ACE基因I/D多態(tài)性與低氧適應(yīng)及低氧運(yùn)動表現(xiàn)

摘 要：高原地區(qū)不僅擁有豐富的各類資源，也是我國重要的國防前哨和主要少數(shù)民族地區(qū)，而保持個體在高原低氧環(huán)境下良好的適應(yīng)性與運(yùn)動表現(xiàn)，對維持人民身體健康及國家安全意義重大。遺傳是影響個體間低氧適應(yīng)性及運(yùn)動表現(xiàn)差異的主要影響因素，ACE基因的I/D多態(tài)性則被認(rèn)為是其中的功能性位點(diǎn)之一。在歸納、總結(jié)前人研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，本文綜述I/D多態(tài)位點(diǎn)與低氧適應(yīng)及低氧運(yùn)動表現(xiàn)間的關(guān)聯(lián)，以期為其未來應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：

ACE基因;I/D多態(tài)性;低氧適應(yīng);運(yùn)動表現(xiàn)

中圖分類號：G804

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1008-2808（2021）03-0012-06

Abstract：

The hypoxia area is not only rich in various resources， but also an important national defense outpost and major minority areas in China. Maintaining good altitude adaption and exercise performance in hypoxia is of great benefit for peoples health and national security. Genetics factor is one of the main effective factors that affects the differences of altitude adaption and exercise performance among individuals， and the I/D polymorphism of ACE gene was considered as one of the functional sites. On the basis of the previous studies， this paper reviews the main research results in the above fields so far， so to provide a reference to its application in the future.

Key words：

ACE gene; Insertion/Deletion polymorphism; Altitude adaption; Exercise performance

人類在高原地區(qū)已生活數(shù)千年。目前，全球約1.4億人居住在2 500m以上的高海拔地區(qū)，其中，青藏高原、安第斯高原及埃塞俄比亞的東非大裂谷地區(qū)最為著名[1]。與世居平原人不同，世居高原人通過“自然選擇”豐富了基因組，獲得了良好的高原適應(yīng)性，從而使其可以在不利的低氧環(huán)境中憑借特殊的氧氣吸收與利用特征取得更大的生存優(yōu)勢[2]。然而，隨著近年來世居平原人旅居高原人數(shù)的增加，以及邊境熱點(diǎn)地區(qū)頻繁的對峙與沖突，如何保持高原環(huán)境下世居平原人的健康狀況與運(yùn)動表現(xiàn)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一，遺傳因素則被認(rèn)為是導(dǎo)致個體間低氧適應(yīng)性巨大差異的潛在影響因素[3]，引發(fā)廣泛關(guān)注。其中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotension Converting Enzyme， ACE）作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的特定關(guān)鍵成分，對高原環(huán)境下人類的生理、病理生理及高原病的發(fā)病機(jī)制均發(fā)揮了重要作用。鑒于I/D多態(tài)位點(diǎn)是ACE基因的功能標(biāo)志位點(diǎn)，故本文擬在近年來相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)該位點(diǎn)與低氧適應(yīng)及運(yùn)動表現(xiàn)間的關(guān)聯(lián)，從而為深入理解低氧適應(yīng)的遺傳機(jī)制，以及將該位點(diǎn)用于世居平原人的低氧運(yùn)動表現(xiàn)指示標(biāo)記提供有益的參考。

1 ACE基因及I/D多態(tài)位點(diǎn)概述

自1991年人類ACE基因結(jié)構(gòu)得到確認(rèn)至今，人們對ACE基因的生物學(xué)特性、ACE基因與各種疾病和/或生理表型的關(guān)系等均獲得了初步了解。目前已知，ACE（系統(tǒng)名：肽基一二肽水解酶或激肽酶Ⅱ）是一個20肽的單鏈酸性糖蛋白，為含鋅的金屬水解酶，廣泛存在于全身各處組織，在血管內(nèi)皮細(xì)胞（尤以肺循環(huán)多見）、腎上皮細(xì)胞等處的分布尤為廣泛，其天然底物為緩激肽，可通過裂解兩個羥基末端二肽抑制其生物活性[4]。

腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RRAS）由血管緊張素原（AO）、血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、腎素、ACE和血管緊張素Ⅱ受體（AT）組成，該系統(tǒng)在心血管系統(tǒng)中作用顯著，不僅可調(diào)節(jié)血壓、血容量、血管張力，還可引起血管壁增厚或心肌細(xì)胞的肥大以及非心肌細(xì)胞的增殖[5]。AngⅡ是RAAS的效應(yīng)肽，也是目前已知體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)之一，對心臟有直接和短暫的作用，可增加心率和增強(qiáng)心肌收縮性，此外，對心臟結(jié)構(gòu)還具有長期影響，可引起心肌細(xì)胞的肥大，促進(jìn)成纖維細(xì)胞刺激膠原與結(jié)蒂組織的生成[6]，并通過其受體AT誘發(fā)心肌和血管收縮，調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，繼而引起細(xì)胞的增生、增殖等[7]。AngⅠ和Ⅱ均能刺激球狀帶促進(jìn)醛固酮（ALD）的合成與分泌，促進(jìn)腎小管對Na+的主動重吸收及K+的排出，從而調(diào)節(jié)水鹽代謝[8]。

ACE是RAAS酶/底物鏈反應(yīng)體系中的關(guān)鍵酶，作用是催化十肽的AngⅠ降解為八肽的AngⅡ，其水平?jīng)Q定了AngⅡ的生成量。眾多研究表明，ACE水平穩(wěn)定，測量重復(fù)性好，環(huán)境代謝和激素因素對其影響較少[9]，其中，女性ACE水平略低于男性，成人ACE水平無年齡差異，兒童青春期前水平則顯著高于成人[10]。此外，研究還證實(shí)，ACE水平在個體間存在明顯的可變性，差異可達(dá)5倍之多[9]，故綜上可知，ACE水平一方面于個體內(nèi)穩(wěn)定，缺乏與環(huán)境因素關(guān)聯(lián)，另一方面于個體間差異較大的現(xiàn)象，可能在較大程度上由遺傳決定。

通過研究隨機(jī)選擇的健康個體構(gòu)成的家系，研究者發(fā)現(xiàn)，血漿ACE水平與生物學(xué)水平的親緣關(guān)系顯著相關(guān)，與配偶無關(guān)，進(jìn)一步的家系分離研究則提示，血漿ACE含量的遺傳方式更傾向于主基因效應(yīng)，而非多基因遺傳[11]。隨后，Soubrier等[12]證實(shí)，ACE基因多態(tài)性與血漿和細(xì)胞內(nèi)的ACE水平呈高度相關(guān);Rigat等[13]的報(bào)告進(jìn)一步明確了ACE基因多態(tài)性與ACE水平的關(guān)系：即DD型人群ACE水平最高，ID型次之，II型最低，三者之間差異顯著;Zhu等[14]對ACE基因的13個多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行分析后則發(fā)現(xiàn)，ACE基因的A-240T和G2350A多態(tài)位點(diǎn)分別可導(dǎo)致6%和19%的ACE水平改變。至此，人們獲得了基本共識，即ACE基因是決定ACE水平的主基因，而ACE基因的多態(tài)性影響了個體ACE水平的差異。

ACE基因位于17號染色體長臂2區(qū)3帶（17q23）。ACE基因跨距為21kb，有26個外顯子和25個內(nèi)含子，在其第16內(nèi)含子中，有一段287 bp的插入（Insertion， I）和缺失（deletion， D）片段所構(gòu)成的多態(tài)，使該基因在此位點(diǎn)可分為DD純合子，ID雜合子和II純合子三種不同的基因型[4]。I/D多態(tài)位點(diǎn)是ACE功能的多態(tài)標(biāo)志物，迄今的多數(shù)研究報(bào)告均認(rèn)為，該多態(tài)與ACE水平及優(yōu)秀耐力素質(zhì)、肌肉力量、運(yùn)動性心臟等密切相關(guān)[4]，而且是高血壓、冠心病、心肌梗死等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[15]，故目前，該位點(diǎn)已成為ACE基因多態(tài)研究中最炙手可熱的遺傳位點(diǎn)，引發(fā)多方關(guān)注。

2 ACE基因I/D多態(tài)與低氧適應(yīng)

既往研究發(fā)現(xiàn)，低氧可造成機(jī)體的血漿ALD濃度（plasma aldosterone concentration， PAC）降低，血漿腎素活性（renin plasma activity， RPA）升高，導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)紊亂，而這與低氧下血漿ACE水平下降引發(fā)的AngⅡ減少及ALD濃度下降有關(guān)，且ACE水平的下降幅度在高原適應(yīng)能力較好者當(dāng)中往往更大[16]，鑒于I/D多態(tài)性與ACE水平相關(guān)（DD型人群ACE水平最高，ID型次之，II型最低，三者間的差異具有顯著性），故I等位基因被認(rèn)為可能是較低ACE水平及較好高原適應(yīng)性的分子標(biāo)記[17]。

截至目前，6項(xiàng)研究對I/D多態(tài)位點(diǎn)與低氧適應(yīng)性間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探索。其中，Rupert等[18]研究了南美安第斯高原的蓋丘亞人（63人）、高加索人（34人）及低地美洲原住民（50人）中的I/D多態(tài)分布情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，蓋丘亞人的I等位基因頻率雖然顯著高于高加索人，但與低地美洲原住民相比并無明顯差異，從而表明，I等位基因的較高頻率盡管可能有助于蓋丘亞人祖先向高原遷移，卻并未在該高海拔人群中穩(wěn)定遺傳。隨后，Qadar等[19]在3個不相關(guān)的成年男性群體中也進(jìn)行了I/D多態(tài)分布研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與DD純合子相比，Ladakh原住民（HLs）中的II純合子與ID雜合子數(shù)量顯著增多，II、ID和DD基因型的分布頻率分別為0.46、0.43和0.11。在移居到Ladakh的低地居民（MLLs）中，60%為II純合子，顯著高于HLs組中的46%，在低地居民組（LLs）中，則ID雜合子的數(shù)量顯著高于II和DD純合子，I等位基因在MLLs組、HLs組和LLs組中的分布頻率分別為0.72、0.67和0.55，從而表明，II基因型與高原適應(yīng)性潛在相關(guān)。2003年，為探索低氧適應(yīng)引發(fā)的心血管系統(tǒng)工作效率增加是否導(dǎo)致高原原住民的心血管疾病發(fā)病率較低，Rupert等[20]調(diào)查了RAAS中5個基因多態(tài)位點(diǎn)在南美安第斯高原原住民中的分布情況，發(fā)現(xiàn)包含I/D多態(tài)在內(nèi)的5個位點(diǎn)在蓋丘亞人中的分布頻率與低地美洲原住民（尤卡坦半島瑪雅人）相比差異不顯著，表明蓋丘亞人較低的心血管疾病致病風(fēng)險(xiǎn)與RAAS基因分布無關(guān)。2008年Droma等[17]檢測了105名尼泊爾夏爾巴人與111名非夏爾巴人的I/D多態(tài)分布、血清ACE活性及多種生理表型，發(fā)現(xiàn)夏爾巴人中I顯性基因型（II和ID）的分布和I等位基因頻率顯著高于非夏爾巴人（94.3%vs 85.6%;73.3%vs 64.0%），但居住在高海拔地區(qū)的夏爾巴人，其ACE水平與低海拔地區(qū)的非夏爾巴人相似，表明夏爾巴人中I等位基因的較高水平表達(dá)可能是其在高原地區(qū)得以維持較低ACE水平的主要遺傳因素之一，而這可能對高原適應(yīng)具有積極的生理效應(yīng)。同年，Bigham等[21]研究了世居平原人與世居高原人在I/D多態(tài)分布與高原下動脈血氧飽和度及低氧通氣反應(yīng)間的差異，發(fā)現(xiàn)低氧環(huán)境下運(yùn)動與安靜時的動脈血氧飽和度水平與ACE基因型相關(guān)，II基因型比ID基因型及DD基因型的血氧飽和度高2.3%，但心率變異性HVR與基因型無關(guān)，表明I等位基因?qū)ρ躏柡投鹊淖饔貌⒎怯珊粑耐庵苷{(diào)控介導(dǎo)，而是由ACE基因?qū)AAS的其他中央心肺作用所介導(dǎo)。2010年，Buroker等[22]研究了我國藏族慢性高山?。–MS）患者與漢族急性高山?。ˋMS）患者中7種血液生理指標(biāo)與5種基因多態(tài)間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)CMS患者中的全部7項(xiàng)生理指標(biāo)及AMS患者中的HR與血氧飽和度均出現(xiàn)顯著性變化，而I/D位點(diǎn)的D等位基因和AGT基因的235M等位基因分別與AMS和CMS顯著相關(guān)，鑒于AMS和CMS在ACE的I / D和AGT的M235T多態(tài)性上具有非常相似的遺傳結(jié)果，故研究者認(rèn)為，這些突變對兩種疾病都有影響。

綜上可見，世居高原人中的DD基因型頻率顯著低于世居平原人，故人群中較低頻率的DD基因型有益于高原居民，利于增強(qiáng)其低氧耐受性，而由于該基因型一方面可增強(qiáng)ACE活性，調(diào)節(jié)血壓并增加重要血管收縮劑——血管緊張素II（AngII）的產(chǎn)生，繼而阻斷血管舒張劑——緩激肽的生成[23]，另一方面則可通過影響肺的正?；?，維持動脈壓及水鹽平衡等影響低氧條件下的適應(yīng)性呼吸反應(yīng)[24]，并增加血管擴(kuò)張劑Ang1-7的降解，降低對低氧的適應(yīng)性[25]，故目前，較低的DD基因型頻率往往可視為評價(jià)低氧適應(yīng)不良的危險(xiǎn)因素。

3 ACE基因I/D多態(tài)與低氧運(yùn)動表現(xiàn)

關(guān)于I/D多態(tài)與低氧運(yùn)動表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)，目前已開展了7項(xiàng)研究，包括5項(xiàng)登山表現(xiàn)及2項(xiàng)涉及高原下最大攝氧量（VO2max）表現(xiàn)及高原訓(xùn)練后運(yùn)動員重返平原后的賽跑表現(xiàn)。其中，1998年Montgomery等[26]在《自然》上發(fā)文稱，33名英國最優(yōu)秀登山運(yùn)動員的ACE基因I等位基因與II純合子的頻率顯著高于對照組的1906名健康男子，且登上8000 m以上的頂尖選手中無一表達(dá)DD純合子，而登頂?shù)那?名選手則基因型均為II純合子，故其認(rèn)為I等位基因與較好登山表現(xiàn)間存在關(guān)聯(lián)。2003年，Tsianos等[27]開展了一項(xiàng)前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)ACE基因的I等位基因與成功登頂勃朗峰（4 807 m）顯著相關(guān)，在成功登頂?shù)陌兹说巧秸撸╪=183）與嘗試但失敗的白人登山者（n=12）中，ACE基因不同基因型的分布頻率差異顯著，I等位基因在登頂者中的比例遠(yuǎn)高于未登頂者（0.47 vs 0.21，P=0.01），且DD，ID和II基因型攜帶者成功登頂?shù)谋壤謩e為87.7%、94.9%和100%。隨后，Thompson等[28]擴(kuò)展了Tsianos與Montgomery對嘗試攀登>8 000m者的觀察結(jié)果，并嘗試分析了個體所能達(dá)到的最大高度及失敗原因。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACE各基因型分布頻率在高加索與亞洲登山者中的成功登頂者（n=92）與失敗登頂者（n=57）間差異顯著（P=0.003），II基因型和I等位基因在成功組中更普遍（成功與失敗組中II基因型0.33 vs 0.06 [P=0.003];I等位基因 0.55 vs 0.36），且達(dá)到的最大高度也與I等位基因相關(guān)，DD、ID和II基因型的最大高度分別為8 079m、8 107m和8 559m，兩個等位基因組間比較差異顯著（P=0.0023）。2009年，Kalson等[29]對試圖攀登乞力馬扎羅山（5 895m）的高加索登山者進(jìn)行了前瞻研究，并將登山者根據(jù)其登山速度分為了2組（4天[快組]與5天[慢組]）。“慢”組中，基因型分布在成功登頂（II：9 [0.22] vs ID：18 [0.44] vs DD：14 [0.34]）與未成功登頂者中無顯著差異（II：9 [0.22] vs ID：22 [0.54] vs DD：10 [0.24]）（P=0.54），I等位基因在兩者間的分布頻率分別為0.44和0.49，差異也不顯著。在“快”組中，成功登頂者與未成功登頂者中的基因型分布頻率分別為II：6[0.30] vs ID：11[0.55] vs DD：3[0.15]和II：0[0.00] vs ID：10[0.71] vs DD：4[0.29]，二者間差異不顯著，但有顯著性趨勢（P=0.09），而I等位基因在兩者間的分布頻率差異不顯著，分別為0.58 vs 0.36。除了上述研究，2013年Djarova等[30]發(fā)現(xiàn)，5名保加利亞精英登山者（均可在無氧氣補(bǔ)充情況下登頂7 500m以上）的I等位基因分布頻率顯著高于72名學(xué)生對照者（0.60 vs 0.41;P=0.002）。但遺憾的是，由于該研究中使用的運(yùn)動員樣本量過少（n=5），且運(yùn)動員中ID雜合子的比例過高（4[0.80]），故該結(jié)果的可信性較上述其他研究而言大打折扣，因此，目前該研究結(jié)果究竟如何，仍存較大疑問。

除登山表現(xiàn)外，Bigham，等[21]與Hinckson，等[32]分別研究了I/D多態(tài)與高原（4 338m）上VO2max間的關(guān)聯(lián)及該多態(tài)能否改善低氧訓(xùn)練（2 500～3 500m）4周后的平原運(yùn)動表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，秘魯高原原住民與秘魯?shù)偷鼐用耖g的I/D多態(tài)分布與VO2max無關(guān)，不同基因型的VO2max差異不顯著，而經(jīng)過10 h/周，共計(jì)4周的低氧訓(xùn)練后，10名運(yùn)動員的平原賽跑表現(xiàn)（力竭時間）比對照組提高了16%，相當(dāng)于速度提高了1.9%（±1.4%），但上述變化與海拔高度、I/D多態(tài)及血紅蛋白含量變化間均無明顯關(guān)聯(lián)，研究者因而推斷使用低氧帳篷并不能改善平原運(yùn)動表現(xiàn)[31]。

綜上可見，3項(xiàng)研究觀察到I等位基因（較低的ACE活性）與登山表現(xiàn)間存在關(guān)聯(lián)，與前面該等位基因與高原適應(yīng)性間的關(guān)聯(lián)相似，而鑒于另幾項(xiàng)研究未證實(shí)該結(jié)論，目前尚無法完全確定I /D多態(tài)性與登山表現(xiàn)間聯(lián)系的作用機(jī)制，但由于大量研究已證實(shí)I等位基因與平原耐力表現(xiàn)提高有關(guān)[32]，并可導(dǎo)致更多的低氧通氣[33]，更易增強(qiáng)高原下的動脈氧合反應(yīng)[34]及訓(xùn)練相關(guān)的代謝效率[35]，故完全有理由認(rèn)為I/D多態(tài)性與登山表現(xiàn)間具有相關(guān)性。鑒于Bigham等[21]未發(fā)現(xiàn)I/D多態(tài)分布與高原下的VO2max有關(guān)，故該多態(tài)與登山表現(xiàn)間的這種關(guān)聯(lián)可能由與VO2max無關(guān)的機(jī)制介導(dǎo)。原因就是上面的那句話“I等位基因與平原耐力表現(xiàn)提高有關(guān)，可導(dǎo)致更多的低氧通氣，更易增強(qiáng)高原下的動脈氧合反應(yīng)及訓(xùn)練相關(guān)的代謝效率?！?/p>

4 結(jié)論與展望

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，高原已不再是生命禁區(qū)。每年大量世居平原人的涌入，使高原下的低氧適應(yīng)、運(yùn)動表現(xiàn)及病理反應(yīng)等成為近年來研究關(guān)注的熱點(diǎn)之一。在遺傳學(xué)與醫(yī)學(xué)迅猛發(fā)展的當(dāng)下，探索個體間低氧適應(yīng)性與運(yùn)動表現(xiàn)差異的分子標(biāo)記，從而在未來優(yōu)先選擇人群中具有良好身體機(jī)能及運(yùn)動能力的個體開展運(yùn)動或軍事訓(xùn)練，或篩選不利的易感標(biāo)志以精準(zhǔn)預(yù)防與控制高原病等的發(fā)生發(fā)展，逐漸成為當(dāng)前高原運(yùn)動醫(yī)學(xué)的主要研究方向。本文歸納總結(jié)了迄今為止ACE基因I/D多態(tài)位點(diǎn)與低氧適應(yīng)及運(yùn)動表現(xiàn)間關(guān)聯(lián)的相關(guān)研究結(jié)果，認(rèn)為I等位基因是良好低氧適應(yīng)性和運(yùn)動表現(xiàn)（登山表現(xiàn)）的特征標(biāo)志，但由于目前相關(guān)研究數(shù)量有限，未來仍需進(jìn)一步研究加以明確。

參考文獻(xiàn)：

[1] Martin DS， Levett DZH， Grocott MPW， et al. Variation in human performance in the hypoxic mountain environment[J]. Exp Physiol， 2010， 95（3）：463-370.

[2] MacInnis MJ， Rupert JL. ‘Ome on the range： altitude adaptation， positive selection， and himalayan genomics[J]. High Alt Med Biol， 2011， 12（2）：133-139.

[3] Luo Y， Yang X & Gao Y. Mitochondrial DNA response to high altitude： A new perspective on high-altitude adaptation[J]. Mitochondrial DNA， 2013（24）： 313-319.

[4] 周文婷，劉向宇，李麗文. ACE基因與運(yùn)動醫(yī)學(xué)[J]. 哈爾濱體育學(xué)院學(xué)報(bào)，2007， 25（2）： 1-4.

[5] Muller DN， Bohlender J， Hilgers KF， et al. Vascular angiotensin-converting enzyme expression regulates local angiotensin II[J]. Hypertension， 1997（29）： 98-104.

[6] 劉俊明， 陳蘭英.腎素-血管緊張素系統(tǒng)在心肌肥厚中的作用[J]. 中華新醫(yī)學(xué)， 2002， 3（12）： 1110-1112.

[7] 周文婷，胡揚(yáng). 內(nèi)分泌、遺傳及運(yùn)動——急性高原病發(fā)病機(jī)理、預(yù)測、診斷和干預(yù)[J].北京體育大學(xué)學(xué)報(bào)， 2008， 31（10）：1342-1345.

[8] 周文婷，胡揚(yáng). 急性高原病的遺傳易感性[J].遺傳，2013， 35（2）： 141-150.

[9] Alhenc GF， Richard J， Vourbon D， et al. Distribution of plasma angiotensin I-coverting enzyme levels in healthy men： relationship to environmental and hormonal parameters. J Lab Clin Med， 1991（117）： 33-39.

[10] Tiret L， Riget B， Visvikis S， et al. Evidence， from combined segregation and linkage analysis， that a variant of the angiotensin I-coverting enzgme （ACE） gene controls plasma ACE level[J]. Am J ham Genet， 1992（51）： 197-205.

[11] Cambien F， Alhenc GF， Herbeth B， et al. Familial resemblance of plasma angiotensin- converting enzyme level： thenancy study[J]. Am J Num Genet， 1988（43）： 774-780.

[12] Soubier R， Alhenc GF， et al. Two putVTive active centers in human angiotensin I-converting enzyme gene revealed by molecular cloning[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1988， 85（12）： 9386-9388.

[13] Rigat B， Hubert C， et al. An I/D polymorphism in the ACE gene accounting for half the variance of serum enzyme level[J]. J Clin Invest， 1990（86）： 1343-1346.

[14] Zhu XF， Bouzekri N， Southam L， et al. Linkage and Association Analysis of Angiotensin I–Converting Enzyme （ACE）–Gene Polymorphisms with ACE Concentration and Blood Pressure[J]. Am J Hum Genet， 2001（68）：1139-1148.

[15] Qi Y， Sun J， Zhu T， et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism with high-altitude pulmonary oedema： a meta-analysis[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst， 2011， 12（4）：617-623.

[16] Cai W， Liu Z， Li G， et al. The effects of a graded increase in chronic hypoxia exposure duration on healthy rats at high-altitude[J]. Int J Clin Exp Pathol， 2019， 12（6）：1975-1991.

[17] Droma Y， Hanaoka M， Basnyat B， et al. Adaptation to high altitude in Sherpas： association with the insertion/deletion polymorphism in the Angiotensin-converting enzyme gene[J]. Wilderness Environ Med， 2008， 19（1）：22-29.

[18] Rupert JL， Devine DV， Monsalve MV， et al. Angiotensin-converting enzyme （ACE） alleles in the Quechua， a high altitude South American native population[J]. Ann Hum Biol， 1999（26）： 375-380.

[19] Qadar Pasha MA， Khan AP， Kumar R， et al. Angiotensin converting enzyme insertion allele in relation to high-altitude adaptation[J]. Ann Hum Genet， 2001（65）： 531-536.

[20] Rupert JL， Kidd KK， Norman LE， et al. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system in high-altitude and low-altitude Native American populations[J]. Ann Hum Genet， 2003（67）： 17-25.

[21] Bigham AW， Kiyamu M， León-Velarde F， et al. Angiotensin-converting enzyme genotype and arterial oxygen saturation at high altitude in Peruvian Quechua[J]. High Alt Med Biol， 2008， 9（2）：167-178.

[22] Buroker NE， Ning XH， Zhou ZN， et al. Genetic associations with mountain sickness in Han and Tibetan residents at the Qinghai-Tibetan Plateau[J]. Clin Chim Acta， 2010， 411（19-20）： 1466-1473.

[23] Wang QQ， Yu L， Huang GR， et al. Polymorphisms of angiotensin converting enzyme and nitric oxide synthase 3 genes as risk factors of high-altitude pulmonary edema： A case-control study and meta-analysis[J]. Tohoku J Exp Med， 2013（229）： 255-266.

[24] Luo Y， Chen Y， Zhang Y， et al. The association of angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphisms with acute mountain sickness susceptibility： A meta-analysis. High Alt Med Biol[J]. 2012（13）： 252-257.

[25] Wang Y， Lu H， Chen Y， Luo Y. The association of angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphisms with adaptation to high altitude： A meta-analysis[J]. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst， 2016， 17（1）： 1-8.

[26] Montgomery HE， Marshall R， Hemingway H， et al. Human gene for physical performance[J]. Nature， 1998， 393（6682）： 221-222.

[27] Tsianos G， Eleftheriou KI， Hawe E， et al. Performance at altitude and angiotensin I-converting enzyme genotype[J]. Eur J Appl Physiol， 2005， 93（5–6）： 630-633.

[28] Thompson J， Raitt J， Hutchings L， et al. Angiotensin-converting enzyme genotype and successful ascent to extreme high altitude[J]. High Alt Med Biol， 2007， 8（4）： 278-285.

[29] Kalson NS， Thompson J， Davies AJ， et al. The effect of angiotensin-converting enzyme genotype on acute mountain sickness and summit success in trekkers attempting the summit of Mt. Kilimanjaro （5，895 M）[J]. Eur J Appl Physiol， 2009， 105（3）： 373-379.

[30] Djarova T， Bardarev D， Boyanov D， et al. Performance enhancing genetic variants， oxygen uptake， heart rate， blood pressure and body mass index of elite high altitude mountaineers[J]. Acta Physiol Hung， 2013， 100（3）： 289-301.

[31] Hinckson EA， Hopkins WG， Edwards JS， Pfitzinger P， Hellemans J. Sea-level performance in runners using altitude tents： a field study[J]. J Sci Med Sport， 2005， 8（4）：451-457.

[32] Puthucheary Z， Skipworth JR， Rawal J. The ace gene and human performance： 12 years on[J]. Sports Med， 2011， 41（6）： 433-448.

[33] Patel S， Woods DR， Macleod NJ， et al. Angiotensin-converting enzyme genotype and the ventilatory response to exertional hypoxia[J]. Eur Respir J， 2003， 22（5）： 755-760.

[34] Woods DR， Pollard AJ， Collier DJ， et al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene and arterial oxygen saturation at high altitude[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2002， 166（3）： 362-326.

[35] Williams AG， Rayson MP， Jubb M， et al. The ace gene and muscle performance[J]. Nature， 2000， 403（6770）： 614.