鈉離子通道相關(guān)基因突變致兒童癲癇 17例的臨床特征及致病基因譜

何娟 ，戴園園 ，2

作者單位：1 徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 徐州 221000

癲癇作為神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，其發(fā)病原因多種多樣，包括遺傳因素、腦部疾病、全身性或系統(tǒng)性疾病等，隨著對(duì)遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)逐漸提高，越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)表明離子通道相關(guān)基因突變與癲癇的發(fā)生密不可分。其中編碼鈉離子通道蛋白的基因突變是特發(fā)性癲癇最為常見(jiàn)的原因，常見(jiàn)突變基因有 SCN1A、SCN2A、SCN1B、SCN8A、SCN9A 等。本研究對(duì) 17例通過(guò)靶向捕獲二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)鈉離子通道相關(guān)基因可疑致病性突變，并經(jīng) Sanger 測(cè)序驗(yàn)證基因突變來(lái)源的病兒的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，旨在探討鈉離子通道相關(guān)基因突變所致癲癇的臨床特征，并豐富其致病基因譜。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析 2017年 6月至 2019年10月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，通過(guò)靶向捕獲二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)鈉離子通道相關(guān)基因可疑致病性突變，并經(jīng) Sanger 測(cè)序驗(yàn)證基因突變來(lái)源的病兒。

1.2 方法

對(duì)入選病兒及其親屬建立臨床資料登記表，包括性別、起病年齡、發(fā)作類型、圍生期情況、既往史、智力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況、用藥史、家族史等，每 3 個(gè)月進(jìn)行 1 次門診或電話隨訪。對(duì)所有病兒的臨床表現(xiàn)、腦電圖和頭顱影像學(xué)等資料進(jìn)行分析及總結(jié)。病兒監(jiān)護(hù)人或其近親屬對(duì)病兒所受治療知情同意，本研究已通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（XYFY2020-KL093-01）。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）癲癇的分類對(duì)病兒癲癇發(fā)作類型、癲癇類型（局灶性、全面性、全面性及局灶性兩者兼有、未知）以及癲癇綜合征進(jìn)行分類。

1.4 抗癲癇藥物的療效

分為 4 種：控制（至少 3 個(gè)月無(wú)發(fā)作）、減少（發(fā)作次數(shù)減少≥25%）、無(wú)效（發(fā)作次數(shù)減少＜25%）和加重，控制或減少為有效。

2 結(jié)果

2.1 鈉離子通道基因突變結(jié)果

共收集到 17例鈉離子通道基因突變癲癇病兒，其中男 7例、女 10例。共檢測(cè)到 5 種不同類型的鈉離子通道基因雜合突變，分別為 SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A。其中 SCN1A 8例（Genbank 序列號(hào) ：例6、8、17 NM_001202435，例1、2、5、13 NM_001165963，例4 NM_00116595），SCN1B 1例（例9 Genbank 序 列號(hào) NM_199037.3），SCN2A 5例（Genbank 序列號(hào)：例11、12、14 NM_021007，例10、13 NM_0014040142），SCN8A 1例（例15 Genbank 序 列 號(hào) NM_014191），SCN9A 2例（例16、17 Genbank 序列號(hào) NM_002977）。除 3例SCN1A 基因突變位點(diǎn)（c.4633A＞G、c.5348C＞T、c.2837G＞A）已報(bào)道，其余 14 種為新發(fā)現(xiàn)的突變。17例中 9例為遺傳性突變，其余 8例為新生突變。依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，17例病兒中 16例提示致病，1例（c.-18A＞C∕-）提示意義不明?；蚪Y(jié)果分析見(jiàn)表1。

表1 鈉離子通道相關(guān)基因突變病兒 17例的基因結(jié)果分析

2.2 臨床表型特點(diǎn)

2.2.1 SCN1A 基因突變病兒臨床表型特點(diǎn) 8例病兒起病年齡為 1月至 3歲，其中 1～6月齡起病 4例，7月齡至 1歲起病 1例，＞1歲起病 3例。8例病兒中 4例診斷為 Dravet 綜合征 ，3例為熱性驚厥附加癥（FS+），1例為熱性驚厥。8例均表現(xiàn)為全面發(fā)作或部分繼發(fā)全面性發(fā)作；例5 曾有發(fā)熱時(shí)誘發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)。例4、例5 病兒有智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，其余病兒智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。8例病兒血、尿代謝篩查均未見(jiàn)明顯異常。8例病兒均至少進(jìn)行過(guò) 1 次視頻腦電圖（VEEG）檢查。發(fā)作間期腦電圖1例為正常兒童腦電圖，5例可見(jiàn)稍多量-多量散在棘波、棘慢波（放電可局限于一側(cè)或雙側(cè)額、中線區(qū)或中央、頂、中線區(qū)），2例可見(jiàn)廣泛性及多灶性癇樣放電。8例病兒頭顱 MRI 中 3例（例1、4、5）病兒出現(xiàn)雙側(cè)額葉腦溝稍增寬伴腦外間隙增寬，1例（例8）胼胝體膝部小腔隙灶，余 4例均未見(jiàn)明顯異常。8例病兒均予抗癲癇藥物治療，經(jīng)門診或電話隨訪，隨訪時(shí)間 6～24 個(gè)月。其中 3例（例2、4、5）聯(lián)合用藥無(wú)效，1例（例5）因癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡；剩余 5例單藥治療可控制 。 2例為家族遺傳性突變（例6 c.1499G＞A ∕p.Arg500Gln- 父 源 、例8 c.3176A＞T∕p.Asp1059Val- 母源），伴發(fā)作性疾病史，余 6例為新生突變。其中 7例為錯(cuò)義突變（c.5657G＞A、c.4633A＞G、c.5348C＞T、c.4216G＞C、c.1499G＞A、c.2837G＞A、c.3176A＞T），1例為移碼突變（c.3483delA）。3例（例2、4、7）攜帶變異為國(guó)際已報(bào)道變異（c.4633A＞G、c.5348C＞T、c.2837G＞A），余 5例為未報(bào)道的新突變。見(jiàn)表1。

2.2.2 SCN1B 基因突變病兒臨床表型特點(diǎn) 1例SCN1B 基因突變病兒起病年齡為 7歲 3月齡，發(fā)作表現(xiàn)為雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，四肢僵直、抖動(dòng)，持續(xù) 1 min 左右，表型為 FS+，病兒智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，血、尿代謝篩查及頭顱 MRI 均未見(jiàn)明顯異常。其母 2～3歲時(shí)有高熱驚厥史，未服用抗癲癇藥物，6～7歲發(fā)作自行緩解。發(fā)作間期腦電圖初期為左側(cè) Rolandic 區(qū)大量棘波、棘慢波發(fā)放，予抗癲癇藥物單藥治療，隨訪時(shí)間 18 個(gè)月，服藥后發(fā)作可控制且腦電圖放電減少 。 為 來(lái)源于母親的未報(bào)道的錯(cuò)義突變（例9 c.599C＞T∕p.S200F）。見(jiàn)表1。

2.2.3 SCN2A 基因突變病兒臨床表型特點(diǎn) 5例病兒起病年齡 3月至 6歲 5月齡，其中 1～6月齡起病 2例，＞1歲起病 3例。5例病兒中 2例診斷為良性家族性嬰兒癲癇（BFIE）（例12、14），1例為 FS+（例10），1例為嬰兒痙攣征（例13），1例診斷為早發(fā)癲癇性腦?。‥EEs）（例11），5例均表現(xiàn)為全面發(fā)作或部分繼發(fā)全面性發(fā)作。例11、例13 病兒有智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。5例病兒血、尿代謝篩查均未見(jiàn)明顯異常。發(fā)作間期腦電圖1例（例12）為正常兒童腦電圖，1例（例14）可見(jiàn)額、中線區(qū)稍棘波、尖波發(fā)放，1例（例10）可見(jiàn)枕、后顳區(qū)棘波、棘慢波發(fā)放（放電可局限于一側(cè)或雙側(cè)），2例（例11、13）可見(jiàn)廣泛性及多灶性癇樣放電，其中例11 監(jiān)測(cè)到肌陣攣發(fā)作 1 次。5例病兒頭顱 MRI 中 1例（例13）可見(jiàn)雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大，海馬體積稍小，兩側(cè)額顳部腦外間隙增寬，余未見(jiàn)異常。均予抗癲癇藥物治療，隨訪時(shí)間 6～24 個(gè)月，3例為聯(lián)合用藥，其中 2例（例11、13）無(wú)效，1例（例14）服藥后發(fā)作可控制；剩余 2例（例10、12）單藥治療服藥后發(fā)作可控制。5例SCN2A 基因突變中1例為非編碼區(qū)突變（例10 c.-18A＞C∕-），3例錯(cuò)義突變（例11 c.5197C＞T∕p.Pro1733Ser、例12 c.755T＞C∕p.Met252Thr、例14 c.5167A＞G∕p.Ile1723Val），1例剪接位點(diǎn)突變（例13 c.3521-2A＞G∕-），均為未報(bào)道的雜合突變，4例為家族遺傳性突變（例10、11、12、14），其父母一方攜帶相同致病基因，伴發(fā)作性疾病史，1例（例13）為新生突變。

2.2.4 SCN8A 基因突變病兒臨床表型特點(diǎn) 1例SCN8A 基因突變病兒起病年齡為 9月齡，發(fā)作表現(xiàn)為雙眼上翻，口唇抖動(dòng)，牙關(guān)緊閉，四肢強(qiáng)直、抖動(dòng)，呼之不應(yīng)，面色青紫，表型為 BFIE，病兒智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，血、尿代謝篩查及頭顱 MRI 均未見(jiàn)明顯異常。其父親、大伯及姑姑幼時(shí)均有抽搐史，臨床表現(xiàn)與病兒相似，口服抗癲癇藥物治療，后未再發(fā)作。發(fā)作間期腦電圖初期為睡眠期雙側(cè)額區(qū)及額中線區(qū)棘慢波發(fā)放，雙側(cè)顳區(qū)棘波、尖波、棘慢波發(fā)放，予抗癲癇藥物單藥治療服藥后發(fā)作可控制，隨訪 6 個(gè)月，半年后復(fù)查腦電圖為睡眠期雙側(cè)額、中央及中線（Fz）區(qū)棘波、尖波發(fā)放。為來(lái)源于父親的未報(bào)道的錯(cuò)義突變（例15 c.1897C＞G ∕p.Leu633Val）。見(jiàn)表1。

2.2.5 SCN9A 基因突變病兒臨床表型特點(diǎn)SCN9A 2例，起病年齡分布為 8月齡及 1歲 1月齡，表型均為 FS+，發(fā)作間期腦電圖均為一側(cè)或雙側(cè)額、中線區(qū)棘波、尖波發(fā)放。隨訪時(shí)間 9～12 個(gè)月，1例（例17）予抗癲癇藥物單藥治療服藥后發(fā)作易控制，1例（例16）僅于發(fā)熱初期口服地西泮后未再發(fā)作。2例SCN9A 為未報(bào)道的錯(cuò)義突變（例16 c.4702A＞G∕p.Asn1568Asp、例17 c.5678G＞A∕p.Arg1893His），其中 1例（例16）為家族遺傳性突變，其父幼年時(shí)曾有熱性驚厥史抽搐史，未予治療，3～4歲后未再發(fā)作，且攜帶相同致病基因 ，1例（例17）為新生突變 。見(jiàn)表1。

3 討論

鈉離子通道包括 9 個(gè) α 亞基和 4β 個(gè)亞基，其中編碼人的電壓門控性鈉離子通道亞單位 α1、α2、β 1、α6 和 α9 的 基因分別 為 SCN1A、SCN2A、SCN1B、SCN8 和 SCN9A。不同的基因突變能夠?qū)е虏煌潭惹叶喾N形式的癲癇發(fā)作。

SCN1A 位于染色體 2q24 上，包含 26 個(gè)外顯子，并編碼 Nav1.1 亞型。Nav1.1 與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，例如癲癇，自閉癥，焦慮癥，情感障礙和偏頭痛。2000年 Escayg 等首次報(bào)道在全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（Generalized epilepsy with febrile seizure plus，GEFS+）家系中發(fā)現(xiàn) SCN1A 基因突變。隨著人們對(duì) SCN1A 基因的不斷認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的 SCN1A 突變被報(bào)道，不同的突變位置、類型等所致疾病也不盡相同，輕者如 GEFS+、部分性癲癇伴熱性驚厥 附 加 征（Partial epilepsy with febrile seizures pius，PEFS+），重者如嬰兒重癥肌陣攣性癲癇（又 稱 Dravet 綜合征）均有發(fā)現(xiàn) 。 本研究 8例SCN1A 基因突變病兒中 4例診斷為 Dravet 綜合征，3例為 FS+，1例為熱性驚厥。SCN1A 基因變異分為遺傳性變異或新生變異，8例病兒中 2例為遺傳性變異，6例為新生變異。其中例5 病兒為 SCN1A 基因新生錯(cuò)義突變，表型為 Dravet 綜合征，因癲癇持續(xù)狀態(tài)而死亡。且越來(lái)越多的遺傳學(xué)研究表明，表型較重的 Dravet 綜合征以 SCN1A 錯(cuò)義突變和蛋白截?cái)嗤?變（包括無(wú)義突變和移碼突變）為主 。 田 小 娟等通過(guò)對(duì) 547例Dravet 綜合征病兒 SCN1A 基因突變與遺傳特點(diǎn)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，研究表示 Dravet 病兒 SCN1A 基因突變陽(yáng)性率高，突變類型以錯(cuò)義突變和截?cái)嗤蛔優(yōu)橹?，Dravet 病兒 SCN1A 基因突變以新生突變?yōu)橹鳌１狙芯砍?3例攜帶變異為國(guó)際已報(bào)道變異（例2 c.4633A＞G∕p.Ile1545Val、例4 c.5348C＞T∕p.Ala1783Val、例7 c.2837G＞A∕p.Arg946His），余 5例（例1 c.5657G＞A∕ p.Arg1886Gln，例3 c.3483delA∕p.Ala1161fs，例5 c.4216G＞C∕p.Ala1406Pro，例6 c.1499G＞A∕p.Arg500Gln，例8 c.3176A＞T∕p.Asp1059Val）未報(bào)道的新發(fā)突變位點(diǎn)，加深了我們對(duì) SCN1A 基因相關(guān)癲癇臨床表型的認(rèn)識(shí)，拓展了 SCN1A 的突變位點(diǎn)譜。

SCN2A 基因位于染色體 2q24.3，編碼鈉離子通道 α2 亞基，研究發(fā)現(xiàn)該基因與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育密切相關(guān)，自從 2001年首次發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了 SCN2A 基因突變導(dǎo)致良性家族性新生兒／嬰兒驚厥［B（F）NIS］以來(lái)，隨著人們對(duì) SCN2A 基因突變所致癲癇疾病譜不斷認(rèn)識(shí)及擴(kuò)大，SCN2A 基因不僅可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作，還可導(dǎo)致發(fā)育落后、孤獨(dú)癥、精神分裂癥以及周期性共濟(jì)失調(diào)等，以及多種癲癇綜合征或癲癇性腦病。本研究例12、例14 病兒表型較輕為 BFIE，均為錯(cuò)義突變且為家族遺傳性突變（例12 c.755T＞C∕p.Met252Thr- 母 源 、例14 c.5167A＞G∕p.Ile1723Val- 父源），其父母一方攜帶相同致病基因，伴發(fā)作性疾病史 。 另 1例表型較輕的病兒（例10）為 FS+ ，其SCN2A 基因突變雖為非編碼區(qū)突變，但該突變基因來(lái)自與病兒父親，且其父親 6歲前曾有高熱驚厥數(shù)次，與病兒表型相似，此雜合突變符合疾病顯性遺傳模式，非編碼區(qū)雖不能編碼蛋白質(zhì)，但其對(duì)遺傳信息的表達(dá)不可缺少，且具有調(diào)控遺傳信息表達(dá)的核苷酸序列，具有遺傳效應(yīng)，故不排除此非編碼區(qū)突變（c.-18A＞C∕-）是一個(gè)功能性突變，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。剩余兩例表型較重的病兒，例11 為來(lái)源于父親的錯(cuò)義突變（c.5197C＞T∕p.Pro1733Ser），病兒發(fā)病年齡較晚，抗癲癇藥物控制不佳，且伴智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，例13 為新生的剪接位點(diǎn)突變（c.3521-2A＞G∕-），病兒 1歲 4月齡發(fā)病，聯(lián)合多種抗癲癇藥物治療仍抽搐頻繁，且伴智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后。而 Begemann 等研究發(fā)現(xiàn)由新的截短或錯(cuò)義突變引起的通道功能喪失是導(dǎo)致表型較重的癲癇的基本機(jī)制，良性癲癇通常是由于遺傳性的錯(cuò)義突變導(dǎo)致，而癲癇性腦病是由于錯(cuò)義變異引起的深刻而持久的門控變化的結(jié)果。國(guó)內(nèi)學(xué)者也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，表示 SCN2A 基因突變導(dǎo)致的癲癇表型譜廣，既可表現(xiàn)為良性預(yù)后的癲癇，也可表現(xiàn)為預(yù)后較差的癲癇性腦病，SCN2A 基因突變所致癲癇多為錯(cuò)義突變，其他包括移碼突變、無(wú)義突變較為少見(jiàn)。新生突變的病兒表型常較重，多伴有智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，輕型癲癇大多與遺傳性錯(cuò)義突變有關(guān)。

SCN1B 作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān)的鈉離子通道基因 ，在 1998年 由 Wallace 等在 一 個(gè)GEFS+ 家系中發(fā)現(xiàn)并將基因位點(diǎn)定位與染色體19q13.1。隨著遺 傳學(xué)的不 斷 發(fā)展，在 GEFS+家系中，SCNIB 基因突變相繼被發(fā)現(xiàn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者李建華等在 2 個(gè) GEFS+家系中在 SCNlB 基因外顯子 3 發(fā)現(xiàn) 2 個(gè)新的雜合多態(tài)性（G181A）、（G15A）；在 SCNIB基 因外顯子6發(fā)現(xiàn)2個(gè)新的雜合多態(tài)性（T37C）、（A81C）。本研究 1例SCN1B 基因突變病兒表型為FS+，突變?yōu)閬?lái)源于母親的雜合突變，且為未報(bào)道的錯(cuò)義突變（c.599C＞T∕p.Ser200Phe）。此突變豐富了單核苷酸多態(tài)性（SNP）數(shù)據(jù)庫(kù)，為癲癇易感多態(tài)位點(diǎn)的研究提供了候選位點(diǎn)。

編碼 α 亞單位 Nav1.6 的 SCN8A 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)，自 2012年被鑒定為癲癇相關(guān)基因以來(lái)，研究發(fā)現(xiàn) SCN8A 基因突變相關(guān)癲癇發(fā)作形式多樣，可表現(xiàn)為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、痙攣發(fā)作、失神和局灶性發(fā)作等，也可表現(xiàn)為多種癲癇綜合征如可表現(xiàn)為 BFIE，也可表現(xiàn)為多種癲癇性腦病如 Lennox-Gastaut 綜合征、West 綜合征等，SCN8A 基因突變除可導(dǎo)致癲癇發(fā)作外，還可影響病兒的語(yǔ)言、智力和發(fā)育水平。本研究 1例SCN8A 基因突變病兒起病年齡為 9月齡，表現(xiàn)為部分繼發(fā)全面發(fā)作，表型為BFIE；予抗癲癇藥物單藥治療服藥后發(fā)作可控制，腦電圖放電減少。 SCN8A 基因突變?yōu)殄e(cuò)義突變（c.1897C＞G∕p.Leu633Val）。 我院尚未發(fā)現(xiàn)與SCN8A 基因突變相關(guān)的癲癇性腦病，考慮與病源少、病種單一有關(guān)。

SCN9A 在染色體 2q24.3 上包含 27 個(gè)外顯子，并編碼電壓門控鈉通道 NaV1.7 的 α 亞基。SCN9A 最初被分類為周圍神經(jīng)系統(tǒng)通道基因，后來(lái)報(bào)道了NaV1.7 在大腦中的表達(dá)，特別是在胚胎海馬中的表達(dá)，表明其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。目前發(fā)現(xiàn)的 SCN9A 突變大多與熱性驚厥相關(guān)。目前對(duì)于SCN9A 基因突變導(dǎo)致癲癇發(fā)病的報(bào)道少，本研究中2例SCN9A 基因突變病兒，表型均為 FS+，1例僅于發(fā)熱初期口服地西泮后未再發(fā)作，另外 1例予抗癲癇藥物單藥治療服藥后發(fā)作可控制。2例SCN9A 均為錯(cuò)義突變（例16 c.4702A＞G∕p.ASN1568Asp、例17c.5678G＞A∕p.AArg1893His），其中 1例為家族遺傳性突變，1例為新生突變。但是由于標(biāo)本量小，標(biāo)本采集地域局限，本研究?jī)H能對(duì) SCN9A 基因突變引發(fā)癲癇在病因?qū)W上做補(bǔ)充，還有待深入研究，進(jìn)一步探索 SCN9A 基因突變與癲癇的關(guān)系。

本研究 17例鈉離子通道基因雜合突變病兒中，共檢測(cè)到 5 種基因突變，其中 SCN1A 8例（47.06%），SCN2A 5例（29.41%），SCN1B 1例（5.88%），SCN8A 1例（5.88%），SCN9A 2例（11.77%）；涉及多種突變類型，其中錯(cuò)義突變 14例（82.36%），非編碼區(qū)突變 1例（5.88%），剪接位點(diǎn)突變 1例（5.88%），移碼突變 1例（5.88%）；遺傳性突變 9例，新生突變 8例。提示鈉離子通道基因突變以 SCN1A 基因突變多見(jiàn)共 8例，突變率達(dá) 47.06%，突變類型以錯(cuò)義突變?yōu)橹鞴?4例（82.36%）。目前 SCN1A、SCN2A 作為鈉離子通道基因多態(tài)性研究的熱點(diǎn)基因，我們對(duì)其在特發(fā)性癲癇發(fā)病機(jī)制中認(rèn)識(shí)不斷加深，而 SCN1B、SCN8A、SCN9A 基因突變導(dǎo)致癲癇發(fā)病的報(bào)道相對(duì)較少，因此我們?cè)谂R床工作中需不斷的積累病例，努力探索與發(fā)現(xiàn)其與癲癇的關(guān)系。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于癲癇的治療主要以藥物為主，而電壓門控性鈉離子通道是抗癲癇藥物的常用靶點(diǎn)，目前研究發(fā)現(xiàn)鈉離子通道阻滯劑是治療 SCN2A 基因突變導(dǎo)致的早期癲癇性腦病的主要藥物，但本研究 5例SCN2A 基因突變病兒中，2例予鈉離子通道阻滯劑（拉莫三嗪或奧卡西平）聯(lián)合左乙拉西坦等抗癲癇藥物治療，效果仍不滿意，考慮與病兒臨床表型較重，或早期病因診斷不明確未及時(shí)用藥，或與突變導(dǎo)致電壓門控性鈉離子通道的結(jié)構(gòu)或功能的改變而導(dǎo)致藥物抗性的出現(xiàn)有關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 SCN1A 突變的病人，尤其是 DS，拉莫三嗪、奧卡西平等鈉離子通道阻滯劑可因阻滯抑制性神經(jīng)元的功能，從而進(jìn)一步加重癲癇的發(fā)生。而本研究 8例SCN1A 基因突變病兒中表型較輕者采用左乙拉西坦或丙戊酸鈉等廣譜抗癲癇藥物單藥治療發(fā)作可控制，表型較重者如DS 病兒多藥聯(lián)合治療仍無(wú)效，目前 VPA、托吡酯為治療 DS 的一線用藥，可聯(lián)合氯巴占（CLB）、司替戊醇（STP）、左乙拉西坦 、氯硝西泮等作為添加治療，但大多數(shù) DS 病人并不會(huì)得到完全控制；由于目前有關(guān) SCN1B、SCN8A、SCN9A 基因突變導(dǎo)致癲癇發(fā)病的報(bào)道較少，我院此類病兒表型均較輕，采用左乙拉西坦等廣譜抗癲癇藥物治療服藥后發(fā)作可控制，因此我們?nèi)孕璨粩嗵剿?，尋求更為合適的治療方法。而鈉離子通道基因突變可導(dǎo)致藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能變化，同時(shí)基因突變還存在表型異質(zhì)性，因此根據(jù)突變基因選擇抗癲癇藥物仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

隨著分子遺傳學(xué)的研究進(jìn)展，鈉離子通道相關(guān)致病基因逐漸被認(rèn)識(shí)，相關(guān)的癲癇表型譜較廣，如本研究 17例病兒涉及的癲癇綜合征有 FS+、熱性驚厥、Dravet 綜合征、BFIE、嬰兒痙攣綜合征等。不同基 因?qū)е碌呐R床表型可相同 ，如 SCN1A、SCN1B、SCN9A 均可導(dǎo)致 FS+；而相同基因可導(dǎo)致輕重不同的臨床表型，如本研究中 SCN1A 基因突變輕者可導(dǎo)致 FS+，抗癲癇藥物單藥治療服藥后發(fā)作易控制，重者導(dǎo)致 Dravet 綜合征，病兒聯(lián)用 3 種抗癲癇藥物治療仍死亡。綜上可知臨床表型的輕重可能與變異所在的位點(diǎn)和類型相關(guān)，也可能與遺傳方式相關(guān)。因此，對(duì)可疑病例盡早進(jìn)行基因突變檢測(cè)，有助于早期明確診斷，指導(dǎo)臨床用藥，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診斷及精準(zhǔn)治療。