低氧肺動脈高壓形成機制的研究進展

嚴國森+雷桅

【摘要】 慢性低氧可使肺動脈內皮細胞（PAEC）及肺動脈平滑肌細胞（PASMC）損傷而發(fā)生炎癥反應并誘導低氧相關增殖信號通路激活， 表現(xiàn)為肺動脈內皮及平滑肌細胞增殖、遷移、分化、抑制凋亡， 以肺小血管細胞增殖、管壁增厚、管腔閉塞及胞外基質增多為特征， 在低氧肺動脈高壓肺血管重構的發(fā)生發(fā)展有重要作用， 而對其調控的miRNA可能是新的治療手段。

【關鍵詞】 低氧；肺動脈高壓；機制

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.14.109

肺動脈高壓（PAH）是一種高度惡性的慢性進行性血管病， 發(fā)病時PASMC增殖， 引起肺血管肥厚， 導致肺血管阻力增加， 最終右心衰竭， 甚至死亡。慢性缺氧可引起肺動脈內皮損傷和功能紊亂， 誘導炎癥反應， 進一步引起肺血管的收縮和PASMC異常增殖， 促進了PAH形成。有研究表明[1]， 肺血管的重構是引起低氧性PAH特征性病理改變的首要因素。因此， 維護肺動脈細胞增殖和凋亡之間的平衡， 延緩甚至逆轉肺血管重構， 已成為治PAH的重要目標。

1 PAH發(fā)生發(fā)展中炎癥反應有著重要的作用

炎癥是PAH的一個重要病理特征， 表現(xiàn)為炎性細胞對肺血管浸潤， 包括T和B 淋巴細胞。T細胞參與炎癥啟動與維持， 提示其可能對PAH發(fā)病機制有作用。通過基因敲除重組激活基因1（RAG1）， 小鼠右心室收縮壓和動脈重構顯著降低。同時重組激活基因1缺陷（RAG1 -/-）小鼠接受T17輔助細胞處理后， 可發(fā)展成PAH[2]。可以預見， T17輔助細胞的抑制劑的發(fā)展， 可能會成為抑制肺血管重構進而抑制PAH的新手段。

炎癥中產生的胞內活性氧（ROS）通過改變細胞增殖和細胞內的變化促進PAH發(fā)生發(fā)展。小鼠缺氧處理后右心室收縮壓增加， 右心室肥大， 肺組織中ROS增加[3]。白藜蘆醇被證明具抗炎和抗氧化應激。實驗表明白藜蘆醇可顯著抑制PASMC增殖并緩解大鼠心室收縮壓升高和肺動脈重構。白藜蘆醇抑制HIF-1α表達和肺動脈周圍炎性細胞浸潤， 并降低ROS的產生[4]。由上述內容可知， 低氧導致肺血管炎癥浸潤， 白藜蘆醇可通過抗炎和抗氧化來抑制肺動脈平滑肌的增殖， 進而抑制PAH。

2 HIF-1α在PAH中的重要作用

HIF-1由α和β兩個亞基構成， HIF-1為氧調控蛋白， 對氧濃度變化異常敏感， 所以被稱作“缺氧基因表達開關”[5]。缺氧可造成大量內源性細胞因子失衡、一氧化氮（NO）釋放異常等， 造成肺血管收縮和舒張失衡， 進而導致肺血管重構， 最終形成PAH。有研究表明， HIF-1α對于低氧PAH形成有重要作用， 持續(xù)缺氧可致大鼠PAH的形成， 在低氧誘導的PAH模型證實：低氧刺激后肺動脈壓力明顯升高， HIF-1α蛋白在肺動脈中表達明顯增加， 表明HIF-1α的過表達可能在PAH形成起到重要的作用[6]。HIF-1α可促進PASMC的收縮和細胞活性， 在PAH的的患者中， PAEC中的HIF-1α的表達量也是增加的[7]。

3 增殖相關信號通路被激活導致肺血管重構

Rho家族屬于GTP酶超家族， RhoA 可激活下游靶分子Rho激酶， 進而調節(jié)細胞收縮、分化、遷移、凋亡、增殖等生物學功能和行為。RhoA/Rho激酶信號通路在COPD引起的PAH中發(fā)揮顯著作用。研究發(fā)現(xiàn)PAH時血清應答因子（SRF）及其mRNA表達上調， 細胞增殖的增加， 細胞凋亡有明顯抑制作用， 同時沉默SRF后得到相反效果；SRF基因敲除后則可降低PAH發(fā)生[8]。SRF / EGR-1通路激活增加PASMC增殖并抑制凋亡， 導致PAH的發(fā)生發(fā)展。這可為日后在治療PAH治療上提供了新渠道。

在細胞的增殖、分化的過程中EGFR信號通路發(fā)揮重要作用。低氧會使人肺微血管的增殖內皮細胞增殖， 需EGFR介導的細胞外信號調節(jié)激酶ERK激活， ERK表達上調， 在使用EGFR抑制劑和ERK通路抑制劑后可明顯抑制[9]。由上可知， 激活增殖相關信號通路確實可導致肺血管重構。

4 凋亡被抑制在PAH進展擔任重要角色

細胞凋亡是生物體內新陳代謝重要生理過程， 表現(xiàn)為PASMC減少， 抑制血管重構， 進而降低肺動脈壓。PASMC過度增殖和凋亡減少， 肺血管管壁增厚、縮窄， 進而PAH。Bcl-2 是目前已知最重要的細胞凋亡調控因子， 并在凋亡調節(jié)信號通路中擔任重要角色。研究表明缺氧誘導血清反應因子的上調參與了其下游的Bcl-2凋亡效應， Bcl-2上調隨著SRF增加而增加， 在使用SRF的siRNA后SRF和PBcl-2蛋白表達明顯抑制；SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA顯著降低低氧PASMC活力， 增強細胞凋亡[10]。這表明Bcl-2被抑制會促進肺血管重構， SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA或許會成為抑制PAH新的途徑。

5 miRNA在調控PAH中發(fā)揮重要作用

PAH特點是PASMC過度增殖進而肺小動脈閉塞重構， 目前沒有有效方法治療PAH[11]。在慢性缺氧誘導下miR-143 / 145基因敲除小鼠肺動脈壓力得到有效抑制[12]， 表明miR-143 / 145基因在低氧性PAH發(fā)生發(fā)揮重要作用。

新生兒持續(xù)性PAH是一種臨床綜合征， 表現(xiàn)為血管內外膜厚度增加。研究用肺組織microRNA芯片分析miRNA影響細胞轉化的作用。在低氧條件下， 肺血管內皮細胞的mir-126a-5p表達量增加， 同時其平滑肌肌動蛋白α表達增加。同時發(fā)現(xiàn)PI3K p85和Akt比對照組表達上調[13]。由上可知， mir-126a-5p參與調節(jié)了PAH中的PI3K/Akt信號通路。

6 小結

綜上所述， 在PAH的發(fā)生發(fā)中， 有眾多影響因素和機制， 大部分研究側重低氧誘導細胞增殖、血管再生與重構、動脈狹窄、調控因子變化等， 隨著未來對PAH機制的進一步研究與實踐， 對新的治療靶點、干預手段的探究， 診治PAH就會取得突破性進展， 進一步降低PAH發(fā)生率及死亡率。

參考文獻

[1] 劉斌. 白藜蘆醇甲基化衍生物BTM-0512抗肺動脈高壓心血管重構作用及機制. 中南大學， 2012.

[2] Hu H， Zharikov S， Patel JM. Novel peptide for attenuation of hypoxia-induced pulmonary hypertension via modulation of nitric oxide release and phosphodiesterase -5 activity. Peptides， 2012， 35（1）：78-85.

[3] Resar R1， Pronovost P， Haraden C， et al. Hypoxia Inhibits Expression and Function of Mitochondrial Thioredoxin 2 to Promote Pulmonary Hypertension. Jt Comm J Qual Patient Saf， 2005 ， 31（5）：243-248.

[4] Yi L. Resveratrol alleviate hypoxic pulmonary hypertension via anti-inflammation and anti-oxidant pathways in rats. International Journal of Medical Sciences， 2016， 13（12）：942-954.

[5] Barnes EA， Chen CH， Sedan O， et al. Loss of smooth muscle cell hypoxia inducible factor-1α underlies increased vascular contractility in pulmonary hypertension. Faseb Journal Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology， 2016， 31（2）：650.

[6] Chen T， Zhou Q， Tang H， et al. miR-17/20 Controls Prolyl Hydroxylase 2 （PHD2）/Hypoxia-Inducible Factor 1 （HIF1） to Regulate Pulmonary Artery Smooth Muscle Cell Proliferation. Journal of the American Heart Association Cardiovascular & Cerebrovascular Disease， 2016， 5（12）：e004510.

[7] Shields K J， Verdelis K， Passineau M J， et al. Three-dimensional micro computed tomography analysis of the lung vasculature and differential adipose proteomics in the Sugen/hypoxia rat model of pulmonary arterial hypertension. Pulmonary Circulation， 2016， 6（4）：586-596.

[8] Shi Z， Wu H， Luo J， et al. STARS knockout attenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by suppressing pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation. Biomedicine & Pharmacotherapy， 2017（87）：397-404.

[9] Chen X， Sakamoto K， Quinn FD， et al. Lack of intracellular replication of M. tuberculosis and M. bovis BCG caused by delivering bacilli to lysosomes in murine brain microvascular endothelial cells. Oncotarget， 2015， （32）：32456-32467.

[10] Sievert W， Trott KR， Azimzadeh O， et al. Late proliferating and inflammatory effects on murine microvascular heart and lung endothelial cells after irradiation. Radiother Oncol， 2015，117（2）：376-381.

[11] Hsu PY， Hsi E， Wang TM， et al. MicroRNA let-7g possesses a therapeutic potential for peripheral artery disease. J Cell Mol Med， 2017，21（3）：519-529.

[12] Lin D， Baker AH， Bradshaw AC. MicroRNA delivery strategies to the lung in a model of pulmonary hypertension. New York： Springer New York， 2017： 325-338.

[13] Ku?nierz-Cabala B， Nowak E， Sporek M， et al. Serum levels of unique miR-551-5p and endothelial-specific miR-126a-5p allow discrimination of patients in the early phase of acute pancreatitis. Pancreatology， 2015， 15（4）：344-351.

[收稿日期：2017-03-10]