cN0期甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

張雪鶴，高璐瀅，趙瑞娜，黃雪培，劉睿峰，史新龍，夏 宇

甲狀腺癌是發(fā)病率最高的內(nèi)分泌腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常見的病理類型，占70%～80%[1]。臨床淋巴結(jié)陰性(clinical lymph node negative，cN0)PTC指的是臨床醫(yī)生在術(shù)前觸診或影像學(xué)檢查(包括超聲或CT等)中未發(fā)現(xiàn)異常腫大淋巴結(jié)，而這部分患者中有相當(dāng)一部分在術(shù)后病理確認(rèn)為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis，CLNM)[2]。目前對(duì)于存在CLNM的PTC患者，常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(central lymph node dissection，CND)得到國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)可，而對(duì)于cN0期的PTC患者，是否行預(yù)防性的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(prophylactic central lymph node dissection，PCND)還存在一定爭(zhēng)議[3]。2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American thyroid association，ATA)指南指出，超聲檢查是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)及區(qū)域淋巴結(jié)性質(zhì)的首選方法[4]。但超聲對(duì)于中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出的敏感度為38%[5]，主要原因?yàn)橹醒雲(yún)^(qū)淋巴結(jié)體積較小，位置較深，受氣管以及食管內(nèi)氣體的影響較大，增加了超聲醫(yī)師的探查難度。所以，臨床上單純依靠超聲檢查評(píng)估中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是片面的。

能否找到有效的術(shù)前預(yù)測(cè)指標(biāo)，減少不必要的清掃，降低并發(fā)癥的發(fā)生，是超聲醫(yī)師及外科醫(yī)師共同面臨的難題。本研究選擇2013-01至2015-12在北京協(xié)和醫(yī)院術(shù)后病理確診為PTC的患者4265例，通過(guò)回顧性分析cN0期PTC患者術(shù)前超聲圖像特征，結(jié)合臨床資料，探討中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為臨床手術(shù)方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 4265例中行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃且術(shù)前臨床未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN0)的患者570例，男125例，女445例，年齡20～70歲，平均(44.1±1.6)歲；以手術(shù)病理結(jié)果是否發(fā)生CLNM為依據(jù)進(jìn)行分組，發(fā)生CLNM的為CLNM組，未發(fā)生CLNM的為對(duì)照組，分析兩組相關(guān)超聲指標(biāo)及臨床資料的差異。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初次就診為北京協(xié)和醫(yī)院，且術(shù)后病理證實(shí)為PTC的患者；(2)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即符合cN0診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)手術(shù)切除范圍為雙側(cè)腺體全切或次全切除+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全者；(2)合并其它惡性腫瘤者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器 采用GE Logiq 9、Philips iU22 超聲診斷儀，探頭采用10～12 MHz的高頻線陣探頭。

1.2.2 超聲診斷 患者平臥位，頸部略后仰，充分暴露頸部，多切面掃查甲狀腺左、右葉及峽部，隨時(shí)調(diào)節(jié)增益、深度、圖像聚焦等相關(guān)參數(shù)，獲取最佳成像效果，并用彩色多普勒技術(shù)觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊血流情況。具體觀察內(nèi)容包括：結(jié)節(jié)大小、數(shù)目、內(nèi)部回聲、是否存在微鈣化、被膜侵犯、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎以及血流情況。著重觀察可疑淋巴結(jié)所在的頸部分區(qū)、內(nèi)部回聲、淋巴門結(jié)構(gòu)是否存在、血流及周邊組織情況。

由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師對(duì)超聲圖像進(jìn)行回顧，若二者意見不一致時(shí)討論協(xié)商出最終判斷。頸部淋巴結(jié)分區(qū)采用專家共識(shí)[6]提出的意見，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)為Ⅵ區(qū)和Ⅶ區(qū)，范圍包括：上界為舌骨水平，下界為無(wú)名動(dòng)脈上緣，兩側(cè)界為頸總動(dòng)脈內(nèi)側(cè)緣。cN0的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)超聲圖像特征與臨床病理資料中可疑危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析方程；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 cN0期PTC患者發(fā)生CLNM的單因素分析 570例cN0患者中282例發(fā)生CLNM，轉(zhuǎn)移率為49.5%(282/570)。單因素分析顯示，男性組的CLNM發(fā)生率高于女性，年齡<45歲組CLNM發(fā)生率高于年齡≥45歲，腫瘤最大直徑>1 cm組CLNM發(fā)生率高于腫瘤最大直徑≤1 cm組，多發(fā)病灶組CLNM發(fā)生率高于單發(fā)病灶組，有微鈣化組CLNM發(fā)生率高于無(wú)微鈣化組，有被膜侵犯組CLNM發(fā)生率高于無(wú)被膜侵犯組，血流豐富組CLNM發(fā)生率高于少量血流組和無(wú)血流組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而惡性腫瘤回聲、囊實(shí)性、慢甲炎無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 cN0期 PTC患者發(fā)生CLNM的單因素分析 (n;%)

2.2 cN0期PTC患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 將CLNM作為因變量，將上述單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic 回歸模型。結(jié)果表明，男性、年齡<45歲、腫瘤最大徑>1 cm、多發(fā)病灶、伴有微鈣化(圖1)、有被膜侵犯是cN0期PTC患者發(fā)生CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 cN0期 PTC患者發(fā)生CLNM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

圖1 甲狀腺乳頭狀癌病灶微小鈣化二維超聲圖像

3 討 論

近年來(lái)，臨床中有部分研究針對(duì)PTC患者發(fā)生CLNM的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，但是諸多研究的結(jié)果并不十分一致[8]。本研究結(jié)果提示，cN0期PTC患者發(fā)生CLNM的相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：性別(男性)、年齡<45歲、腫瘤直徑>1 cm、微鈣化、被膜侵犯及病灶腫瘤數(shù)目(多發(fā)灶)。

研究表明，女性PTC發(fā)病率高于男性，但男性的CLNM發(fā)生率卻高于女性[9]，與本研究結(jié)果一致。預(yù)測(cè)CLNM的方法很多，而超聲測(cè)量腫瘤的大小是最容易獲得的預(yù)測(cè)方法[10]。但是不同研究得出不同的閾值[11]。本研究團(tuán)隊(duì)前期結(jié)果表明，腫瘤直徑>7 mm更容易發(fā)生CLNM，特別是大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。還有相關(guān)研究指出，腫瘤病灶直徑>1 cm跟PTC患者發(fā)生CLNM之間存在著明確的聯(lián)系[13]，與本研究結(jié)果一致。上述研究表明，CLNM的發(fā)生與腫瘤病灶直徑之間存在關(guān)系，分析可能的原因?yàn)楫?dāng)腫瘤直徑更大時(shí)，腫瘤的負(fù)荷就更大[14]，腫瘤細(xì)胞越多，生長(zhǎng)越活躍，也就越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。

CLNM的發(fā)生與年齡之間存在關(guān)系。相關(guān)研究指出，cN0期PTC患者中約61%接受了PCND，結(jié)果提示年齡<45歲的PTC患者更易合并CLNM[15]。由于絕大部分的臨床研究都將年齡45歲當(dāng)作截點(diǎn)年齡[16,17]，因此，本研究同樣選取了45歲。還有研究指出，年輕患者當(dāng)中存在著大量的CLNM，特別是年齡<40歲者，發(fā)生CLNM的比率更高，所以針對(duì)年齡較小的PTC患者需要常規(guī)防治CLNM[18]。而第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)發(fā)布的甲狀腺癌TNM 分期系統(tǒng)將年齡切點(diǎn)值由45歲調(diào)至55歲，認(rèn)為這樣可以將10%較高TNM分期(Ⅲ期/Ⅳ期)的患者降至較低分期(Ⅰ期/Ⅱ期)，避免了激進(jìn)的、不必要的治療或隨訪方式[19]。目前研究缺乏后期隨訪資料，未來(lái)可行進(jìn)一步前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

PTC患者的一種重要生物學(xué)特性就是多灶性，但是針對(duì)其起源病因?yàn)槎嗫寺∵€是單克隆依舊存在爭(zhēng)議。部分研究指出，甲狀腺組織當(dāng)中存在著十分豐富的淋巴通道，便于其轉(zhuǎn)移[20]。而隨著不斷深入的分子學(xué)檢測(cè)手段的應(yīng)用，揭示了PTC的多灶性可能是由多個(gè)起源的可能[21]。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，cN0期PTC患者中多灶性患者更易發(fā)生CLNM[22]，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，伴有微鈣化的PTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為60.60% (P<0.05)，是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Lee等[23]研究指出超聲圖像中的微鈣化與PTC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)，這可能與超聲儀器分辨力、選擇偏倚或超聲醫(yī)師對(duì)微鈣化的圖像辨識(shí)存在差異等有關(guān)。病灶突破腺體被膜后，具有較高的侵襲性，可侵及周圍組織，包括頸前帶狀肌、血管、淋巴管等。本研究中有被膜侵犯的PTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率為(65.60%，126/192)，是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.868、P=0.000)，與2015版美國(guó)ATA指南一致[4]。本研究團(tuán)隊(duì)前期研究也表明，被膜侵犯不僅影響腫瘤的TNM分期，也決定了外科手術(shù)方式的選擇，同時(shí)也是衡量PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素[12]。

綜上所述，患者的基本情況及超聲特征有可能反映cN0期PTC患者發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，可以為外科醫(yī)師制定手術(shù)計(jì)劃提供參考。本文不足之處在于為回顧性研究，非多中心、大樣本量研究，結(jié)果可能存在偏倚，期待后期多中心，大樣本量的研究，以提高術(shù)前影像學(xué)檢查診斷PTC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠性，為臨床醫(yī)師對(duì)cN0 患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃方案的制定、選擇恰當(dāng)?shù)男g(shù)式提供參考信息，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。