CT影像組學(xué)模型預(yù)測肝移植術(shù)后肝癌早期復(fù)發(fā)的價(jià)值

趙經(jīng)緯，陳曉霞，郭曉東，何緒成，韓文娟，姚鼎銘，劉 婷，王貴生

在世界范圍內(nèi)，肝細(xì)胞癌發(fā)病率居高不下，每年約有74萬人被確診為肝癌[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)因肝癌死亡的患者中，中國約占一半，因此完善肝癌防治手段，改善肝癌患者的預(yù)后是當(dāng)務(wù)之急。肝移植是治療肝癌的有效手段之一。目前，對(duì)肝癌肝移植預(yù)后的不同研究表明，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率不盡相同，這主要是由于接受肝移植的患者臨床情況不同造成的[2]。復(fù)發(fā)會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，且1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者預(yù)后明顯差于1年后復(fù)發(fā)的患者[3]。此前已有研究發(fā)現(xiàn)，微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)和病理分級(jí)與肝癌肝移植后復(fù)發(fā)呈相關(guān)關(guān)系，可以通過MVI或病理分級(jí)預(yù)測肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)[4,5]。然而，MVI或病理分級(jí)等依賴穿刺活檢的方法不能獲取腫瘤異質(zhì)性方面的信息，因此基于此診斷及制定治療策略有一定的局限性[6]。影像組學(xué)是一個(gè)新興的領(lǐng)域，它可以將醫(yī)學(xué)影像轉(zhuǎn)換為高維特征，對(duì)影像進(jìn)行定量評(píng)估。通過對(duì)這些特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)病理分級(jí)、治療效果、預(yù)后等臨床終點(diǎn)的預(yù)測[7]?；诖?，本研究旨在探索基于術(shù)前增強(qiáng)CT影像組學(xué)技術(shù)構(gòu)建的模型對(duì)預(yù)測肝癌肝移植術(shù)后早期復(fù)發(fā)的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013-06至2018-07解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心行肝移植治療肝癌的患者，共131例，均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為肝細(xì)胞癌。早期復(fù)發(fā)是指肝癌肝移植術(shù)后1年或1年內(nèi)發(fā)生肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移。搜集患者臨床資料，包括性別、甲胎蛋白(AFP)、腫瘤直徑、年齡、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肝硬化病史、總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶( AST)、直接膽紅素(DBIL)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)。這些指標(biāo)為肝癌肝移植術(shù)后與腫瘤復(fù)發(fā)可能相關(guān)的臨床特征，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組臨床特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下，評(píng)價(jià)影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的預(yù)測性能，排除其它臨床特征對(duì)影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測性能的影響。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為肝細(xì)胞癌；(2)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行增強(qiáng)CT掃描；(3)術(shù)后隨訪至少1年或直至復(fù)發(fā)為止。排除術(shù)前存在肝外轉(zhuǎn)移者。

1.2 隨訪方案及分組 術(shù)后間隔3個(gè)月定期復(fù)查。通過CT、MRI、超聲等影像學(xué)檢查及患者AFP水平監(jiān)測復(fù)發(fā)。隨訪終點(diǎn)為：發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移。所有早期復(fù)發(fā)和未早期復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分配為訓(xùn)練組 (92例) 和驗(yàn)證組 (39例)。

1.3 CT圖像獲取 采用美國 GE 64排Discovery 750HD CT，管電壓120 kV，自動(dòng)管電流，重建層厚1.25 mm。先行平掃，然后經(jīng)肘正中靜脈注射對(duì)比劑碘佛醇(含碘320 mg/ml)，流速及劑量分別為3 ml/s、1.5 ml/kg，于注射完成后25 s、60 s進(jìn)行掃描，分別為動(dòng)脈期、門脈期。

1.4 腫瘤圖像分割及影像組學(xué)特征提取 本研究使用深睿醫(yī)療科研平臺(tái)對(duì)腫瘤進(jìn)行三維分割及特征提取。由一名有5年腹部影像CT診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師從訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中重建層厚為1.25 mm的動(dòng)脈期圖像中提取特征，提取特征的圖像選用的是腫瘤存在的所有層面，逐層勾畫腫瘤邊緣，并避開腫瘤壞死區(qū)域，如圖1所示。并由另一名有10年腹部影像CT診斷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師進(jìn)行核對(duì)。勾畫完成后，從分割的腫瘤圖像中提取了1218個(gè)特征。提取的特征分為以下三類:基于感興趣區(qū)內(nèi)的體素強(qiáng)度分布的一階特征;基于勾畫的感興趣區(qū)的形狀特征;以及基于紋理的特征，包括灰度共生矩陣、灰度級(jí)大小區(qū)域矩陣等。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的圖像勾畫方法及特征提取方法均保持一致。

圖1 腫瘤勾畫示意圖

1.5 建模與統(tǒng)計(jì)分析 采用spss 25.0及R(Version:4.0.3,https://www. r-project.org/)統(tǒng)計(jì)分析。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者的臨床資料由t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)來進(jìn)行比較。應(yīng)用 LASSO回歸對(duì)提取的1218個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，因肝癌患者肝移植術(shù)后是否早期復(fù)發(fā)是二分類問題，因此使用logistic回歸對(duì)降維篩選好的特征參數(shù)建立預(yù)測模型，使用AUC、敏感度、特異度和準(zhǔn)確率評(píng)估模型預(yù)測性能。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 隨訪1年內(nèi)(包括1年)復(fù)發(fā)26例，105例未復(fù)發(fā)。其中，訓(xùn)練組早期復(fù)發(fā)17例，未復(fù)發(fā)75例；驗(yàn)證組早期復(fù)發(fā)9例，未復(fù)發(fā)30例。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組患者的腫瘤直徑、TBIL、DBIL、ALT、AST、早期復(fù)發(fā)情況、肝硬化病史、性別、年齡、AFP、GGT等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 預(yù)測肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后早期復(fù)發(fā)患者一般資料 (n;%)

2.2 影像組學(xué)特征篩選及建模 應(yīng)用深?？蒲衅脚_(tái)提取的1218個(gè)影像組學(xué)特征，經(jīng)過LASSO降維和logistic回歸分析建模后，最終得到8個(gè)影像組學(xué)特征(表2)。包括：(1)一階統(tǒng)計(jì)特征。wavelet-HLL firstorder Median，指經(jīng)過小波變換處理的中位數(shù)，表示在腫瘤圖像中的灰度強(qiáng)度的中位數(shù)，反映的是腫瘤的密度。(2)灰度相關(guān)矩陣特征。original gldm Dependence Variance和wavelet-HHH gldm Dependence Variance分別為未經(jīng)過濾波器處理和經(jīng)過小波變換處理的相關(guān)方差，通過統(tǒng)計(jì)各灰度值與相鄰像素上的相關(guān)性來描述圖像紋理。(3)灰度級(jí)大小區(qū)域矩陣特征。①wavelet-LHH glszm Size Zone Non Uniformity Normalized指經(jīng)過小波變換處理的尺寸區(qū)非均勻性歸一化，表示腫瘤圖像中尺寸區(qū)域體積的變化，較低的值表示腫瘤的區(qū)域體積更均勻；②wavelet-HHH glszm Gray Level Non Uniformity指經(jīng)過小波變換處理的灰度不均勻性，表示腫瘤圖像中亮暗的變化，取值越小，表示腫瘤圖像亮暗程度越均勻；③log-sigma-1-0-mm-3D glszm Large Area Low Gray Level Emphasis指經(jīng)過拉普拉斯變換的大面積低灰度強(qiáng)調(diào)，表示具有較暗且較大尺寸區(qū)域占腫瘤圖像的比例。(4)灰度行程矩陣特征。wavelet-HHL glrlm Short Run High Gray LevelEmphasis和wavelet-LHL glrlm Short Run High Gray Level Emphasis為采用不同小波變換方式處理的短期高灰度強(qiáng)調(diào)，表示具有圖像中較亮區(qū)域的較短游程長度的分布，體現(xiàn)了腫瘤圖像的粗糙度或平滑度，取值越小表示腫瘤圖像越平滑。

表2 肝細(xì)胞癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)8個(gè)影像組學(xué)特征及系數(shù)

2.3 模型預(yù)測效能 訓(xùn)練組模型的AUC為0.828(95%CI：0.741～0.915)，敏感度、特異度、模型準(zhǔn)確率分別為82.4%、74.7%、76.0%；驗(yàn)證組模型的AUC為0.856(95%CI：0.714～0.997)，敏感度、特異度、模型準(zhǔn)確率分別為77.8%、86.7%、84.6%。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的ROC如圖2所示。

圖2 預(yù)測肝細(xì)胞癌患者肝移植術(shù)后早期復(fù)發(fā)訓(xùn)練組和驗(yàn)證組ROC

3 討 論

3.1 預(yù)測肝癌肝移植術(shù)后早期復(fù)發(fā)的意義 供肝不足是在世界范圍內(nèi)都存在的問題。在我國，近幾年隨著國家不斷推動(dòng)公民離世后器官捐獻(xiàn)，改善了供肝不足問題，但患者需要的供肝數(shù)量仍遠(yuǎn)大于實(shí)際供肝數(shù)量，因此應(yīng)綜合考慮不同患者的具體情況，更為合理地分配稀缺的供肝資源，肝移植術(shù)后預(yù)后較好的患者更應(yīng)該接受肝移植。1996年，米蘭標(biāo)準(zhǔn)由意大利Mazzaferro等[8]首先報(bào)道，該標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)腫瘤的大小和數(shù)目來篩選患者。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者預(yù)后較為理想。但是，米蘭標(biāo)準(zhǔn)也有其局限性，許多超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者肝移植術(shù)后預(yù)后也較為良好，嚴(yán)格遵守米蘭標(biāo)準(zhǔn)將使這些肝癌患者失去治療機(jī)會(huì)[2]。且米蘭標(biāo)準(zhǔn)使用腫瘤的大小和數(shù)量來作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)也有其局限性，如在術(shù)前圖像上看到的腫瘤的大小和數(shù)目與腫瘤實(shí)際的大小和數(shù)目并不完全一致等[9]。復(fù)發(fā)是影響患者肝移植術(shù)后預(yù)后的重要影響因素[3]，術(shù)前對(duì)患者肝癌復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測能夠?qū)?shí)現(xiàn)對(duì)供肝資源進(jìn)行更為合理的分配。

3.2 影像組學(xué)預(yù)測肝癌肝移植術(shù)后早期復(fù)發(fā)的優(yōu)勢 此前有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度、MVI、腫瘤直徑、AFP是影響肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的主要因素[10]，但實(shí)體腫瘤具有時(shí)空異質(zhì)性，這些指標(biāo)均不足以反映腫瘤整體的生物學(xué)特性，僅僅依據(jù)這些指標(biāo)會(huì)對(duì)臨床決策產(chǎn)生負(fù)面影響。影像組學(xué)具有對(duì)腫瘤整體進(jìn)行檢測的優(yōu)勢，可以獲取腫瘤的異質(zhì)性信息，能夠更為全面地了解腫瘤特性，進(jìn)而提高臨床決策的準(zhǔn)確性[7]。此前有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利用影像組學(xué)技術(shù)能夠?qū)Ω伟┣谐g(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測[11-13]，所構(gòu)建的模型均有較好的性能。在本研究中，影像組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于預(yù)測肝移植后肝癌的早期復(fù)發(fā)，通過對(duì)影像組學(xué)特征的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，篩選出了8個(gè)最具有潛在預(yù)測價(jià)值的特征。這些影像組學(xué)特征從不同的方面定量評(píng)估了腫瘤圖像紋理的差異，反映了腫瘤的異質(zhì)性，能夠影響肝癌肝移植患者的預(yù)后?；诤Y選出的特征，logistic回歸應(yīng)用于肝移植術(shù)后預(yù)測模型的構(gòu)建，在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中該模型均表現(xiàn)出了較好的預(yù)測性能，其中訓(xùn)練組AUC值為0.828，驗(yàn)證組AUC值為0.856。傳統(tǒng)影像評(píng)價(jià)方法特征較少，且多數(shù)為主觀的定性評(píng)價(jià)，對(duì)患者預(yù)后準(zhǔn)確評(píng)價(jià)較為困難。利用影像組學(xué)技術(shù)，可以提取大量的定量的特征，圖像潛在的信息得到了挖掘，獲得了比傳統(tǒng)評(píng)價(jià)方法更多的信息，使利用醫(yī)學(xué)圖像對(duì)肝癌肝移植術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測成為了可能，進(jìn)而為促進(jìn)肝源在臨床決策中的合理分配提供幫助。

3.3 本研究的局限性 影像組學(xué)有潛力對(duì)影像醫(yī)師診斷提供幫助，同時(shí)也有其局限性，如模型的可重復(fù)性差、部分腫瘤與正常組織分界不清、在圖像上分割腫瘤時(shí)容易導(dǎo)致分割不準(zhǔn)問題等。本研究屬于單中心回顧性研究，納入分析的患者人數(shù)較少，因此，結(jié)果中體現(xiàn)出來的信息及預(yù)測效能有一定的局限性，今后將擴(kuò)大納入分析的患者人數(shù)進(jìn)行更全面的研究。另外，本研究旨在選擇那些對(duì)肝癌肝移植早期復(fù)發(fā)最有預(yù)測價(jià)值的影像組學(xué)特征，而通過LASSO降維算法選取的8個(gè)影像組學(xué)特征，可能會(huì)使一些有預(yù)測價(jià)值的影像組學(xué)特征未被納入進(jìn)一步的分析。

綜上所述， 基于術(shù)前增強(qiáng)CT影像組學(xué)技術(shù)構(gòu)建的模型對(duì)預(yù)測肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)具有價(jià)值，使醫(yī)師能夠?qū)τ绊懟颊哳A(yù)后的早期復(fù)發(fā)有一個(gè)較為準(zhǔn)確的評(píng)估，從而輔助醫(yī)師選擇更適合患者的治療方式，促進(jìn)肝源的合理分配。