安羅替尼治療外周T細(xì)胞淋巴瘤的臨床效果

賈思思，黃普超，魯一，張桂芳

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphomas，PTCLs)包括胸腺起源的成熟T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤，是一組具有高度異質(zhì)性的淋巴造血組織腫瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的6%～10%[1]。與B細(xì)胞淋巴瘤相比，PTCLs侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差。目前治療主要參考侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤方案，如CHOP(環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+潑尼松)和CHOP樣方案，除間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤外，其他常見病理亞型的療效較差，生存時間短[2]。安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管新生和腫瘤生長，達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展的效果[3]。現(xiàn)報道1例安羅替尼聯(lián)合CHOP方案治療的外周T細(xì)胞淋巴瘤病例，為臨床工作提供參考。

1 病歷資料

1.1 病史男性患者，73歲，因反復(fù)牙痛就診于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院口腔科。查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)上顎部局部腫塊伴潰爛，影響進(jìn)食，抗生素治療未控制癥狀，潰瘍面積增大，治療無效。隨后行CT檢查，提示左側(cè)上頜骨旁軟組織影明顯增厚，呈蜂窩狀改變，最大層面約4.3 cm×2.6 cm，其密度不均勻，鄰近上牙槽骨質(zhì)密度不均勻，邊緣毛糙(見圖1)。

A為治療前左側(cè)上頜骨旁蜂窩狀病變；B為治療前左側(cè)上頜骨旁軟組織腫塊。

1.2 病理病變部位穿刺活檢，經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科會診后示：外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型。免疫組化：EMA(-)、P40(-)、CD20(-)、CD3(-)、CD30(+)、CD38(-)、CD56(-)、CD15(-)、ALK(-)、CK8/18(-)、TIA-1(-)、Ki-67(+，約80%)、EBV(-)(見圖2)。

1.3 治療前檢驗檢查經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科會診并明確診斷，后轉(zhuǎn)入新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院淋巴瘤?？?。查體：一般健康狀態(tài)評分1分，淺表淋巴結(jié)未觸及，左側(cè)上顎可見一凸起腫塊，直徑約2 cm，局部潰瘍，污穢較多。進(jìn)一步檢查血常規(guī)、電解質(zhì)和肝、腎功能，結(jié)果均正常。乳酸脫氫酶172.4 U·L-1(參考值120～250 U·L-1)，β2-微球蛋白2.25 mg·L-1(參考值0.8～2.8 mg·L-1)，EB病毒DNA 7.25×104IU·mL-1，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 252.4 ng·L-1(參考值6.25～142.2 ng·L-1，酶聯(lián)免疫吸附法)，乙肝五項2、5陽性，乙肝病毒DNA陰性，丙肝、梅毒、HIV陰性，頸胸腹盆腔CT平掃+增強(qiáng)提示：頸部可見稍大淋巴結(jié)，雙肺透過度不均勻，右肺上葉可見空洞樣病變伴鈣化，雙肺及胸膜下可見小結(jié)節(jié)影，無法測量強(qiáng)化程度；其余部位未見異常。骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓流式細(xì)胞學(xué)未見淋巴瘤累及。

1.4 診斷非霍奇金淋巴瘤-外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型-Ann-Arbor分期I期-淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)1分-低危。

A為蘇木精-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining，HE染色)，×200；B為免疫組化CD20(-)，×200；C為免疫組化CD30(+)，×200；D為Ki-67，陽性約80%，×200；E為免疫組化ALK(-)，×200；F為免疫組化CD56(-)，×200。

1.5 治療患者高齡，對化療耐受性較差，IPI評分屬于低危患者，但外周血VEGF增高，EB病毒陽性，Ki-67較高，預(yù)后相對較差，給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，批準(zhǔn)文號H20180002)，每次8 mg，每日1次，連續(xù)口服14 d停藥7 d；聯(lián)合CHOP化療方案：注射用環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，注冊證號H20160467)，每次1.2 g，每個周期第1天靜脈滴注+注射用硫酸長春新堿(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44021772)，每次2 mg，每個周期第1天靜脈滴注+注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105)，每次80 mg，每個周期第1天靜脈滴注+醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207)，每次100 mg，每日1次，每個周期第1～5天口服。21 d為1個周期。

1.6 轉(zhuǎn)歸2個周期后復(fù)查外周血VEGF降至133.4 ng·L-1，CT顯示腫塊明顯縮小(見圖3)。4個周期后復(fù)查上顎部位CT及MRI未見明顯腫塊，療效評價為未經(jīng)證實的完全緩解。在治療過程中，出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為2級血液學(xué)毒性，經(jīng)對癥治療后均可緩解，未延誤化療，目前患者口服安羅替尼膠囊維持治療中，生活質(zhì)量高。

A為治療2個周期后左側(cè)上頜骨旁蜂窩狀病變明顯縮??；B為治療2個周期后左側(cè)上頜骨旁軟組織腫塊明顯縮小。

2 討論

原發(fā)韋氏環(huán)的非霍奇金淋巴瘤常見于腭扁桃體和鼻咽部，常為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。發(fā)生在軟腭處并不常見，而發(fā)生在軟腭的PTCLs更少見[4]。因此，其臨床特征缺乏特異性，再加上取材部位的影響，加大了臨床和病理診斷難度。本例患者原發(fā)部位為上腭，臨床表現(xiàn)為咽痛、潰瘍，無其他全身癥狀，容易誤診為口腔潰瘍?；顧z樣本與EB病毒相關(guān)的淋巴組織增生異常容易混淆，即使在PTCLs確診的情況下診斷成立，也很可能與陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤混淆[5]。因此，要結(jié)合臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)、免疫組化結(jié)果等診斷，并排除其他特指型T細(xì)胞淋巴瘤，才能確保診斷成立。

VEGF是腫瘤中最常見的促血管生長因子，血液中的VEGF通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)新生血管生長[6]。日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院[7]于2017年發(fā)現(xiàn)，血清中VEGF可以促進(jìn)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展。因此，抑制VEGF信號可以成為治療T細(xì)胞淋巴瘤的潛在治療靶點。目前國內(nèi)已有3個獲批的抗血管生成藥物進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，包括血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度、小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院將“重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合CHOP方案”用于初治血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤患者，有效率為78.6%(11/14)，但有35.7%(5/15)患者治療后出現(xiàn)心電圖異常等心臟毒性反應(yīng)，且難以耐受[8]。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、血小板源性生長因子受體、成纖維細(xì)胞生長因子受體和干細(xì)胞生長因子受體等激酶，阻斷PI3K-AKT信號通路和MAPK/ERK信號通路，避免信號通路互補(bǔ)導(dǎo)致的耐藥，從而達(dá)到高效抑制血管新生的效果。且安羅替尼作用靶點集中，安全性好[9]。ALTER0303研究表明安羅替尼治療三線及三線以上晚期非小細(xì)胞肺癌的總生存時間為9.63個月，較對照組延長3.33個月，無進(jìn)展生存時間較對照組延長3.97個月[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼在治療結(jié)腸腺癌、腎透明細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌和軟組織肉瘤中也具有抗腫瘤效果和良好的安全性[11]。

一項研究應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合化療、免疫療法治療14例鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，近期有效率達(dá)100%，且患者可耐受[11]。目前，尚未見其他關(guān)于安羅替尼在治療非特指型外周T細(xì)胞淋巴瘤的報道。本例患者高齡，體質(zhì)稍差，對化療耐受性差，難以耐受高強(qiáng)度化療方案。患者血液VEGF增高，EB病毒拷貝數(shù)高，提示預(yù)后較差。臨床上選用“安羅替尼+CHOP”抗血管生成聯(lián)合化療方案治療后患者外周血VEGF下降，提示治療有效。CT及MRI復(fù)查顯示病灶明顯縮小，僅出現(xiàn)血液毒性不良反應(yīng)，安全性尚可，這為外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療提供了新的思路。病理免疫組化CD30陽性表達(dá)，CD30屬于腫瘤壞死因子受體超家族，可作為潛在的治療靶點[12]。制定安羅替尼抗血管生成治療的聯(lián)合化療方案，2個周期后復(fù)查外周血VEGF降至133.4 ng·L-1，CT顯示腫塊明顯縮小，患者生活質(zhì)量提高，說明安羅替尼具有抗腫瘤效果和良好的安全性。

總之，外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后較差，安羅替尼聯(lián)合CHOP治療在外周T細(xì)胞淋巴瘤中顯示出抗腫瘤效果，且安全性可。安羅替尼在展示出良好的抗腫瘤活性的同時，仍有一些問題需要進(jìn)一步探討。其療效預(yù)測的潛在生物標(biāo)志物仍然不夠明確，聯(lián)合其他藥物治療的給藥時機(jī)、劑量、不良反應(yīng)預(yù)防等問題也有待進(jìn)一步解決，其腫瘤耐藥機(jī)制也并不明確，這些都是未來的研究重點。