽困難；②房顫；③心功能不全；④2型糖尿??；⑤膽囊切除術(shù)后。

2 診療經(jīng)過(guò)

患者入院后給予奧美拉唑抑酸護(hù)胃，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑500 ml qd po，繼續(xù)服用院外其他口服藥物。入院第2天（d2），患者訴吞咽困難，無(wú)法進(jìn)食固體飲食，強(qiáng)行進(jìn)食后，出現(xiàn)后背疼痛不適，伴惡心嘔吐，嘔吐物為進(jìn)食食品，夜眠差，小便可，大便少。輔助檢查：①血凝四項(xiàng)，PT 107.9 s，INR 8.63，部分凝血酶原時(shí)間114.1 s。腦利鈉肽530 pg/ml，肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶125 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶77 U/L，肌酐137 μmol/L，胃蛋白酶原Ⅰ241.71 μg/L，胃蛋白酶原Ⅱ29.76 μg/L，胃泌素27.55 pmol/L，非小細(xì)胞肺癌6.99 ng/ml，葡萄糖9.19 mmol/L。②心電圖示心房顫動(dòng)伴心室率過(guò)慢（心室率：51次/min）?；颊吣捻?xiàng)異常，醫(yī)師請(qǐng)抗凝藥師會(huì)診，藥師建議停用華法林，動(dòng)態(tài)復(fù)查凝血四項(xiàng)，及時(shí)復(fù)查便潛血，如有出血可酌情給予維生素K拮抗；建議停地高辛片，并檢測(cè)地高辛濃度，醫(yī)師采納。d4，患者便潛血陰性，凝血四項(xiàng)示：INR>7.02，醫(yī)師給予維生素K1注射液10 mg肌內(nèi)注射。加用尿毒清顆粒護(hù)腎治療。d5，地高辛濃度為3.82 ng/ml，動(dòng)態(tài)復(fù)查地高辛濃度。d7，患者行胃鏡可見(jiàn)食管段白色分泌樣物質(zhì)，食管刷片鏡檢結(jié)果示查到酵母樣孢子及假菌絲，形似假絲酵母。根據(jù)患者的癥狀及涂片結(jié)果，考慮食管假絲酵母病（霉菌性食管炎），藥師建議口服氟康唑抗真菌治療，負(fù)荷劑量第1天200 mg，后續(xù)維持劑量100 mg qd。療程建議14～21 d。d8，患者仍惡心，復(fù)查地高辛濃度2.37 ng/ml，肌酐127 μmol/L。當(dāng)日開(kāi)始服用氟康唑。d10，患者飲食較前改善，可進(jìn)食軟食，飲食無(wú)嗆咳，地高辛濃度1.43 ng/ml，INR 1.35。心內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診后建議暫不加用地高辛。d12，患者INR 1.29，抗凝藥師建議恢復(fù)抗凝，方案為低分子肝素5 000 U qd，皮下注射。d15，患者惡心、嘔吐好轉(zhuǎn)，飲食有所改善，INR 1.12。其余檢驗(yàn)肝腎功能較前好轉(zhuǎn)?？鼓帋熃o予方案低分子肝素與華法林1.25 mg po qd重疊。d20，患者飲食較前改善，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶50 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶46 U/L，肌酐88 μmol/L，患者病情穩(wěn)定，帶藥出院。院外繼續(xù)口服氟康唑2 d（總療程2周），美托洛爾片25 mg bid，呋塞米20 mg qd，螺內(nèi)酯20 mg qd，華法林1.25 mg qd。囑患者出院后繼續(xù)復(fù)查凝血四項(xiàng)，2020年10月1日患者復(fù)查INR 2.93。

3 分析與討論

3.1 患者INR升高原因分析

藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥代動(dòng)力學(xué)[1]。本例患者高齡、合并腎功能不全、心功能不全等，這些因素均可能影響華法林治療的有效性和安全性[4]?；颊咂饺湛诜A法林1.25 mg qd，2周前外院監(jiān)測(cè)不達(dá)標(biāo)，具體不詳，醫(yī)師考慮劑量不足，調(diào)整華法林劑量為2.5 mg。同時(shí)增加口服藥物老蔻丸，該藥含當(dāng)歸等中草藥成分。文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]，當(dāng)歸中含有許多香豆素衍生物和活性成分，本身具有抗凝作用，而且當(dāng)歸可抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，增加游離的華法林，血藥濃度升高；當(dāng)歸中揮發(fā)油等成分抑制血小板聚集，延長(zhǎng)PT，因此可與華法林產(chǎn)生協(xié)同作用，升高華法林的INR。地高辛是P糖蛋白的代謝底物，華法林由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)入膽汁需由P糖蛋白介導(dǎo)。地高辛可與華法林競(jìng)爭(zhēng)與P糖蛋白的結(jié)合，從而使華法林的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除減少，增強(qiáng)華法林的抗凝作用[7]。房劍英[8]報(bào)道1例老年女性，因自行將地高辛和華法林同時(shí)加倍后出現(xiàn)了惡心、嘔吐及血尿情況，檢測(cè)INR 12.89，停服兩藥后好轉(zhuǎn)。婁穎等[9]對(duì)中國(guó)漢族患者的華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)模型研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用地高辛患者比未用地高辛相比平均日劑量減少0.379 mg（P<0.001）。綜上，地高辛與華法林聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，二者聯(lián)用時(shí)需減少華法林劑量，且監(jiān)測(cè)INR，避免出現(xiàn)抗凝過(guò)度。

因此，該患者的疾病狀態(tài)、華法林劑量調(diào)整和藥物相互作用是導(dǎo)致INR升高的原因。

3.2 患者地高辛中毒原因分析

典型的地高辛中毒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如頭暈、無(wú)力、困倦等）、心臟毒性、胃腸道反應(yīng)及視覺(jué)異常等。很多因素均可導(dǎo)致地高辛中毒[10-11]。地高辛被人體吸收后約50%與骨骼肌結(jié)合，老年患者因骨骼肌明顯減少，女性肌肉水平較男性偏少，均可導(dǎo)致游離地高辛濃度增大，容易出現(xiàn)地高辛中毒[12]。心功能差的患者地高辛的表觀分布容積減少，血藥濃度升高[13]。地高辛約85%以原形藥從腎臟排出，在腎功能正常時(shí)，其半衰期為36 h，當(dāng)腎功能受損時(shí)，地高辛排泄明顯受阻，其半衰期可延長(zhǎng)至87～110 h[14]。另外，藥物相互作用也可以導(dǎo)致地高辛濃度增加[3]。螺內(nèi)酯可減少地高辛的清除，延長(zhǎng)地高辛的半衰期，使地高辛的血藥濃度增加。呋塞米抑制腎小管對(duì)地高辛的排泄，延長(zhǎng)地高辛的半衰期至86 h，多次給藥時(shí)易導(dǎo)致其血藥濃度明顯升高。

本例患者高齡（年齡>70歲）、女性、心功能不全、腎功能不全、合并用藥存在相互作用，綜合考慮以上因素，本患者在服用地高辛過(guò)程中出現(xiàn)了惡心、嘔吐、納差等現(xiàn)象，藥師考慮不排除該患者發(fā)生地高辛中毒可能。通過(guò)地高辛的血藥濃度監(jiān)測(cè)確定為地高辛中毒。

3.3 患者抗凝方案的制定

血栓栓塞性疾病是老年心房顫動(dòng)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是臨床上的預(yù)防重點(diǎn)。根據(jù)《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2018）》[15]，對(duì)該患者進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分5分，HAS-BLED評(píng)分3分。以上指南均提到若無(wú)禁忌證，所有CHA2DS2-VASc評(píng)分≥3分的女性房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝藥治療。d12，患者INR降至1.29，臨床藥師建議重新啟動(dòng)抗凝治療，醫(yī)師采納。

該患者肌酐清除率為23.80 ml/min，根據(jù)《2018年歐洲心律協(xié)會(huì)關(guān)于心房顫動(dòng)患者應(yīng)用非維生素K拮抗劑口服抗凝指南》[16]，肌酐清除率小于30 ml/min患者禁用達(dá)比加群，慎用利伐沙班。利伐沙班主要經(jīng)CYP3A4代謝，為P糖蛋白的底物?；颊咭蚍肅YP3A4和P-gp強(qiáng)抑制劑氟康唑，可增加利伐沙班的血藥濃度[17]。我院不能監(jiān)測(cè)利伐沙班血藥濃度，臨床藥師建議該患者恢復(fù)抗凝選擇華法林，起始劑量1.25 mg qd。與低分子肝素合用至INR 2.0后，可停用低分子肝素。氟康唑與華法林合用時(shí)，可減慢華法林的代謝、延長(zhǎng)華法林的半衰期、增加華法林曲線下面積，從而增強(qiáng)華法林的抗凝作用[1，18]，文獻(xiàn)報(bào)道[19]1例服用華法林10年的患者，其用量為2.5 mg/d，INR控制在目標(biāo)范圍。增加氟康唑200 mg/d口服5 d后，其INR升高至12.9，停用華法林。合用7 d后出現(xiàn)消化道出血，INR 10.6，給予對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，INR降至2.2。停用氟康唑后患者繼續(xù)華法林2.5 mg/d口服，INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。出院前臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，密切監(jiān)測(cè)INR。該患者服用氟康唑期間加用華法林，華法林起始劑量1.25 mg qd，患者出院前INR 1.20，未增加華法林劑量，繼續(xù)監(jiān)測(cè)。出院后臨床藥師對(duì)該患者進(jìn)行隨訪，口服1.25 mg qd時(shí)，INR控制在2.0～3.0之間，無(wú)出血等不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

華法林和地高辛均為治療窗較窄的藥物，使用過(guò)程中需進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)。臨床藥師在對(duì)該患者的會(huì)診時(shí)，對(duì)其用藥史進(jìn)行梳理，根據(jù)患者的臨床癥狀，從藥學(xué)角度出發(fā)，及時(shí)提醒醫(yī)師監(jiān)測(cè)地高辛濃度，發(fā)現(xiàn)了地高辛中毒現(xiàn)象。及時(shí)建議停用了地高辛，臨床藥師的干預(yù)避免了不良反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生。患者INR降至2.0以下時(shí)，建議患者重啟抗凝治療，并對(duì)患者進(jìn)行了用藥教育，囑患者定期監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，提高了患者的依從性，保障了患者的用藥安全，促進(jìn)臨床藥物治療更加合理。

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